Los receptores de progesterona de membrana ( mPR ) son un grupo de receptores de superficie celular y receptores de esteroides de membrana que pertenecen a la familia de receptores de progestina y adipoQ (PAQR) que se unen al progestágeno endógeno y la progesterona neurosteroide , así como a la alopregnanolona neurosteroide . [1] [2] A diferencia del receptor de progesterona (PR), un receptor nuclear que media sus efectos a través de mecanismos genómicos , los mPR son receptores de la superficie celular que alteran rápidamente la señalización celular. a través de la modulación de la intracelulares cascadas de señalización . [1] Los mPR median funciones fisiológicas importantes en los tractos reproductivos masculinos y femeninos, el hígado, los tejidos neuroendocrinos y el sistema inmunológico, así como en el cáncer de mama y de ovario.
Las mPR parecen estar implicadas en los efectos neuroprotectores y antigonadotrópicos de la progesterona y la alopregnanolona. [1] [2] Se ha descubierto que los metabolitos activos de progesterona 5α-dihidroprogesterona , también un progestágeno, y alopregnanolona, que son moduladores alostéricos positivos del receptor GABA A , influyen rápidamente en la receptividad sexual y el comportamiento en ratones, acciones que son GABA A dependiente del receptor. [3] [4]
Estas proteínas se clasifican en tres grupos conocidos como mPRα (PAQR7), mPRβ (PAQR8), mPRγ (PAQR5), mPRδ (PAQR6) y mPRϵ (PAQR9).
Subtipos de mPR
mPRα
El receptor alfa de progesterona de membrana ( mPRα ) es una proteína que en los seres humanos está codificada por el gen PAQR7 . [6] Es un receptor de esteroides que se une a la progesterona in vitro . Estudios recientes sugieren que el mPRα tiene importantes funciones fisiológicas en una variedad de tejidos reproductivos. El mPRα es un intermediario en la inducción de progestina de la maduración de los ovocitos y la estimulación de la hipermotilidad de los espermatozoides en los peces. En mamíferos, el mPRα se ha implicado en la regulación de la progesterona de las funciones uterinas en humanos y en la secreción de GnRH en roedores. [7]
mPRβ
El receptor beta de progesterona de membrana ( mPRβ ) es una proteína que en los seres humanos está codificada por el gen PAQR8 . [9]
Un estudio reciente [10] ha investigado el papel de mPRβ en la regulación de la maduración in vitro (MIV) de los complejos cúmulo-ovocito ( AOC ) de cerdo . Este estudio sugiere que el mPRβ es una molécula relacionada con la expansión de los cúmulos y podría funcionar mediante la regulación de la exocitosis . La conclusión de este estudio es que la mPRβ podría desempeñar un papel importante en la función de la proteína.
mPRγ
El receptor de membrana de progesterona gamma ( mPRγ ) es una proteína que en los seres humanos está codificada por el gen PAQR5 . [12]
Un estudio sobre el subtipo mPRγ [13] ha generado un anticuerpo contra este receptor con el fin de explorar el papel de mPRγ. Los científicos descubrieron que la mPRγ se expresa en los tejidos reproductivos de las hembras de ratón, como los ovarios y las trompas de Falopio, y también en el pulmón y el hígado de ambos sexos. Los estudios inmunohistoquímicos revelaron que mPRγ está asociado con la membrana apical de células ciliadas en la luz de la trompa de Falopio, incluidas las células humanas. Eso sugiere un papel común para mPRγ en la regulación de la actividad ciliar en las trompas de Falopio y el transporte de gametos en mamíferos. La presencia de mPRγ en pulmón e hígado de ratones indica que el receptor también media las acciones de la progesterona fuera del tracto reproductivo.
mPRδ
El receptor delta de progesterona de membrana ( mPRδ ) es una proteína que en humanos está codificada por el gen PAQR6 . [14]
mPRϵ
El receptor de progesterona de membrana épsilon ( mPRϵ ) es una proteína que en humanos está codificada por el gen PAQR9 . [15]
Tabla resumen de características
Los miembros de la familia incluyen: [16]
subtipo de mPR | Gene | Largo | Misa (Da) | Especificidad de tejido |
---|---|---|---|---|
mPRα | PAQR7 | 346 | 39,719 | Ovario, testículo, placenta, útero, vejiga, otros [17] |
mPRβ | PAQR8 | 354 | 40,464 | Cerebro, médula espinal, riñón, testículo, otros [17] |
mPRγ | PAQR5 | 330 | 38,014 | Cerebro, pulmón, riñón, colon, suprarrenal, otros [17] |
mPRδ | PAQR6 | 344 | 37,989 | Cerebro, mama, otros [17] [18] |
mPRϵ | PAQR9 | 377 | 42,692 | Cerebro, mama, otros [17] [18] |
Las funciones generales de estos subtipos de mPR son: ser receptores de membrana de esteroides y unirse a la progesterona. También pueden participar en la maduración de los ovocitos.
Roles potenciales
El descubrimiento de un receptor de progesterona localizado en la membrana (mPR) no relacionado con el receptor de progesterona clásico (PR) en los ovarios de peces y su posterior identificación en tejidos de mamíferos sugiere que las mPR podrían ser un mediador potencial de las acciones de la progesterona no tradicionales, particularmente en tejidos donde PR está ausente. Aunque las RP clásicas y las mPR también pueden tener una expresión regional superpuesta (p. Ej., Ambas se expresan en el hipocampo, la corteza, el hipotálamo y el cerebelo), su especificidad de ligando no es idéntica (por ejemplo, las mPR se unen a 17α-hidroxiprogesterona y 5-dihidroprogesterona con mayor afinidad que a los RP clásicos). [19] [20]
Muchas de las acciones de la progesterona son demasiado rápidas para ser explicadas fácilmente por un mecanismo genómico que generalmente ocurre en una escala de tiempo, como la mayoría de las funciones clásicas de la progesterona mediadas por los receptores de progesterona PR-A y PR-B, que median la regulación de la progesterona de la progesterona. Diversas funciones reproductivas de vertebrados hembras mediante la alteración de la transcripción de genes, y ahora se acepta ampliamente que la progesterona también puede ejercer acciones rápidas iniciadas en la superficie celular en minutos a través de la activación de receptores de membrana y sus rutas de señalización intracelular asociadas. [1]
Si bien algunas de las acciones alternativas de la progesterona no son genómicas, otras pueden conducir en última instancia a una transcripción de genes alterada que implica la activación de segundos mensajeros (como MAP quinasas ) y a través de la alteración de la transactivación de los receptores de progesterona a través de efectos sobre coactivadores (como SRC2 ). [1]
Diferentes grupos de investigación han obtenido una amplia evidencia de que las mPR de tipo salvaje en una amplia gama de células de vertebrados, así como las proteínas recombinantes expresadas en sistemas procarióticos y eucarióticos, muestran una característica de unión de progesterona de alta afinidad, específica, desplazable y de capacidad limitada de los receptores de membrana de esteroides. . Por lo tanto, los receptores de progesterona de membrana son buenos candidatos para los receptores de membrana que median muchas de las acciones de la progesterona iniciadas en la superficie celular no clásicas, como la maduración meiótica de los ovocitos, la apoptosis de las células de la granulosa , la inmunosupresión de las células T , las células mamarias y ováricas.
Se ha descubierto que la alopregnanolona , un ligando de mPR eficaz, puede actuar como agonista de mPR a bajas concentraciones fisiológicamente relevantes. Esto indica un mecanismo receptor adicional por el cual los neuroesteroides pueden potencialmente modular las funciones neuronales. [1]
La evidencia experimental también apoya que las mPR son intermediarias en la supervivencia celular inducida por progestina. MAP quinasa y Akt participan en la inhibición de la apoptosis y se ha demostrado que la progestina activa MAP quinasa y Akt a través de las mPR. Este es un hecho que consolida las funciones antiapoptóticas de la mPR, y también su potencial implicación en los efectos antiapoptóticos de la alopregnanolona en el sistema nervioso central. [1] [21]
Las MPR también se consideran intermediarias potenciales en la modulación de la secreción de GnRH por progesterona bajo ciertas condiciones, pero no hay evidencia directa.
Estructura
Como su nombre lo indica, las mPRS son un grupo de proteínas con función receptora. Esto determina su ubicación en la célula, la membrana. Los MPR reconocen algunas sustancias específicas y facilitan la entrada de estas sustancias dentro de los compartimentos. Específicamente, estos receptores permiten la entrada a la célula, por lo que se encuentran en la membrana plasmática. Los estudios no han revelado información significativa sobre su estructura, por lo que los científicos aún no saben exactamente cómo son estas moléculas. Por el contrario, los estudios de los ADNc traducidos basados en la estructura sugieren que codifican siete dominios transmembrana. También muestra que los mPR tienen una unión saturable de alta afinidad (Kd = 20-30 nm) para la progesterona: Kd es una constante de cada enzima que dice la concentración de ligando necesaria para obtener la mitad de la saturación. Los científicos fueron más allá en el estudio de la unión al subtipo γ, revelando una unión específica para la progesterona con una tasa de asociación y disociación de t1 / 2 = 2-8 minutos. Los MPR tienen una masa molecular de aproximadamente 40 kDa. [20] Estos resultados sugieren que puede existir una nueva familia de receptores de esteroides, también con las características de los receptores acoplados a proteína G . Otro hecho que sugiere que este subtipo de mPR puede ser un receptor acoplado a proteína G es que funciona como intermediario en la inducción de progesterona de la maduración de la maduración meiótica de los ovocitos en peces teleósteos. [22]
Participación en el cáncer
La progesterona participa en la regulación del crecimiento de diferentes tipos de tumores, en parte por sus interacciones con sus receptores intracelulares (PR). También se han encontrado MPR en células y tejidos cancerosos. Sus roles en el proceso no están claros, pero se ha sugerido que, al menos, esta hormona esteroide puede inhibir la progresión del tumor. Recientemente, se ha informado que los receptores de progesterona de membrana (mPR) se expresan en células de cáncer de ovario y de mama, y que la progesterona podría ejercer algunas acciones a través de estos receptores. Se detectó la presencia de subtipos funcionales mPRα, mPRβ y mPRγ en ambas líneas celulares, así como en tejidos tumorales de mama. [23] [24]
En el caso del cáncer de ovario, las transcripciones de dos de los tres mPR, α y β, se expresaron diferencialmente en cistoadenomas de ovario, tumores limítrofes y carcinomas: mientras que mPRα se expresa en niveles significativamente más altos que los otros, una mayor expresión de mPRβ se ha observado en los carcinomas mucinosos en comparación con otros tipos de tumores y tejidos normales. En particular, la expresión de mPRγ fue significativamente mayor en los carcinomas endometrioides y de células claras, que son tumores estrechamente relacionados. [25] En un estudio, se demostró que un aumento en la progesterona coincidía con un nivel reducido de mPRγ y un aumento concomitante en los niveles de transcripción de mPRα. [26]
Estudios recientes sugieren que algunas acciones de la progesterona en las células de astrocitoma (los tumores cerebrales humanos más comunes y malignos) pueden estar mediadas también por mPR. Recientemente, también se ha descubierto que mPRα y mPRβ se expresan claramente a niveles de ARNm y proteína en células de astrocitoma, mientras que mPRγ apenas se expresa en estas células. [27]
Ver también
- PGRMC1 y PGRMC2
- Receptor de esteroides de membrana
Referencias
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