La 3-metilglutaconil-CoA hidratasa , también conocida como MG-CoA hidratasa y AUH , es una enzima codificada por el gen AUH en el cromosoma 19 . Es un miembro de la superfamilia enoil-CoA hidratasa / isomerasa , pero es el único miembro de esa familia que puede unirse al ARN . No solo se une al ARN, también se ha observado que la AUH participa en la actividad enzimática metabólica , lo que la convierte en una proteína de doble función . [5] Se ha descubierto que las mutaciones de este gen causan una enfermedad llamada acuduria 3-metilglutacónica tipo 1. [6]
AUH |
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Estructuras disponibles |
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PDB | Búsqueda de ortólogos: PDBe RCSB |
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Lista de códigos de identificación de PDB |
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1HZD , 2ZQQ , 2ZQR |
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Identificadores |
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Alias | AUH , proteína de unión a ARN AU / enoil-CoA hidratasa, metilglutaconil-CoA hidratasa, metilglutaconil-CoA hidratasa de unión a ARN AU |
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Identificaciones externas | OMIM : 600529 MGI : 1338011 HomoloGene : 1284 GeneCards : AUH |
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Ubicación de genes ( humanos ) |
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![Cromosoma 9 (humano)](data:image/gif;base64,R0lGODlhAQABAIAAAAAAAP///yH5BAEAAAAALAAAAAABAAEAAAIBRAA7) | Chr. | Cromosoma 9 (humano) [1] |
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| Banda | 9q22.31 | Comienzo | 91,213,815 pb [1] |
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Final | 91,361,918 pb [1] |
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Ubicación de genes ( ratón ) |
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![Cromosoma 13 (ratón)](data:image/gif;base64,R0lGODlhAQABAIAAAAAAAP///yH5BAEAAAAALAAAAAABAAEAAAIBRAA7) | Chr. | Cromosoma 13 (ratón) [2] |
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| Banda | 13 | 13 B1 | Comienzo | 52.835.119 pb [2] |
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Final | 52,929,681 pb [2] |
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Ontología de genes |
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Función molecular | • actividad hidratasa metilglutaconil-CoA • actividad hidratasa enoil-CoA • actividad catalítica • liasa actividad • ARN de unión • mRNA 3'-UTR de unión • actividad hidratasa itaconilo-CoA
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Componente celular | • matriz mitocondrial • mitocondria
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Proceso biológico | • proceso catabólico de aminoácidos de cadena ramificada • metabolismo • proceso catabólico de leucina • beta-oxidación de ácidos grasos
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Fuentes: Amigo / QuickGO |
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Ortólogos |
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Especies | Humano | Ratón |
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Entrez | | |
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Ensembl | | |
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UniProt | | |
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RefSeq (ARNm) | |
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NM_001306190 NM_001698 NM_001351431 NM_001351432 NM_001351433 |
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RefSeq (proteína) | |
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NP_001293119 NP_001689 NP_001338360 NP_001338361 NP_001338362 |
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Ubicación (UCSC) | Crónicas 9: 91,21 - 91,36 Mb | Crónicas 13: 52,84 - 52,93 Mb |
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Búsqueda en PubMed | [3] | [4] |
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Wikidata |
Ver / editar humano | Ver / Editar mouse |
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La enzima AUH tiene una masa molecular de 32 kDa y el gen AUH consta de 18 exones , tiene una longitud de 1,7 kb y se encuentra principalmente en células de riñón , músculo esquelético , corazón , hígado y bazo . AUH tiene un pliegue similar que se encuentra en otros miembros de la familia enoil-CoA hidratasa / isomerasa; sin embargo, es un hexámero como dímero de trímeros . También a diferencia de otros miembros de su familia, la superficie de AUH está cargada positivamente en contraste con la carga negativa que se ve en la de otras clases. Entre los dos trímeros de la enzima, se observaron hendiduras anchas con una carga altamente positiva y residuos de lisina en la hélice alfa H1. Se demostró que estos residuos de lisina son la razón principal por la que AUH puede unirse al ARN en lugar de a sus contrapartes. [7] Además, se ha encontrado que el estado oligomérico de AUH depende de si el ARN está presente o no. Si el ARN está cerca, el AUH tomará una forma asimétrica que pierde los ejes de rotación cristalográfica de 3 y 2 veces , debido a la realineación de los ejes internos de 3 pliegues de los trímeros. Debido a que esta enzima tiene una actividad débil de enoil-CoA hidratasa de cadena corta , AUH también tiene un bolsillo de sitio activo de hidrasa creado por las hélices alfa H2A-H3 y la hélice H4A 310 de una subunidad, y las hélices alfa H8 y H9 de la subunidad adyacente dentro del mismo trímero. Este bolsillo del sitio activo no se ve afectado por el cambio en el estado oligomérico cuando AUH está en presencia de ARN. [8]
Se considera que la AUH cataliza la transformación de 3-metilglutaconil-CoA en 3-hidroxi-3-metilglutaril CoA en la vía del catabolismo de la leucina . Localizada en la mitocondria, la AUH es responsable del quinto paso en la ruta de degradación de la leucina y las deficiencias en la actividad de esta enzima conducen a un bloqueo metabólico en el que la 3-metilglutaconil-CoA, se acumula en la matriz mitocondrial . Además, estas reducciones en la actividad de la enzima conducen a aumentos en el ácido 3-metilglutárico y el ácido 3-hidroxiisovalérico. [9] Otra función de AUH es que se une a un elemento rico en AU (ARE), que contiene grupos de la penta- de nucleótidos AUUUA. Se han encontrado ARE en las regiones 3 'sin traducir del ARNm y promueven la degradación del ARNm . Al unirse con ARE, se ha sugerido que AUH desempeña un papel en la supervivencia de las neuronas y la estabilidad de la transcripción . [8] La AUH también es responsable de regular la síntesis de proteínas mitocondriales y es esencial para el metabolismo , la biogénesis , la morfología y la función del ARN mitocondrial . Los niveles reducidos de AUH también conducen a una expansión y crecimiento celular más lento . Estas funciones permiten que AUH nos muestre que podría haber una conexión potencial entre el metabolismo mitocondrial y la regulación genética. Además, los niveles reducidos o sobreexpresados de AUH pueden provocar defectos en la traducción mitocondrial , lo que en última instancia conduce a cambios en la morfología mitocondrial, disminución de la estabilidad del ARN, biogénesis y función respiratoria. [10]
Metabolismo de la leucina en humanos L- leucina De cadena ramificada amino aminotransferasa ácido α-cetoglutarato Glutamato Glutamato Alanina Piruvato Músculo : α-cetoisocaproato (α-KIC) Hígado : α-cetoisocaproato (α-KIC) Α-cetoácido deshidrogenasa de cadena ramificada ( mitocondrias ) KIC-dioxigenasa ( citosol ) Isovaleril-CoA β-hidroxi β-metilbutirato ( HMB ) Excretado en orina (10 a 40%)
HMB-CoA β-hidroxi β-metilglutaril-CoA (HMG-CoA) β-Metilcrotonil-CoA (MC-CoA) β-Metilglutaconil-CoA (MG-CoA) CO 2 CO 2 O 2 CO 2 H 2 O CO 2 H 2 O ( hígado ) HMG-CoA liasa Enoil-CoA hidratasa Isovaleril-CoA deshidrogenasa MC-CoA carboxilasa MG-CoA hidratasa HMG-CoA reductasa HMG-CoA sintasa β-hidroxibutirato deshidrogenasa Vía del mevalonato Tiolasa Enzima desconocida
β-hidroxibutirato Acetoacetil-CoA Acetil-CoA Acetoacetato Mevalonato Colesterol Vía metabólica humana para HMB e isovaleril-CoA en relación con L- leucina . [11] [12] [13] De las dos vías principales, la L- leucina se metaboliza principalmente en isovaleril-CoA, mientras que solo alrededor del 5% se metaboliza en HMB. [11] [12] [13] |
La falta de AUH es más impactante para el cuerpo humano al causar acuduria 3-metilglutacónica tipo 1, que es un trastorno autosómico recesivo de la degradación de la leucina y puede variar en severidad desde retraso en el desarrollo hasta leucoencefalopatía lentamente progresiva en adultos. Se han observado mutaciones en el gen AUH en 10 sitios diferentes (5 sin sentido , 3 empalmes , 1 deleción de un solo nucleótido y 1 duplicación de un solo nucleótido ) y están presentes en ciertos pacientes que tienen el trastorno. Las deleciones de los exones 1-3 en el gen sugieren que estos exones son responsables de las características bioquímicas y clínicas de la acuduria 3-metilglutacónica tipo 1. [6] Estas mutaciones causan la deficiencia de 3-metilglutaconil-CoA hidratasa que conduce a la fusión de 3-metilglutaconil-CoA, ácido 3-metilglutárico y ácido 3-hidroxiisovalérico que eventualmente conduce a la acuduria 3-metilglutacónica tipo 1. [10]
Se ha visto que AUH interactúa con:
- SON [8]
- 3-metilglutaconil-CoA [9]