Mipomersen ( DCI ; nombre comercial Kynamro ) se usa para tratar la hipercolesterolemia familiar homocigótica y se administra por inyección subcutánea . Existe un riesgo grave de daño hepático debido a este medicamento y solo se puede recetar en el contexto de un plan de gestión de riesgos.
Datos clinicos | |
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Nombres comerciales | Kynamro |
Otros nombres | ISIS 301012 |
AHFS / Drugs.com | Información para el consumidor de Multum |
Vías de administración | Inyección subcutánea |
Código ATC | |
Estatus legal | |
Estatus legal |
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Datos farmacocinéticos | |
Enlace proteico | ≥90% |
Metabolismo | Nucleasas |
Vida media de eliminación | 1-2 meses |
Excreción | <4% en orina en 24 horas |
Identificadores | |
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Número CAS |
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PubChem CID | |
DrugBank | |
ChemSpider | |
UNII |
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KEGG | |
CHEMBL | |
Tablero CompTox ( EPA ) | |
Datos químicos y físicos | |
Fórmula | C 230 H 305 N 67 Na 19 O 122 P 19 S 19 |
Masa molar | 7 594 0,76 g · mol -1 |
Modelo 3D ( JSmol ) | |
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Indicaciones
Kynamro se utiliza para tratar la hipercolesterolemia familiar homocigótica y se administra mediante inyección. [1] [2]
No se puede prescribir libremente; en cambio, todas las personas que reciben mipomersen están inscritas en un programa de Estrategias de Mitigación y Evaluación de Riesgos (REMS) aprobado por la FDA. [1]
Embarazo y lactancia
Mipomersen pertenece a la categoría B del embarazo; Las mujeres que están embarazadas o que desean quedar embarazadas solo deben usar este medicamento si es necesario. Se desconoce si se secreta en la leche materna humana, pero se descubrió que se secreta en la leche materna de ratas. [1]
Contraindicaciones
El fármaco está contraindicado en personas con insuficiencia hepática de moderada a grave, enfermedades hepáticas activas y niveles elevados inexplicables de enzimas hepáticas transaminasas . [1] [3]
Efectos adversos
El medicamento tiene un recuadro negro que advierte sobre el riesgo de daño hepático ; específicamente, puede causar elevaciones en los niveles de transaminasas y causa enfermedad del hígado graso . [1]
En los ensayos clínicos, el 18% de los sujetos que tomaban mipomersen dejaron de usar el fármaco debido a los efectos adversos; Los efectos adversos más comunes que llevaron a la interrupción fueron reacciones en el lugar de la inyección, aumento de las transaminasas, síntomas similares a los de la gripe (fiebre, escalofríos, dolor abdominal, náuseas, vómitos) y pruebas hepáticas anormales. [1]
Otros efectos adversos incluyen: problemas cardíacos que incluyen angina y palpitaciones, edema , dolor en piernas o brazos, dolor de cabeza, insomnio e hipertensión. [1]
Interacciones
Otros medicamentos conocidos por causar problemas hepáticos podrían aumentar el riesgo de daño hepático de mipomersen. No se han descrito interacciones farmacocinéticas . [3]
Farmacología
Mecanismo de acción
Mipomersen se une al ARN mensajero que codifica la apolipoproteína B-100 (ApoB-100), una proteína que es el componente principal de las lipoproteínas de baja densidad (LDL) y las lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL). Como consecuencia, el ARN es degradado por la enzima ribonucleasa H y ApoB-100 no se traduce . [3]
Farmacocinética
Después de la inyección subcutánea, mipomersen alcanza los niveles sanguíneos más altos después de 3 a 4 horas. Se acumula en el hígado , [ cita requerida ] lo cual es conveniente ya que la apolipoproteína B actúa predominantemente allí. La unión a proteínas es superior al 90%. La molécula se descompone lentamente por endonucleasas y posteriormente por exonucleasas . Después de 24 horas, menos del 4% de los productos de degradación se encuentran en la orina y la vida media general es de 1 a 2 meses. [3]
Química
El compuesto es un oligonucleótido antisentido de "segunda generación" ; los nucleótidos están enlazados con enlaces fosforotioato en lugar de enlaces fosfodiéster de ARN y ADN , y las partes de azúcar son desoxirribosa en la parte media de la molécula y ribosa modificada con 2'- O -metoxietilo en los dos extremos. Estas modificaciones hacen que el fármaco sea resistente a la degradación por nucleasas , lo que permite su administración semanal.
La secuencia completa se muestra a continuación: [5] [1] : 10
5’—G*—mC*—mC*—mU*—mC*—dA—dG—dT—dmC—dT—dG—dmC—dT—dT—dmC—G*—mC*—A*—mC*—mC*—3’
*
= 2'- O - (2-metoxietilo)m
= 5-metilod
= 2'-desoxi
Historia
El fármaco fue descubierto y desarrollado hasta la Fase 2 por Ionis Pharmaceuticals y posteriormente autorizado a Genzyme Corporation en 2008 mediante una subasta. Ionis ganó un pago por adelantado de $ 325 millones, con pagos de $ 825 millones más si se cumplen los hitos. [6]
Mipomersen fue rechazado por la Agencia Europea de Medicamentos en 2012 [7] y nuevamente en 2013 debido a preocupaciones sobre los efectos adversos hepáticos y cardiovasculares. [8]
En enero de 2013, la Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos aprobó el mipomersen para el tratamiento de la hipercolesterolemia familiar homocigótica . [9] [10]
Referencias
- ^ a b c d e f g h i "Inyección de Kynamro (mipomersen sódico), solución para inyección subcutánea. Información de prescripción completa" (PDF) . Kastle Therapeutics, Chicago, IL.
- ^ Feingold, KR; Grunfeld, C (10 de agosto de 2016). "Medicamentos para reducir el colesterol". En De Groot, LJ; et al. (eds.). Endotexto [Internet] . South Dartmouth (MA): MDText.com, Inc. PMID 27809434 .
- ^ a b c d Drugs.com : Mipomersen Professional Drug Facts .
- ^ "Denominaciones comunes internacionales para sustancias farmacéuticas (DCI). Denominaciones comunes internacionales recomendadas: Lista 61" (PDF) . Organización Mundial de la Salud. 2009.
- ^ Geary RS, Baker BF, Crooke ST (febrero de 2015). "Farmacocinética y farmacodinamia clínica y preclínica de mipomersen (kynamro (®)): un inhibidor de oligonucleótidos antisentido de segunda generación de la apolipoproteína B" . Farmacocinética clínica . 54 (2): 133-146. doi : 10.1007 / s40262-014-0224-4 . PMC 4305106 . PMID 25559341 .
- ^ "Licencia completa de Genzyme e Isis de Mipomersen" . 24 de junio de 2008. Archivado desde el original el 29 de septiembre de 2011.
- ^ "El comité de la EMA derriba el medicamento mipomersen para el colesterol de Sanofi" . FierceBiotech . 14 de diciembre de 2012.
- ^ "Denegación de la autorización de comercialización de Kynamro (mipomersen)" (PDF) . EMA. 21 de Marzo de 2013.
- ^ Pollack, Andrew (29 de enero de 2013) La FDA aprueba un fármaco genético para tratar enfermedades raras The New York Times, obtenido el 31 de enero de 2013
- ^ Personal (29 de enero de 2013) La FDA aprueba el nuevo fármaco huérfano Kynamro para tratar el trastorno de colesterol hereditario Administración de Drogas y Alimentos de EE. UU., Obtenido el 31 de enero de 2013