Madres contra el homólogo decapentapléjico 7 o SMAD7 es una proteína que en humanos está codificada por el gen SMAD7 . [5]
SMAD7 | |||||||||||||||||||||||||
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Identificadores | |||||||||||||||||||||||||
Alias | SMAD7 , CRCS3, MADH7, MADH8, miembro de la familia SMAD 7 | ||||||||||||||||||||||||
Identificaciones externas | OMIM : 602932 MGI : 1100518 HomoloGene : 4314 GeneCards : SMAD7 | ||||||||||||||||||||||||
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Ortólogos | |||||||||||||||||||||||||
Especies | Humano | Ratón | |||||||||||||||||||||||
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Ubicación (UCSC) | Crónicas 18: 48,92 - 48,95 Mb | Crónicas 18: 75,37 - 75,4 Mb | |||||||||||||||||||||||
Búsqueda en PubMed | [3] | [4] | |||||||||||||||||||||||
Wikidata | |||||||||||||||||||||||||
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SMAD7 es una proteína que, como su nombre lo describe, es un homólogo del gen de Drosophila : " Madres contra decapentapléjicos ". Pertenece a la familia de proteínas SMAD , que pertenecen a la superfamilia de ligandos TGFβ . Como muchos otros miembros de la familia TGFβ, SMAD7 participa en la señalización celular . Es un antagonista del receptor de TGFβ tipo 1 . Bloquea la asociación de TGFβ1 y activina con el receptor, bloqueando el acceso a SMAD2 . Es un SMAD inhibidor ( I-SMAD ) y está mejorado por SMURF2 .
Smad7 mejora la diferenciación muscular.
Estructura
Las proteínas Smad contienen dos dominios conservados. El dominio 1 de Mad Homology (dominio MH1) está en el N-terminal y el dominio 2 de Mad Homology (dominio MH2) está en el C-terminal . Entre ellos hay una región enlazadora que está llena de sitios reguladores. El dominio MH1 tiene actividad de unión al ADN mientras que el dominio MH2 tiene actividad transcripcional. [6] La región enlazadora contiene importantes motivos de péptidos reguladores que incluyen sitios potenciales de fosforilación para proteínas quinasas activadas por mitógenos ( MAPK ), MAP quinasas de la familia Erk, [7] la proteína quinasa II dependiente de Ca2 + / calmodulina (CamKII) [8] y proteína quinasa C (PKC). [9] Smad7 no tiene el dominio MH1. Un motivo de prolina-tirosina (PY) presente en su región enlazadora permite su interacción con los dominios WW de la ubiquitina ligasa E3, los factores relacionados con la ubiquitinación de Smad (Smurf2). Reside predominantemente en el núcleo en el estado basal y se traslada al citoplasma tras la estimulación con TGF-β. [10]
Función
SMAD7 inhibe la señalización de TGF-β al evitar la formación de complejos Smad2 / Smad4 que inician la señalización de TGF-β. Interactúa con el receptor TGF-β de tipo I activado, por lo que bloquea la asociación, fosforilación y activación de Smad2. [11] Al ocupar los receptores de tipo I para la activina y la proteína morfogenética ósea (BMP), también desempeña un papel en la retroalimentación negativa de estas vías. [12] [13]
Tras el tratamiento con TGF-β, Smad7 se une a regiones discretas de Pellino-1 a través de regiones distintas de los dominios Smad MH2. La interacción bloquea la formación del complejo de señalización IL-1R / TLR mediado por IRAK1, por lo que anula la actividad de NF-κB, que posteriormente provoca una expresión reducida de genes proinflamatorios . [14]
Mientras que Smad7 es inducido por TGF-β, también es inducido por otros estímulos, como el factor de crecimiento epidérmico (EGF), el interferón-γ y el factor de necrosis tumoral ( TNF ) -α. Por lo tanto, proporciona una intercomunicación entre la señalización de TGF-β y otras vías de señalización celular. [15]
Papel en el cáncer
Una mutación localizada en el gen SMAD7 es una causa de susceptibilidad al cáncer colorrectal (CCR) tipo 3. [5] Se encontró que la perturbación de Smad7 y la supresión de la señalización de TGF-β evolucionaron en el CCR. [16] Los estudios de casos y controles y el metanálisis en poblaciones asiáticas y europeas también proporcionaron evidencia de que esta mutación está asociada con el riesgo de cáncer colorrectal. [17]
TGF-β es uno de los factores de crecimiento importantes en el cáncer de páncreas . Al controlar la vía del TGF-β, se cree que smad7 está relacionado con esta enfermedad. Algunos estudios anteriores mostraron una sobreexpresión de Smad7 en las células pancreáticas [18] [19] [20], pero hubo un estudio reciente que mostró una baja expresión de Smad7. El papel de Smad7 en el cáncer de páncreas sigue siendo controvertido. [21]
La sobreexpresión o activación constitutiva del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) puede promover procesos tumorales. [22] [23] La expresión de MMP-9 inducida por EGF mejora la invasión tumoral y la metástasis en algunos tipos de células tumorales, como el cáncer de mama y el cáncer de ovario . [24] [25] Smad7 ejerce un efecto inhibidor sobre la vía de señalización de EGF. Por lo tanto, puede desempeñar un papel en la prevención de la metástasis del cáncer. [26]
Uso en farmacología
La señalización de SMAD7 se ha estudiado en un ensayo reciente de fase III de Celgene, NCT ID número 94, que interactúa con la vía de SMAD7. Este medicamento (Mongersen) se estudió en pacientes con enfermedad de Crohn. [27]
Interacciones
Se ha demostrado que las madres contra el homólogo decapentapléjico 7 interactúan con:
- CTNNB1 , [28]
- EP300 , [29]
- TAB1 , [30] [31]
- PIAS4 , [32]
- RNF111 , [33]
- SMAD3 . [34] [35]
- SMAD6 , [36]
- PITUFO2 , [37] [38] [39]
- CORREA , [34]
- TGFBR1 , [11] [33] [34] [37] [38] [40] y
- YAP1 . [41]
Referencias
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