Las células supresoras derivadas de mieloides ( MDSC ) son un grupo heterogéneo de células inmunitarias del linaje mieloide (una familia de células que se originan a partir de células madre de la médula ósea).
Las MDSC se expanden fuertemente en situaciones patológicas como infecciones crónicas y cáncer, como resultado de la hematopoyesis alterada . [1] Las MDSC se discriminan de otros tipos de células mieloides en las que poseen fuertes actividades inmunosupresoras en lugar de propiedades inmunoestimuladoras. Al igual que otras células mieloides, las MDSC interactúan con otros tipos de células inmunitarias, incluidas las células T , las células dendríticas , los macrófagos y las células asesinas naturales para regular sus funciones. Aunque sus mecanismos de acción aún no están claros, la evidencia clínica y experimental ha demostrado que los tejidos cancerosos con alta infiltración de MDSC se asocian con un mal pronóstico del paciente y resistencia a las terapias.[2] [3] [4] [5] Las MDSC también se pueden detectar en la sangre. En pacientes con cáncer de mama, los niveles de MDSC en sangre son aproximadamente 10 veces más altos de lo normal. [6] El tamaño del compartimento supresor mieloide se considera un factor importante en el éxito o fracaso clínico de la inmunoterapia contra el cáncer , lo que destaca la importancia de este tipo de células para la fisiopatología humana. [7]
Aún no está claro si las MDSC representan un grupo de tipos de células mieloides inmaduras que han detenido su diferenciación o si representan un linaje mieloide distintivo.
Las MDSC se forman a partir de precursores de la médula ósea cuando se interrumpen los procesos mielopoyéticos, provocados por varias enfermedades. Los tumores en crecimiento de los pacientes con cáncer producen una variedad de citocinas y otras sustancias que sirven como señales cruciales para el desarrollo de MDSC. Tradicionalmente, las líneas de células tumorales que sobreexpresan factores estimulantes de colonias se han utilizado en modelos in vivo de desarrollo de MDSC (por ejemplo, G-CSF y GM-CSF). Con GM-CSF, G-CSF e IL-6, MDSC se puede producir in vitro mientras se mantiene su función supresora in vivo. Además de CSF, otras citocinas, incluidas IL-6, IL-10, VEGF, PGE2 e IL-1, se han asociado con la formación y regulación de MDSC. La citocina de diferenciación mieloide GM-CSF es un factor significativo en la síntesis de MDSC de la médula ósea,y se ha demostrado que el factor de transcripción c / EBP desempeña un papel sustancial en la formación de MDSC in vitro derivada de la médula ósea e inducida por tumor in vivo. Además, STAT3 aumenta el desarrollo y el crecimiento de MDSC, mientras que IRF8 puede contrarrestar las señales inductoras de MDSC.[10]
Las MDSC exhibieron baja actividad supresora en condiciones homeostáticas normales, migraron de la médula ósea a la periferia y se diferenciaron en macrófagos maduros, células dendríticas y neutrófilos sin exhibir fenotipos supresores, lo que respaldaba la función inmune óptima. La diferenciación y polarización de MDSC de territorios periféricos se detiene en condiciones inflamatorias crónicas, donde compuestos proinflamatorios, quimiocinas y citocinas saturan los entornos periféricos. Esto resulta en una escasez de PMN-MDSC y falta de polarización de M-MDSC en células altamente supresoras. Como células inmaduras, las MDSC migran al sitio del tumor y la periferia desde la médula ósea, induciendo inmunosupresión en el sitio del tumor y contribuyendo sistémicamente a la progresión del cáncer de colon, angiogénesis y metástasis. Además de producir NO y ROS , las MDSC secretan citocinas proinflamatorias como TNF a, TGF-b e IL-10 . A pesar de compartir algunas características supresoras comunes, cada subpoblación de MDSC también adquiere sus características. Las más evidentes son las diferentes subpoblaciones de MDSC en sitios periféricos y específicos de tumor dentro del mismo hospedador. [11]En las MDSC que infiltran tumores, las MDSC pueden detectar su entorno y responder regulando positivamente los receptores de la superficie celular como CD38 , que elimina el NAD del entorno y es necesario para la biosíntesis mitocondrial, la expresión de PDL-1 y LOX-1 , lo que aumenta el consumo de ácidos grasos y grasas. oxidación ácida (FAO) en MDSC que infiltran tumores o exosomas secretores , que inhiben la inmunidad innata.