La reacción de Mitsunobu es una reacción orgánica que convierte un alcohol en una variedad de grupos funcionales, como un éster , usando trifenilfosfina y un azodicarboxilato como azodicarboxilato de dietilo (DEAD) o azodicarboxilato de diisopropilo (DIAD). [1] Aunque DEAD y DIAD se usan con mayor frecuencia, hay una variedad de otros azodicarboxilatos disponibles que facilitan un tratamiento y / o purificación más fácil y, en algunos casos, facilitan el uso de nucleófilos más básicos. Fue descubierto por Oyo Mitsunobu(1934-2003). El protocolo típico es agregar la fosfina y el azodicarboxilato juntos a -10 ° C, generalmente en THF o tolueno, hasta que se forma un precipitado blanco. Esta suspensión blanca y turbia es el iluro. Luego se añaden juntos una solución del nucleófilo y el alcohol y la reacción puede, y en muchos casos se calienta a reflujo. El alcohol reacciona con la fosfina para crear un buen grupo saliente y luego sufre una inversión de la estereoquímica.en la forma clásica de SN2 cuando el nucleófilo lo desplaza. Se produce un subproducto común cuando el azodicarboxilato desplaza el grupo saliente en lugar del nucleófilo deseado. Esto sucede si el nucleófilo no es lo suficientemente ácido (pKa mayor de 13) o no es lo suficientemente nucleófilo debido a restricciones estéricas o electrónicas. Una variación de esta reacción que utiliza un nucleófilo de nitrógeno se conoce como Fukuyama-Mitsunobu.
Reacción de Mitsunobu | |
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Lleva el nombre de | Oyo Mitsunobu |
Tipo de reacción | Reacción de acoplamiento |
Identificadores | |
Portal de química orgánica | reacción de mitsunobu |
ID de ontología RSC | RXNO: 0000034 |
Mecanismo de reacción
El mecanismo de reacción de la reacción de Mitsunobu es bastante complejo. La identidad de los intermediarios y los roles que desempeñan ha sido objeto de debate.
Inicialmente, la trifenilfosfina ( 2 ) realiza un ataque nucleofílico sobre el azodicarboxilato de dietilo ( 1 ) produciendo un intermedio de betaína 3 , que desprotoniza el ácido carboxílico ( 4 ) para formar el par iónico 5 . DEAD en sí mismo desprotoniza el alcohol ( 6 ) formando un alcóxido que puede formar el ión oxifosfonio clave 8 . La proporción y la interconversión de compuestos intermedios 8 - 11 dependen del ácido carboxílico pKa y la polaridad del disolvente. [7] [8] [9] Aunque varios intermedios de fósforo están presentes, el ataque del anión carboxilato sobre el intermedio 8 es la única vía productiva que forma el producto deseado 12 y el óxido de trifenilfosfina ( 13 ).
Hughes y col. han descubierto que la formación del par de iones 5 es muy rápida. La formación del intermedio de oxifosfonio 8 es lenta y facilitada por el alcóxido. Por tanto, la velocidad global de reacción está controlada por la basicidad y solvatación del carboxilato. [10]
Orden de adición de reactivos
El orden de adición de los reactivos de la reacción de Mitsunobu puede ser importante. Normalmente, se disuelve el alcohol, el ácido carboxílico y la trifenilfosfina en tetrahidrofurano u otro disolvente adecuado (por ejemplo, éter dietílico ), se enfría a 0 ° C usando un baño de hielo, se agrega lentamente el DEAD disuelto en THF y luego se agita a temperatura ambiente varias horas. Si esto no tiene éxito, entonces preformar la betaína puede dar mejores resultados. Para preformar la betaína, agregue DEAD a trifenilfosfina en tetrahidrofurano a 0 ° C, seguido de la adición del alcohol y finalmente el ácido. [11]
Variaciones
Otros grupos funcionales nucleofílicos
Muchos otros grupos funcionales pueden servir como nucleófilos además de los ácidos carboxílicos . Para que la reacción sea exitosa, el nucleófilo debe tener un pKa menor de 15.
Nucleófilo | Producto |
---|---|
ácido hidrazoico | alquil azida |
imida | imida sustituida [12] |
fenol | alquil aril éter (descubierto independientemente [13] [14] ) |
sulfonamida | sulfonamida sustituida [15] |
arilsulfonilhidrazina | alquildiazeno (sujeto a desdiazotación pericíclica o de radicales libres para dar aleno ( síntesis de aleno de Myers ) o alcano ( desoxigenación de Myers ), respectivamente) [16] |
Modificaciones
Se han desarrollado varias modificaciones a la combinación de reactivos original con el fin de simplificar la separación del producto y evitar la producción de tantos residuos químicos. Una variación de la reacción de Mitsunobu usa trifenilfosina unida a resina y usa azodicarboxilato de di- terc- butilo en lugar de DEAD. La resina de trifenilfosfina oxidada se puede eliminar por filtración y el subproducto de di- terc- butilazodicarboxilato se elimina mediante tratamiento con ácido trifluoroacético . [17] Bruce H. Lipshutz ha desarrollado una alternativa a DEAD, di- (4-clorobencil) azodicarboxilato (DCAD), donde el subproducto de hidracina puede eliminarse fácilmente por filtración y reciclarse de nuevo a DCAD. [18]
También se ha informado de una modificación en la que DEAD se puede usar en cantidades catalíticas frente a estequiométricas, sin embargo, este procedimiento requiere el uso de benceno estequiométrico (diacetoxiyodo) para oxidar el subproducto de hidrazina de nuevo a DEAD. [19]
Denton y sus colaboradores han informado de una variante redox neutral de la reacción de Mitsunobu que emplea un catalizador de fósforo (III) para activar el sustrato, asegurando la inversión en el ataque nucleofílico, y utiliza una trampa Dean-Stark para eliminar el subproducto de agua. . [20]
Reactivos de fosforano
Tsunoda y col. han demostrado que se puede combinar la trifenilfosfina y el azodicarboxilato de dietilo en un reactivo: un fosforano iluro . Tanto (cianometileno) trimetilfosforano (CMMP, R = Me) como (cianometileno) tributilfosforano (CMBP, R = Bu) han demostrado ser particularmente eficaces. [21]
El iluro actúa como agente reductor y como base. Los subproductos son acetonitrilo ( 6 ) y óxido de trialquilfosfina ( 8 ).
Usos
La reacción de Mitsunobu se ha aplicado en la síntesis de éteres de arilo : [22]
Con estos reactivos particulares, la conversión con DEAD falla porque el grupo hidroxilo es solo débilmente ácido. En su lugar, se usa la 1,1 '- (azodicarbonil) dipiperidina (ADDP) relacionada, de la cual el intermedio de betaína es una base más fuerte. La fosfina es una trifenilfosfina soportada en polímero (PS-PPh 3 ).
La reacción se ha utilizado para sintetizar quinina , colchicina , sarain, morfina , estigmatelina , eudistomina , oseltamivir , estricnina y nupharamine . [23]
Referencias
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- ^ Reacción de Mitsunobu en SynArchive Consultado el 26 de abril de 2014
Ver también
- Reacción de apelación