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Clormetina
Fórmula esquelética de clormetina
Modelo de llenado de espacio de la molécula de clormetina
Nombres
Nombre IUPAC preferido
2-Cloro- N - (2-cloroetil) - N -metiletan-1-amina
Otros nombres
Bis (2-cloroetil) (metil) amina
Identificadores
Modelo 3D ( JSmol )
CHEBI
CHEMBL
ChemSpider
DrugBank
Tarjeta de información ECHA100.000.110 Edita esto en Wikidata
Número CE
  • 200-120-5
KEGG
MallaMecloretamina
Número RTECS
  • IA1750000
UNII
un numero2810
  • EnChI = 1S / C5H11Cl2N / c1-8 (4-2-6) 5-3-7 / h2-5H2,1H3 controlarY
    Clave: HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N controlarY
  • CN (CCCl) CCCl
Propiedades
C 5 H 11 Cl 2 N
Masa molar156,05  g · mol −1
AparienciaLíquido incoloro
OlorPescado, amoniacal
log P0,91
Farmacología
D08AX04 ( OMS ) L01AA05 ( OMS )
Datos de licencia
  • Intracavitario
  • Intrapericárdico
  • Intravenoso
  • Actual
Farmacocinética :
Vida media biológica
<1 minuto
Excreción
50% (renal)
Estatus legal
  • UE : solo con receta
  • En general: ℞ (solo con receta)
Compuestos relacionados
Aminas relacionadas
  • Dimetilamina
  • Trimetilamina
  • N- nitrosodimetilamina
  • Dietilamina
  • Trietilamina
  • Diisopropilamina
  • Dimetilaminopropilamina
  • Dietilentriamina
  • N , N- diisopropiletilamina
  • Triisopropilamina
  • Tris (2-aminoetil) amina
  • HN1 (mostaza nitrogenada)
  • HN3 (mostaza nitrogenada)
Salvo que se indique lo contrario, los datos se proporcionan para materiales en su estado estándar (a 25 ° C [77 ° F], 100 kPa).
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Referencias de Infobox

La clormetina ( INN , BAN ), también conocida como mecloretamina ( USAN , USP ), mustina , HN2 y (en los estados postsoviéticos ) embikhin (эмбихин), es una mostaza nitrogenada que se vende bajo la marca Mustargen, entre otros. Es el prototipo de los agentes alquilantes , un grupo de fármacos quimioterapéuticos contra el cáncer. Actúa uniéndose al ADN, entrecruzando dos hebras y previniendo la duplicación celular. Se une al nitrógeno N7 en la base de ADN guanina . Como el químico es unagente de ampollas , su uso está estrictamente restringido dentro de la Convención sobre Armas Químicas, donde se clasifica como sustancia de la Lista 1 .

La mecloretamina pertenece al grupo de agentes alquilantes de mostaza nitrogenada . [1] [2] [3]

Usos [ editar ]

Se ha derivatizado en el fosfato de estramustina , un análogo de estrógeno , que se utiliza para tratar el cáncer de próstata . También se puede utilizar en la guerra química donde tiene el nombre en clave HN2 . Esta sustancia química es una forma de nitrógeno gas mostaza y un potente vesicante . Históricamente, algunos usos de la mecloretamina han incluido cánceres linfoides como la enfermedad de Hodgkin, linfosarcoma, leucemia mielocítica crónica, policitemia vera y carcinoma broncogénico [4] La mecloretamina a menudo se administra por vía intravenosa, [5]pero cuando se combina en una formulación tópica también se puede usar para tratar enfermedades de la piel. Se han realizado estudios que demuestran que la administración tópica de mecloretamina tiene eficacia en el linfoma cutáneo de células T de tipo micosis fungoide. [6] [7] [8]

Otro uso importante de la clormetina es en la síntesis de petidina (meperidina). [9]

Efectos secundarios y toxicidad [ editar ]

La mecloretamina es un medicamento altamente tóxico, especialmente para mujeres embarazadas, en período de lactancia o en edad fértil. [10] [11] A niveles suficientemente altos, la exposición puede ser fatal. [3]

Los efectos adversos de la mecloretamina dependen de la formulación. [12] Cuando se usa en la guerra química, puede causar inmunosupresión y daño a las membranas mucosas de los ojos, la piel y el tracto respiratorio. Las membranas mucosas y la piel húmeda o dañada se ven más afectadas por la exposición al HN-2. Aunque los síntomas de la exposición generalmente se retrasan, el daño al ADN que causa ocurre muy rápidamente. Las exposiciones más graves hacen que los síntomas se desarrollen antes. Los síntomas oculares se desarrollan primero, en las primeras 1 a 2 horas (exposición grave) o 3 a 12 horas (exposición leve a moderada), seguidos de los síntomas de las vías respiratorias (2 a 6/12 a 24 horas) y de la piel (de 6 a 48 horas). El clima cálido y húmedo acorta el período de latencia (libre de síntomas). [3]

Los síntomas de la exposición tóxica al HN-2 varían según la ruta de exposición. La exposición ocular causa lagrimeo (producción de lágrimas), ardor, irritación, picazón, sensación de arenilla o sequedad, blefaroespasmo (espasmos del párpado) y miosis (pupilas puntiformes). Los casos más graves provocan edema (hinchazón por acumulación de líquido) en los párpados, fotofobia (sensibilidad extrema a la luz), dolor intenso, ulceración corneal y ceguera. [3]

La inhalación de clormetina daña las vías respiratorias superiores e inferiores de forma secuencial, con exposiciones más graves que causan un daño más rápido que afecta las partes inferiores de las vías respiratorias. Los primeros síntomas incluyen rinorrea (secreción nasal), epistaxis (hemorragia nasal), voz sin tono, estornudos, tos perruna y disnea (en fumadores y asmáticos). Los síntomas posteriores incluyen dolor en la nariz / senos nasales e inflamación de las vías respiratorias. En casos graves, puede haber necrosis epitelial en todo el tracto respiratorio, lo que provoca la formación de pseudomembranas, que pueden obstruir las vías respiratorias. La neumonía puede desarrollarse y resultar fatal. [3]

La exposición de la piel causa principalmente eritema (enrojecimiento) y vesicación (ampollas) al principio, pero la absorción a través de la piel causa toxicidad sistémica. En los casos en que se ve afectada más del 25% de la piel, es probable que se haya producido una exposición mortal. [3]

Aunque la ingestión es poco común, si se ingiere mecloretamina, causa quemaduras químicas graves en el tracto gastrointestinal y náuseas, vómitos, diarrea, dolor abdominal y hemorragia concomitantes. [3]

Los efectos a largo plazo de la exposición aguda o crónica a la clormetina son causados ​​por daños al sistema inmunológico . Los recuentos de glóbulos blancos disminuyen, lo que aumenta el riesgo de infección, y los recuentos de glóbulos rojos y plaquetas también pueden disminuir debido al daño de la médula ósea . Las infecciones oculares crónicas pueden resultar de la exposición, pero la ceguera es temporal. Los efectos a largo plazo sobre el sistema respiratorio incluyen anosmia (incapacidad para oler), ageusia (incapacidad para saborear), inflamación, infecciones crónicas, fibrosis y cáncer. La piel que ha sido dañada por el HN2 puede cambiar la pigmentación o dejar cicatrices, y eventualmente puede desarrollar cáncer. [3]

Historia [ editar ]

El efecto de los agentes vesicantes (ampollas) en forma de gas mostaza (mostaza de azufre, bis (2-cloroetil) sulfuro) sobre la médula ósea y los glóbulos blancos se conocía desde la Primera Guerra Mundial. [13] En 1935, varias líneas de investigación química y biológica arrojaron resultados que serían explorados después del inicio de la Segunda Guerra Mundial. Se descubrió la acción vesicante de una familia de productos químicos relacionados con las mostazas de azufre, pero con nitrógeno en sustitución del azufre: nacieron las "mostazas de nitrógeno". [14] Se sintetizó por primera vez la particular mostaza nitrogenada clormetina (mecloretamina). [15] Y se investigó por primera vez la acción de la mostaza azufrada sobre tumores en animales de laboratorio. [dieciséis]

Después de la entrada de Estados Unidos en la Segunda Guerra Mundial, las mostazas de nitrógeno fueron candidatos a agentes de guerra química y la Oficina de Investigación y Desarrollo Científico ( OSRD ) inició la investigación sobre ellas . El OSRD concedió contratos para estudiarlos en dos universidades: la Universidad de Yale y la Universidad de Chicago. Inspirados quizás por la investigación preliminar en 1935, ambos grupos pensaron de forma independiente probar si existía una toxicidad diferencial médicamente útil entre animales y tumores animales. [17] Los farmacólogos de Yale Louis Goodman y Alfred Gilman fueron los primeros en realizar un ensayo clínico, el 27 de agosto de 1942, utilizando el agente HN3 (tris (2-cloroetil) amina) en un paciente conocido como JD [18] [19] [20]

Al año siguiente, el grupo de Chicago, dirigido por Leon O. Jacobson, realizó ensayos con HN2 (clormetina), que fue el único agente de este grupo que tuvo un uso clínico final. El secreto en tiempos de guerra impidió que se publicara cualquiera de estos trabajos pioneros sobre quimioterapia, pero se publicaron artículos una vez que terminó el secreto en tiempos de guerra, en 1946. [21]

Otros ensayos clínicos después de la guerra, dirigidos por Cornelius P. Rhoads en el Memorial Sloan-Kettering , ayudaron a establecer la utilidad médica del fármaco para la enfermedad de Hodgkin y varios otros linfomas y leucemias .

Química [ editar ]

La clormetina es combustible y en condiciones extremas se vuelve explosiva. Puede reaccionar con metales para formar hidrógeno gaseoso. [3]

Ver también [ editar ]

  • Mostazas de nitrógeno
    • HN1
    • HN3

Referencias [ editar ]

  1. ^ Rappeneau S, Baeza-Squiban A, Jeulin C, Marano F (marzo de 2000). "Protección de los efectos citotóxicos inducidos por la mecloretamina de mostaza nitrogenada en células epiteliales bronquiales humanas in vitro" . Toxicol. Sci . 54 (1): 212-21. doi : 10.1093 / toxsci / 54.1.212 . PMID  10746948 .
  2. ^ Takimoto CH, Calvo E. "Principios de farmacoterapia oncológica" en Pazdur R, Wagman LD, Camphausen KA, Hoskins WJ (Eds) Tratamiento del cáncer: un enfoque multidisciplinario . 11 ed. 2008.
  3. ^ a b c d e f g h i "CDC - Base de datos de salud y seguridad de respuesta ante emergencias: Agente blíster: NITRÓGENO MOSTAZA HN-2 - NIOSH" . www.cdc.gov . Consultado el 20 de abril de 2016 .
  4. ^ Bunn Jr, PA; Hoffman, SJ; Norris, D; Golitz, LE; Aeling, JL (1994). "Terapia sistémica de linfomas cutáneos de células T (micosis fungoide y síndrome de Sézary)". Annals of Internal Medicine . 121 (8): 592–602. doi : 10.7326 / 0003-4819-121-8-199410150-00007 . PMID 8085692 . S2CID 22909007 .  
  5. ^ Medline (2012). Mecloretamina. Obtenido de https://www.nlm.nih.gov/medlineplus/druginfo/meds/a682223.html
  6. ^ Lindahl LM, Fenger-Gron M, Iversen L.Terapia tópica de mostaza nitrogenada en pacientes con micosis fungoide o parapsoriasis. J Eur Acad Dermatol Venereol. Febrero de 2013; 27 (2): 163-8.
  7. ^ Galper SL, Smith BD, Wilson LD. Diagnóstico y manejo de la micosis fungoide. Oncología (Williston Park). Mayo de 2010; 24 (6): 491-501.
  8. ^ Lessin SR, Duvic M, Guitart J, Pandya AG, Strober BE, Olsen EA, Hull CM, Knobler EH, Rook AH, Kim EJ, Naylor MF, Adelson DM, Kimball AB, Wood GS, Sundram U, Wu H, Kim YH. Quimioterapia tópica en el linfoma cutáneo de células T: resultados positivos de un ensayo multicéntrico, aleatorizado y controlado que prueba la eficacia y seguridad de un nuevo gel de mecloretamina al 0,02% en la micosis fungoide. JAMA Dermatol. Enero de 2013; 149 (1): 25-32.
  9. ^ McErlane, KM; Madera, RJ; Matsui, F; Lovering, EG (julio de 1978). "Impurezas en medicamentos II: meperidina y sus formulaciones". Revista de Ciencias Farmacéuticas . 67 (7): 958–961. doi : 10.1002 / jps.2600670723 . PMID 660515 . 
  10. ^ Recordati Rare Diseases Inc. (2013). Prospecto de Mustargen. Obtenido de https://www.drugs.com/pro/mustargen.html
  11. ^ Actelion Pharmaceuticals Ltd. (2013) Prospecto de Valchlor. Obtenido de http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2013/202317lbl.pdf
  12. ^ Mustargen y Valchlor
  13. ^ Krumbhaar EB, Krumbhaar HD (1919). "La sangre y la médula ósea en la intoxicación por gas amarillo cruzado (gas mostaza): cambios producidos en la médula ósea de casos fatales" . J Med Res . 40 (5): 497–508. doi : 10.1016 / 0002-9610 (63) 90232-0 . PMID 13947966 . 
  14. ^ Ward, Kyle (1935). "Las etilaminas cloradas - un nuevo tipo de vesicante". Mermelada. Chem. Soc . 57 (5): 914–916. doi : 10.1021 / ja01308a041 .
  15. ↑ V. Prelog, V. Štěpán (1935). "Nouvele synthèse des pipérazines N-monoalcoylées (VIIième communication sur les bis- [β-halogénoéthyl] -amines)". Colección de comunicaciones químicas checoslovacas . 7 : 93-102. doi : 10.1135 / cccc19350093 .
  16. ↑ Berenblum I. (1935). "Inhibición experimental de la inducción de tumores por gas mostaza y otros compuestos". Revista de Patología y Bacteriología . 40 (3): 549–558. doi : 10.1002 / ruta.1700400312 .
  17. ^ Einhorn, J. (1985). "Mostaza nitrogenada: el origen de la quimioterapia para el cáncer". Int J Radiat Oncol Biol Phys . 11 (7): 1375-1378. doi : 10.1016 / 0360-3016 (85) 90254-8 . PMID 3891698 . 
  18. ^ Alfred Gilman, Frederick S. Philips (1946). "Las acciones biológicas y aplicaciones terapéuticas de las B-cloroetilaminas y sulfuros". Ciencia . 103 (2675): 409–436. Código Bibliográfico : 1946Sci ... 103..409G . doi : 10.1126 / science.103.2675.409 . PMID 17751251 . 
  19. ^ Gilman, Alfred (1963). "El ensayo clínico inicial de mostaza nitrogenada". Am J Surg . 105 (5): 574–578. doi : 10.1016 / 0002-9610 (63) 90232-0 . PMID 13947966 . 
  20. ^ Fenn, John E .; et al. (2011). "Primer uso del tratamiento del cáncer con quimioterapia intravenosa: rectificación del registro". Revista del Colegio Americano de Cirujanos . 212 (3): 413–417. doi : 10.1016 / j.jamcollsurg.2010.10.018 . PMID 21247779 . 
  21. ^ Jacobson LO, Spurr CL, Barron E., Smith T., Lushbaugh C., Dick GF (1946). "Terapia de mostaza nitrogenada: estudios sobre el efecto del clorhidrato de metil-bis (beta-cloroetil) amina en enfermedades neoplásicas y trastornos afines del sistema hematopoyético". JAMA . 132 (2675): 263–271. doi : 10.1001 / jama.1946.02870400011003 . PMID 20997209 . CS1 maint: multiple names: authors list (link)

Enlaces externos [ editar ]

  • Perfil de la Agencia del Cáncer de Columbia Británica
  • "Clormetina" . Portal de información sobre medicamentos . Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.