Un supresor de metástasis es una proteína que actúa para retardar o prevenir la propagación de metástasis ( tumores secundarios ) en el cuerpo de un organismo con cáncer . La metástasis es uno de los procesos de cáncer más letales. Este proceso es responsable de aproximadamente el noventa por ciento de las muertes por cáncer en humanos. [1] Las proteínas que actúan para retardar o prevenir las metástasis son diferentes de las que actúan para inhibir el crecimiento tumoral . Los genes de aproximadamente una docena de estas proteínas se conocen en humanos y otros animales. [2]
Fondo
El tratamiento del cáncer generalmente tiene como objetivo destruir o detener el crecimiento del tumor primario. Se han producido importantes mejoras en los métodos de cirugía, radiación y quimioterapia , pero no siempre se han producido las correspondientes mejoras en la supervivencia de los pacientes. Los tratamientos que se enfocan en el cáncer primario generalmente no abordan la metástasis . [1]
Los supresores de metástasis actúan por mecanismos diferentes a los supresores de tumores y no afectan a los tumores primarios. Sin embargo, los supresores de tumores también inhiben la metástasis, ya que la metástasis depende de la tumorigenicidad. [1]
Los supresores de metástasis se identificaron por primera vez mediante la transferencia de cromosomas mediada por microcélulas (MMCT), que introduce cromosomas en las células receptoras intactas. Los cromosomas 1, 6, 7, 8, 10, 11, 12, 16 y 17 albergan genes supresores de metástasis. [3]
Los microARN (miARN) son una clase de reguladores de genes que se unen a las regiones no traducidas 3 'de los ARN mensajeros diana, lo que lleva a la supresión de su traducción o la aceleración de su degradación. En la célula MDA-MB-231 y su variante metastásica, seis miARN mostraron una menor expresión en las células metastásicas. Entre ellos, miR-335 y miR-126 suprimen la metástasis sin afectar el crecimiento del tumor primario. miR-335 se dirige a múltiples vías, incluidas SOX4 , MERTK , PTPRN2 y TNC, que contribuyen a la supresión de metástasis. La expresión de miR-335 se correlaciona con la supervivencia sin metástasis en el cáncer de mama clínico. [3]
Aplicaciones clínicas
Los supresores de metástasis pueden potencialmente servir como marcadores de pronóstico, dianas terapéuticas y predictores de la respuesta al tratamiento. [3]
Pronóstico
La alta expresión de NM23 se correlaciona con un buen pronóstico en múltiples tipos de tumores, incluido el cáncer de mama. KAI1 , PEBP1 y RECK correlato expresión con una mejor supervivencia en múltiples tipos de tumores, incluyendo el cáncer colorrectal. La alta expresión de CTGF se correlaciona con una mejor supervivencia en el cáncer colorrectal, el carcinoma de pulmón de células no pequeñas y el cáncer de vesícula biliar, pero la correlación se invierte en el cáncer de esófago y el glioma. [3]
Objetivos
Las pacientes con cáncer de ovario positivo para NM23 responden mejor al cisplatino que las pacientes con tumores negativos para NM23 y carcinoma de células escamosas de esófago. La expresión de NM23 se correlaciona con una mayor supervivencia después del tratamiento con cisplatino después de la cirugía. [3]
A diferencia de los supresores de tumores, la mayoría de los supresores de metástasis están regulados a la baja en muestras de tumores clínicos en lugar de mutar. La activación de estos supresores de metástasis puede potencialmente bloquear la metástasis y mejorar la supervivencia. La región promotora de NM23 contiene elementos de respuesta a glucocorticoides que pueden elevar la expresión de NM23. El tratamiento de las células de cáncer de mama humano con dexametasona acetato de medroxiprogesterona (MPA) aumenta la expresión de NM23. [3]
Genes
Se conocen genes para aproximadamente una docena de proteínas supresoras de metástasis en humanos y otros animales, incluidos BRMS1 , CRSP3 , DRG1 , KAI1 , SDPR , KISS1 , NM23 y varios TIMP . [4] [5] [6] La mayoría actúa alterando aspectos de la transducción de señales.
- NM23 es un supresor activo en melanoma , cáncer de mama y colon y aparentemente inhibe el funcionamiento de una enzima quinasa que promueve la división celular. NM23 tiene ocho miembros de la familia. NM23-H1 y NM23-H2 suprimen la metástasis en múltiples tipos de tumores. La expresión de NM23 puede servir como un marcador pronóstico potencial para la supervivencia en carcinoma de mama, ovario, melanoma, gástrico, hepatocelular y de células no pequeñas. Afecta a la MAPK y las vías celulares organizadoras del citoesqueleto, que contribuyen a sus funciones supresoras de metástasis. [3]
- MKK4 es un supresor activo en cánceres de próstata y ovario. Al parecer, funciona facilitando la apoptosis o muerte de células anormales como las células cancerosas.
- KAI1 se encuentra en cánceres de próstata y mama. Forma complejos con proteínas llamadas integrinas . Las integrinas unen las células. La formación del complejo puede inhibir el desprendimiento y la migración de las células cancerosas.
- BRMS1 promueve la actividad de las uniones gap de las células. BRMS1 suprime la metástasis en múltiples tipos de tumores, incluidos el carcinoma de ovario, vejiga, melanoma y pulmón de células no pequeñas. Clínicamente, la expresión de BRMS1 se correlaciona con la supervivencia en el cáncer de mama y el carcinoma de pulmón de células no pequeñas. [3]
- SDPR funciona como un supresor de metástasis en el cáncer de mama, potencialmente al cebar las células a la apoptosis. [7] Las células cancerosas suprimen el gen a través de la metilación del ADN promotor, por lo que ejemplifica la importancia de los cambios epigenéticos en la progresión del cáncer. [8] [9]
- KISS1 se encuentra en melanoma y cánceres de mama. Actúa sintetizando un receptor proteico.
- RHoGD12 es activo en el cáncer de vejiga e inhibe las proteínas que ayudan en la migración de las células cancerosas. RhoGDI2 suprime la endotelina 1 (ET1), un vasoconstrictor correlacionado con un estadio clínico superior en el cáncer de vejiga.
- CRSP3 y VDUP1 son activos en el melanoma. CRSP3 es un coactivador de genes implicados en el crecimiento del cáncer, mientras que VDUP1 inhibe una proteína implicada en la proliferación celular. [1]
- La expresión ectópica del factor 17 similar a Krüppel ( KLF17 ) en células 4T1 altamente metastásicas suprime su potencial metastásico sin afectar el crecimiento del tumor primario en un modelo de ratón. La supresión de KLF17 promueve la transición epitelial-mesenquimatosa (EMT) de las células tumorales , que conduce a la metástasis. El factor de transcripción Id1 es un objetivo directo de KLF17 y media sus funciones metastásicas. La expresión de KLF17 está significativamente regulada a la baja y la expresión de Id1 está regulada al alza en la metástasis del cáncer de mama. [3]
- GAS1 se encuentra en melanoma. En células de melanoma de ratón B16-F0 pobremente metastásicas, la caída de GAS1 promovió la metástasis sin afectar el crecimiento del tumor primario. GAS1 suprime la metástasis al promover la apoptosis en células cancerosas diseminadas en órganos secundarios. Su expresión está regulada a la baja en muestras clínicas metastásicas. [3]
- Las muestras de tumores primarios de pacientes con cáncer colorrectal con metástasis hepática mostraron ganancia de los cromosomas 7p, 8q, 13q y 20q y pérdida de los cromosomas 1p, 8p, 9p, 14q, 17p y 22q. Los genes que se encuentran en las regiones de pérdida cromosómica incluyen MAP2K4 , LLGL1 , FBLN1 , ELAC2 , ALDH3A2 , ALDH3A1 , SHMT1 , ARSA , WNT7B , TNFRSF13B, UPK3A , TYMP, RASD1 , PEMT y TOP3A . Estos genes pueden potencialmente servir como supresores de metástasis. [3]
- En un cáncer de mama primario de tipo basal, las mutaciones en SNED1 y FLNC influyeron en la metástasis. [3]
Impacto
Los genes supresores de metástasis pueden ofrecer una visión mecanicista para guiar estrategias terapéuticas específicas, que pueden incluir la reactivación inducida por fármacos de genes supresores de metástasis y sus vías de señalización. La evaluación clínica del estado del producto del gen supresor de metástasis en células cancerosas diseminadas puede mejorar la precisión del pronóstico en pacientes con enfermedad clínicamente localizada. [2] [10] Estas proteínas son diferentes de las que actúan para suprimir el crecimiento tumoral . [11]
Referencias
- ↑ a b c d Olle, David (9 de septiembre de 2009). "Supresores de metástasis". Suite 101. Falta o está vacío
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Otras lecturas
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enlaces externos
- " ' Super células asesinas naturales' destruyen el cáncer en los ganglios linfáticos para detener la metástasis" . Kurzweil Acelerando Inteligencia . Boletin informativo. 16 de noviembre de 2015 . Consultado el 23 de abril de 2016 .