El mieloma múltiple ( MM ), también conocido como mieloma de células plasmáticas y simplemente mieloma , es un cáncer de las células plasmáticas , un tipo de glóbulo blanco que normalmente produce anticuerpos . [6] A menudo, inicialmente no se notan síntomas. [10] A medida que avanza, pueden presentarse dolor óseo , anemia , disfunción renal e infecciones. [10] Las complicaciones pueden incluir amiloidosis . [3]
Mieloma múltiple | |
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Otros nombres | Mieloma de células plasmáticas, mielomatosis, enfermedad de Kahler, mieloma [1] |
Micrografía de plasmacitoma , tinción H&E | |
Especialidad | Hematología y oncología |
Síntomas | Dolor de huesos , fatiga [2] : 653 |
Complicaciones | Amiloidosis , problemas renales , fracturas óseas , síndrome de hiperviscosidad , infecciones, anemia [3] [2] : 653 |
Duración | Largo plazo [3] |
Causas | Desconocido [4] |
Factores de riesgo | Obesidad [5] |
Método de diagnóstico | Análisis de sangre u orina, biopsia de médula ósea , imágenes médicas [6] |
Tratamiento | Esteroides , quimioterapia , talidomida , trasplante de células madre , bifosfonatos , radioterapia [3] [6] |
Pronóstico | Tasa de supervivencia a cinco años 54% / esperanza de vida 6 años (EE. UU.) [7] |
Frecuencia | 488.200 (afectados durante 2015) [8] |
Fallecidos | 101 100 (2015) [9] |
Se desconoce la causa del mieloma múltiple. [4] Los factores de riesgo incluyen obesidad , exposición a la radiación , antecedentes familiares y ciertas sustancias químicas. [5] [11] [12] El mieloma múltiple puede desarrollarse a partir de una gammapatía monoclonal de importancia indeterminada que progresa a mieloma latente . [13] Las células plasmáticas anormales producen anticuerpos anormales , que pueden causar problemas renales y sangre demasiado espesa . [10] Las células plasmáticas también pueden formar una masa en la médula ósea o en los tejidos blandos. [10] Cuando hay un tumor, se llama plasmocitoma ; más de uno se llama mieloma múltiple. [10] El mieloma múltiple se diagnostica basándose en análisis de sangre u orina que detectan anticuerpos anormales, biopsia de médula ósea que detecta células plasmáticas cancerosas y estudios por imágenes médicas que detectan lesiones óseas. [6] Otro hallazgo común son los niveles altos de calcio en sangre . [6]
El mieloma múltiple se considera tratable, pero generalmente incurable. [3] Las remisiones pueden producirse con esteroides , quimioterapia , terapia dirigida y trasplante de células madre . [3] A veces se utilizan bisfosfonatos y radioterapia para reducir el dolor de las lesiones óseas. [3] [6]
A nivel mundial, el mieloma múltiple afectó a 488,000 personas y resultó en 101,100 muertes en 2015. [8] [9] En los Estados Unidos , se desarrolla en 6.5 por 100,000 personas por año y 0.7% de las personas se ven afectadas en algún momento de sus vidas. [7] Por lo general, ocurre alrededor de los 60 años y es más común en hombres que en mujeres. [6] Es poco común antes de los 40 años. [6] Sin tratamiento, la supervivencia típica es de siete meses. [3] Con los tratamientos actuales, la supervivencia suele ser de 4 a 5 años. [3] La tasa de supervivencia a cinco años es de aproximadamente 54%. [7] La palabra mieloma proviene del griego myelo- que significa "médula" y -oma que significa "tumor". [14]
Signos y síntomas
Debido a que muchos órganos pueden verse afectados por el mieloma, los síntomas y signos varían mucho. La fatiga y el dolor de huesos son los síntomas más comunes en el momento de la presentación. Los criterios CRAB abarcan los signos más comunes de mieloma múltiple: [15] [2] : 651
- C alcio: calcio sérico> 0,25 mmol / l (> 1 mg / dl) por encima del límite superior de la normalidad o> 2,75 mmol / l (> 11 mg / dl)
- R insuficiencia enal: aclaramiento de creatinina <40 ml por minuto o creatinina sérica> 1.77mol / l (> 2 mg / dl)
- A nemia: valor de hemoglobina> 2 g / dl por debajo del límite más bajo de lo normal, o valor de hemoglobina <10 g / dl
- Lesiones B one: lesiones osteolíticas en radiografía esquelética, TC o PET / TC
Dolor de huesos
El dolor de huesos afecta a casi el 70% de las personas con mieloma múltiple y es uno de los síntomas más comunes. [2] : 653 [16] El dolor óseo por mieloma generalmente afecta la columna vertebral y las costillas, y empeora con la actividad. El dolor persistente y localizado puede indicar una fractura ósea patológica . La afectación de las vértebras puede provocar compresión de la médula espinal o cifosis . La enfermedad ósea por mieloma se debe a la sobreexpresión del activador del receptor del ligando del factor nuclear κ B ( RANKL ) por el estroma de la médula ósea . RANKL activa los osteoclastos , que reabsorben el hueso. Las lesiones óseas resultantes son de naturaleza lítica (causan rotura) y se ven mejor en radiografías simples, que pueden mostrar lesiones de reabsorción "perforadas" (incluida la apariencia de "gota de lluvia" del cráneo en la radiografía). La descomposición del hueso también conduce a la liberación de iones de calcio a la sangre, lo que conduce a la hipercalcemia y sus síntomas asociados. [ cita requerida ]
Anemia
La anemia que se encuentra en el mieloma suele ser normocítica y normocrómica . Es el resultado de la sustitución de la médula ósea normal mediante la infiltración de células tumorales y la inhibición de la producción normal de glóbulos rojos ( hematopoyesis ) por las citocinas . [ cita requerida ]
Función renal alterada
Se puede desarrollar una función renal alterada , ya sea de forma aguda o crónica , y con cualquier grado de gravedad. [ cita requerida ]
La causa más común de insuficiencia renal en el mieloma múltiple se debe a las proteínas secretadas por las células malignas. Las células de mieloma producen proteínas monoclonales de diversos tipos, más comúnmente inmunoglobulinas (anticuerpos) y cadenas ligeras libres , lo que produce niveles anormalmente altos de estas proteínas en la sangre. Dependiendo del tamaño de estas proteínas, pueden excretarse a través de los riñones. Los riñones pueden resultar dañados por los efectos de las proteínas o las cadenas ligeras. El aumento de la resorción ósea conduce a hipercalcemia y causa nefrocalcinosis , contribuyendo así a la insuficiencia renal. La amiloidosis es una tercera causa distante. Las personas con amiloidosis tienen altos niveles de proteína amiloide que puede excretarse a través de los riñones y causar daño a los riñones y otros órganos. [17] [18]
Las cadenas ligeras producen innumerables efectos que pueden manifestarse como síndrome de Fanconi ( acidosis tubular renal tipo II ). [17]
Infección
Las infecciones más frecuentes son las neumonías y la pielonefritis . Los patógenos comunes de la neumonía incluyen S. pneumoniae , S. aureus y K. pneumoniae , mientras que los patógenos comunes que causan pielonefritis incluyen E. coli y otros organismos gramnegativos . El período de mayor riesgo para la aparición de una infección es en los primeros meses posteriores al inicio de la quimioterapia. [19] El mayor riesgo de infección se debe a la inmunodeficiencia. Aunque el nivel de inmunoglobulina total suele estar elevado en el mieloma múltiple, la mayoría de los anticuerpos son anticuerpos monoclonales ineficaces de la célula plasmática clonal. Un grupo seleccionado de personas con hipogammaglobulinemia documentada puede beneficiarse de la terapia de reemplazo de inmunoglobulina para reducir el riesgo de infección. [20]
Síntomas neurológicos
Algunos síntomas (p. Ej., Debilidad , confusión y fatiga ) pueden deberse a anemia o hipercalcemia. El dolor de cabeza , los cambios visuales y la retinopatía pueden ser el resultado de la hiperviscosidad de la sangre según las propiedades de la paraproteína . Por último, pueden producirse dolor radicular , pérdida de control intestinal o vesical (debido a la afectación de la médula espinal que conduce a la compresión de la médula ) o síndrome del túnel carpiano y otras neuropatías (debido a la infiltración de los nervios periféricos por amiloide ). Puede dar lugar a paraplejía en casos de presentación tardía. [ cita requerida ]
Cuando la enfermedad está bien controlada, los tratamientos actuales pueden producir síntomas neurológicos, algunos de los cuales pueden causar neuropatía periférica, que se manifiesta como entumecimiento o dolor en las manos, los pies y la parte inferior de las piernas. [ cita requerida ]
Boca
Los síntomas iniciales pueden incluir dolor, entumecimiento, hinchazón, expansión de la mandíbula, movilidad de los dientes y radiolucidez. [21] El mieloma múltiple en la boca puede simular problemas comunes de los dientes como absceso periapical o absceso periodontal , gingivitis , periodontitis u otro agrandamiento o masas gingivales. [ cita requerida ]
Causa
En general, se desconoce la causa del mieloma múltiple. [4]
Factores de riesgo
- La gammapatía monoclonal de significado indeterminado (GMSI) aumenta el riesgo de desarrollar mieloma múltiple. La GMSI se transforma en mieloma múltiple a una tasa del 1% al 2% por año , y casi todos los casos de mieloma múltiple están precedidos por GMSI. [22]
- El mieloma múltiple latente aumenta el riesgo de desarrollar mieloma múltiple. Las personas diagnosticadas con este trastorno premaligno desarrollan mieloma múltiple a una tasa del 10% por año durante los primeros 5 años, del 3% por año durante los próximos 5 años y luego del 1% por año. [23] [24]
- La obesidad está relacionada con el mieloma múltiple y cada aumento de cinco en el índice de masa corporal aumenta el riesgo en un 11%. [25]
Los estudios han informado una predisposición familiar al mieloma. [26] [27] La hiperfosforilación de varias proteínas, las proteínas paratarg, una tendencia que se hereda de manera autosómica dominante, parece ser un mecanismo común en estas familias. Esta tendencia es más común en afroamericanos con mieloma y puede contribuir a las tasas más altas de mieloma en este grupo. [26]
Virus de Epstein Barr
En raras ocasiones, el virus de Epstein-Barr (VEB) se asocia con mieloma múltiple, particularmente en personas que tienen una inmunodeficiencia debida, por ejemplo, a VIH / SIDA , trasplante de órganos o una enfermedad inflamatoria crónica como la artritis reumatoide . [28] El mieloma múltiple positivo para VEB está clasificado por la Organización Mundial de la Salud (2016) como una forma de enfermedades linfoproliferativas asociadas al virus de Epstein-Barr y lo denomina mieloma de células plasmáticas asociado al virus de Epstein-Barr . La enfermedad con EBV positivo es más común en el plasmacitoma que en la forma de mieloma múltiple de cáncer de células plasmáticas. [29] Los tejidos involucrados en la enfermedad por EBV + típicamente muestran focos de células EBV + con la apariencia de células plasmáticas inmaduras o pobremente diferenciadas que proliferan rápidamente . [29] Las células expresan productos de genes EBV como EBER1 y EBER2. [30] Si bien el VEB contribuye al desarrollo y / o progresión de la mayoría de las enfermedades linfoproliferativas asociadas al virus de Epstein-Barr, se desconoce su función en el mieloma múltiple. [31] Sin embargo, las personas que son positivas para el VEB con plasmocitomas localizados tienen más probabilidades de progresar a mieloma múltiple en comparación con las personas con plasmocitomas negativos para el VEB. Esto sugiere que el VEB puede tener un papel en la progresión de plasmocitomas a mieloma múltiple sistémico. [30]
Fisiopatología
Los linfocitos B comienzan en la médula ósea y se trasladan a los ganglios linfáticos. A medida que avanzan, maduran y muestran diferentes proteínas en la superficie de sus células. Cuando se activan para secretar anticuerpos, se conocen como células plasmáticas.
El mieloma múltiple se desarrolla en los linfocitos B después de que han abandonado la parte del ganglio linfático conocida como centro germinal . La línea celular normal más estrechamente asociada con las células MM generalmente se considera una célula B de memoria activada o el precursor de las células plasmáticas, el plasmablast . [32]
El sistema inmunológico mantiene bajo estricto control la proliferación de células B y la secreción de anticuerpos. Cuando se dañan los cromosomas y los genes, a menudo por reordenamiento, este control se pierde. A menudo, un gen promotor se mueve (o transloca) a un cromosoma, donde estimula la sobreproducción de un gen de anticuerpo.
Una translocación cromosómica entre el gen de la cadena pesada de la inmunoglobulina (en el cromosoma 14 , locus q32) y un oncogén (a menudo 11q13, 4p16.3, 6p21, 16q23 y 20q11 [33] ) se observa con frecuencia en personas con mieloma múltiple. Esta mutación da como resultado la desregulación del oncogén, que se cree que es un evento iniciador importante en la patogenia del mieloma. [ cita requerida ] El resultado es una proliferación de un clon de células plasmáticas e inestabilidad genómica que conduce a más mutaciones y translocaciones. La anomalía del cromosoma 14 se observa en aproximadamente el 50% de todos los casos de mieloma. La deleción de (partes de) el cromosoma 13 también se observa en aproximadamente el 50% de los casos.
La producción de citocinas [34] (especialmente IL-6 ) por las células plasmáticas causa gran parte de su daño localizado, como la osteoporosis , y crea un microambiente en el que prosperan las células malignas. Aumenta la angiogénesis (la generación de nuevos vasos sanguíneos).
Los anticuerpos producidos se depositan en varios órganos, lo que conduce a insuficiencia renal, polineuropatía y varios otros síntomas asociados al mieloma.
Epigenético
En un estudio que investigó el perfil de metilación del ADN de células de mieloma múltiple y células plasmáticas normales , se observó una desmetilación gradual de células madre a células plasmáticas. El patrón de metilación observado de CpG dentro de las regiones intrónicas con marcas de cromatina relacionadas con el potenciador en el mieloma múltiple es similar al de las células madre y precursoras indiferenciadas. Estos resultados pueden representar una reprogramación epigenética de novo en el mieloma múltiple, lo que lleva a la adquisición de un patrón de metilación relacionado con el tallo. [35] Otros estudios han identificado un patrón de silenciamiento génico específico del mieloma múltiple asociado con el complejo represivo polycomb 2 (PRC2). [36] [37] Se describió que el aumento de la expresión de la subunidad PRC2, EZH2, es una característica común en el mieloma múltiple, lo que resulta en una acumulación y redistribución de la trimetilación de la histona H3 lisina 27 que avanza con la gravedad de la enfermedad. [38]
Genética
Las anomalías cromosómicas que se encuentran comúnmente en esta enfermedad, como la trisomía de varios cromosomas impares, t (11; 14) y del (13q), no se asocian con un peor pronóstico. Sin embargo, alrededor del 25% de los pacientes con enfermedad recién diagnosticada tienen anomalías asociadas con un peor pronóstico, como t (4; 14), t (14; 16) y del (17p). Otras anomalías menos comunes asociadas con un peor pronóstico incluyen t (14; 20) y ≥4 copias de 1q. [39] : 1730–1
Las mutaciones genéticas asociadas incluyen ATM , BRAF , CCND1 , DIS3 , FAM46C , KRAS , NRAS y TP53 . [40]
Desarrollo
Los cambios genéticos y epigenéticos se producen de forma progresiva. El cambio inicial, que a menudo involucra una translocación del cromosoma 14, establece un clon de células plasmáticas de la médula ósea que causa el trastorno asintomático GMSI , que es un trastorno premaligno caracterizado por un mayor número de células plasmáticas en la médula ósea o la circulación de una inmunoglobulina proteica del mieloma. . Otros cambios genéticos o epigénicos producen un nuevo clon de células plasmáticas de la médula ósea, generalmente descendientes del clon original, que causa el trastorno premaligno más grave, pero aún asintomático, que es el mieloma múltiple latente. Este mieloma se caracteriza por un aumento en el número de células plasmáticas de la médula ósea o en los niveles de la proteína del mieloma circulante por encima de los observados en la GMSI.
Los cambios genéticos y epigenéticos posteriores conducen a un clon nuevo y más agresivo de células plasmáticas, lo que provoca aumentos adicionales en el nivel de la proteína del mieloma circulante, aumentos adicionales en el número de células plasmáticas de la médula ósea o el desarrollo de una o más de una conjunto específico de síntomas "CANGREJO", que son la base para diagnosticar el mieloma múltiple maligno y tratar la enfermedad.
En un pequeño porcentaje de casos de mieloma múltiple, más cambios genéticos y epigenéticos conducen al desarrollo de un clon de células plasmáticas que se mueve desde la médula ósea al sistema circulatorio , invade tejidos distantes y, por lo tanto, causa la más maligna de todas las discrasias de células plasmáticas . leucemia de células plasmáticas . [23] [41] [42] Por lo tanto, una inestabilidad genética fundamental en las células plasmáticas o sus precursores conduce a la progresión:
Gammapatía monoclonal de significado indeterminado → mieloma múltiple latente → mieloma múltiple → leucemia de células plasmáticas
Al ser asintomáticos, la gammapatía monoclonal de significado indeterminado y el mieloma múltiple latente se diagnostican típicamente de manera fortuita al detectar una proteína de mieloma en las pruebas de electroforesis de proteínas séricas realizadas con otros fines. La GMSI es una condición relativamente estable que afecta al 3% de las personas de 50 años y al 5% de las personas de 70 años; progresa a mieloma múltiple a una tasa de 0,5-1% de casos por año; El mieloma múltiple latente lo hace a una tasa del 10% por año durante los primeros 5 años, pero luego cae bruscamente al 3% por año durante los siguientes 5 años y luego al 1% por año. [23] [24]
En general, alrededor del 2 al 4% de los casos de mieloma múltiple eventualmente progresa a leucemia de células plasmáticas. [41]
Diagnóstico
Análisis de sangre
El nivel de globulina puede ser normal en la enfermedad establecida. Un médico puede solicitar electroforesis de proteínas de la sangre y la orina, que puede mostrar la presencia de una banda de paraproteína (proteína monoclonal o proteína M ), con o sin reducción de las otras inmunoglobulinas (normales) (conocida como paresia inmune). Un tipo de paraproteína es la proteína de Bence Jones , que es una paraproteína urinaria compuesta de cadenas ligeras libres. Las mediciones cuantitativas de la paraproteína son necesarias para establecer un diagnóstico y controlar la enfermedad. La paraproteína es una inmunoglobulina anormal producida por el clon del tumor.
En teoría, el mieloma múltiple puede producir todas las clases de inmunoglobulinas, pero las paraproteínas IgG son las más comunes, seguidas de IgA e IgM . El mieloma IgD e IgE son muy poco frecuentes. Además, las cadenas ligeras y pesadas (los componentes básicos de los anticuerpos) pueden secretarse de forma aislada: cadenas ligeras κ o λ o cualquiera de los cinco tipos de cadenas pesadas (α-, γ-, δ-, ε- o μ-cadenas pesadas). Las personas sin evidencia de una proteína monoclonal pueden tener mieloma "no secretor" (que no produce inmunoglobulinas); esto representa aproximadamente el 3% de todas las personas con mieloma múltiple. [43]
Los hallazgos adicionales pueden incluir un nivel elevado de calcio (cuando los osteoclastos descomponen el hueso y lo liberan al torrente sanguíneo), nivel elevado de creatinina sérica debido a una función renal reducida , que se debe principalmente a cilindros de depósito de paraproteínas en el riñón, aunque el yeso puede también contienen inmunoglobulinas completas, proteína Tamm-Horsfall y albúmina . [44]
Otras pruebas de laboratorio útiles incluyen la medición cuantitativa de IgA, IgG e IgM para buscar paresia inmunitaria y microglobulina beta-2, que proporciona información de pronóstico. En el frotis de sangre periférica, la formación de rouleaux de glóbulos rojos se observa comúnmente, aunque esto no es específico.
La reciente introducción de un inmunoensayo comercial para la medición de cadenas ligeras libres ofrece potencialmente una mejora en el seguimiento de la progresión de la enfermedad y la respuesta al tratamiento, especialmente cuando la paraproteína es difícil de medir con precisión mediante electroforesis (por ejemplo, en mieloma de cadenas ligeras, o cuando el nivel de paraproteína Es muy bajo). La investigación inicial también sugiere que la medición de cadenas ligeras libres también puede usarse, junto con otros marcadores, para evaluar el riesgo de progresión de GMSI a mieloma múltiple. [45]
Este ensayo, el ensayo de cadenas ligeras libres en suero, ha sido recomendado recientemente por el Grupo de Trabajo Internacional de Mieloma para el cribado, diagnóstico, pronóstico y seguimiento de discrasias de células plasmáticas. [46]
Aspirado de médula ósea que muestra la correlación histológica del mieloma múltiple al microscopio, tinción H&E
Plasmocitoma, tinción H&E
Micrografía que muestra nefropatía por cilindros de mieloma en una biopsia de riñón : los cilindros hialinos son PAS positivos (rosa oscuro / rojo, a la derecha de la imagen). Los cilindros mielomatosos son PAS negativo (rosa pálido - izquierda de la imagen), tinción PAS .
Infiltrado atípico de células plasmáticas con cuerpos de Russell (citoplasmático) y de Dutcher (nuclear) (H&E, 50x)
Histopatología
Una biopsia de médula ósea se realiza generalmente para estimar el porcentaje de médula ósea ocupada por células plasmáticas. Este porcentaje se utiliza en los criterios de diagnóstico del mieloma. La inmunohistoquímica (tinción de determinados tipos de células utilizando anticuerpos contra proteínas de superficie) puede detectar células plasmáticas que expresan inmunoglobulina en el citoplasma y ocasionalmente en la superficie celular; Las células de mieloma suelen ser CD56 , CD38 , CD138 y CD319 positivas y CD19 , CD20 y CD45 negativas. [15] La citometría de flujo se usa a menudo para establecer la naturaleza clonal de las células plasmáticas, que generalmente solo expresarán cadenas ligeras kappa o lambda. La citogenética también se puede realizar en el mieloma con fines de pronóstico, incluida una hibridación in situ fluorescente específica del mieloma y un cariotipo virtual .
Las células plasmáticas que se observan en el mieloma múltiple tienen varias morfologías posibles. Primero, podrían tener la apariencia de una célula plasmática normal, una célula grande dos o tres veces el tamaño de un linfocito periférico. Debido a que producen anticuerpos de forma activa, el aparato de Golgi suele producir un área de color claro adyacente al núcleo, denominada halo perinuclear. El núcleo único (con en su interior un nucleolo único con cromatina nuclear vesicular) es excéntrico, desplazado por un citoplasma abundante. Otras morfologías comunes que se observan, pero que no son habituales en las células plasmáticas normales, incluyen:
- Células extrañas, que son multinucleadas.
- Células de Mott, que contienen múltiples gotitas citoplasmáticas agrupadas u otras inclusiones (a veces confundidas con bacilos de auer , que se observan comúnmente en blastos mieloides)
- Células en llamas, que tienen un citoplasma rojo intenso [47] [48]
Históricamente, el CD138 se ha utilizado para aislar células de mieloma con fines de diagnóstico. Sin embargo, este antígeno desaparece rápidamente ex vivo . Recientemente, sin embargo, se descubrió que el antígeno de superficie CD319 (SLAMF7) es considerablemente más estable y permite un aislamiento robusto de células plasmáticas malignas a partir de muestras retrasadas o incluso crioconservadas. [49]
El pronóstico varía ampliamente según varios factores de riesgo. La Clínica Mayo ha desarrollado un modelo de estratificación de riesgo denominado Estratificación de Mayo para mieloma y terapia adaptada al riesgo (mSMART), que divide a las personas en categorías de alto riesgo y riesgo estándar. [50] Personas con deleción del cromosoma 13 o hipodiploidía mediante citogenética convencional, t (4; 14), t (14; 16), t (14; 20) o 17p , mediante estudios de genética molecular o con un marcado elevado de células plasmáticas índice (3% o más) se considera que tienen mieloma de alto riesgo. [51]
Imagenes medicas
El examen de diagnóstico de una persona con sospecha de mieloma múltiple generalmente incluye un examen esquelético . Se trata de una serie de radiografías del cráneo, el esqueleto axial y los huesos largos proximales. La actividad del mieloma a veces aparece como "lesiones líticas" (con desaparición local del hueso normal debido a la reabsorción). Y en la radiografía de cráneo como "lesiones perforadas" (cráneo de gota de lluvia). Las lesiones también pueden ser escleróticas , lo que se considera radiodensas . [52] En general, la radiodensidad del mieloma está entre -30 y 120 unidades Hounsfield (HU). [53] Las imágenes por resonancia magnética son más sensibles que las radiografías simples en la detección de lesiones líticas y pueden reemplazar un estudio esquelético, especialmente cuando se sospecha una enfermedad vertebral. Ocasionalmente, se realiza una tomografía computarizada para medir el tamaño de los plasmacitomas de tejidos blandos. Por lo general, las gammagrafías óseas no tienen ningún valor adicional en el estudio de las personas con mieloma (sin formación de hueso nuevo; las lesiones líticas no se visualizan bien en la gammagrafía ósea).
Radiografía del antebrazo, con lesiones líticas
Radiografía de cráneo que muestra múltiples lucencias debidas a mieloma múltiple
Mieloma múltiple en la parte superior del brazo
Fractura patológica de la columna lumbar por mieloma múltiple
Una tomografía computarizada del cerebro reveló una lesión lítica en el hueso temporal izquierdo (lado derecho de la imagen) y huesos temporales petrosos que involucraban el segmento mastoideo del canal del nervio facial . Flechas rojas: lesión; flecha verde: canal del nervio facial contralateral normal. Las lesiones son compatibles con un depósito de mieloma.
Tomografía computarizada de la columna vertebral inferior en un hombre con mieloma múltiple, que muestra múltiples lesiones osteoblásticas: son más radiodensas (más brillantes en esta imagen) que el hueso esponjoso circundante , en contraste con las lesiones osteolíticas, que son menos radiodensas.
Fémur con lesiones de mieloma múltiple
Mismo fémur antes de las lesiones de mieloma para comparación
Húmero con lesiones de mieloma múltiple
Mismo húmero antes, con solo lesiones sutiles
Criterios de diagnóstico
En 2003, el IMG [15] acordó criterios de diagnóstico para mieloma sintomático, mieloma asintomático y GMSI, que se actualizó posteriormente en 2009: [54]
- Mieloma sintomático (se deben cumplir los tres criterios):
- Células plasmáticas clonales> 10% en biopsia de médula ósea o (en cualquier cantidad) en una biopsia de otros tejidos ( plasmocitoma )
- Una proteína monoclonal (proteína de mieloma) en suero u orina y tiene que ser más de 3 g / dL (excepto en casos de mieloma no secretor verdadero)
- Evidencia de daño de órganos diana relacionado con el trastorno de células plasmáticas (deterioro de órganos o tejidos relacionados, CANGREJOS):
- Hyper C alcemia (calcio corregido> 2,75 mmol / l,> 11 mg / dl)
- R fallo enal (insuficiencia renal) atribuible a mieloma
- Una nemia (hemoglobina <10 g / dl)
- B one lesiones ( lesiones líticas u osteoporosis con fracturas por compresión)
Nota: Las infecciones recurrentes por sí solas en una persona que no tiene ninguna de las características de CRAB no son suficientes para hacer el diagnóstico de mieloma. Las personas que carecen de características CRAB, pero tienen evidencia de amiloidosis, deben considerarse amiloidosis y no mieloma. Las anomalías de tipo CANGREJO son comunes con numerosas enfermedades, y se debe considerar que estas anomalías son directamente atribuibles al trastorno de células plasmáticas relacionado y se debe hacer todo lo posible por descartar otras causas subyacentes de anemia, insuficiencia renal, etc.
En 2014, el IMWG actualizó sus criterios para incluir biomarcadores de malignidad. [46] [55] Estos biomarcadores son> 60% de células plasmáticas clonales, una proporción de cadenas ligeras libres implicadas / no implicadas en suero ≥ 100 (la concentración de la cadena ligera libre implicada debe ser ≥ 100 mg / l) y más de una lesión focal ≥ 5 mm por resonancia magnética. [46] [55] Juntos, estos biomarcadores y los criterios CRAB se conocen como eventos definitorios de mieloma (MDE). Una persona debe tener> 10% de células plasmáticas clonales y cualquier MDE para ser diagnosticada con mieloma. [46] Se agregaron los criterios de los biomarcadores para que las personas con mieloma múltiple en estado latente y con alto riesgo de desarrollar mieloma múltiple pudieran ser diagnosticadas antes de que ocurriera el daño orgánico, por lo que tendrían un mejor pronóstico. [55]
- Mieloma asintomático / latente:
- Proteína M sérica > 30 g / l (3 g / dl) o
- Células plasmáticas clonales> 10% en biopsia de médula ósea y
- Sin deterioro de órganos o tejidos relacionados con el mieloma
- Gammapatía monoclonal de significado indeterminado (GMSI):
- Paraproteína sérica <30 g / l (3 g / dl) y
- Células plasmáticas clonales <10% en biopsia de médula ósea y
- Sin deterioro de órganos o tejidos relacionado con el mieloma o un trastorno linfoproliferativo de células B relacionado
Las afecciones relacionadas incluyen plasmocitoma solitario (un solo tumor de células plasmáticas, generalmente tratado con irradiación ), discrasia de células plasmáticas (donde solo los anticuerpos producen síntomas, p. Ej., Amiloidosis AL ) y neuropatía periférica, organomegalia, endocrinopatía, trastorno monoclonal de células plasmáticas y cambios en la piel .
Puesta en escena
En el mieloma múltiple, la estadificación ayuda con el pronóstico, pero no guía las decisiones de tratamiento. El sistema de estadificación Durie-Salmon se usó históricamente y fue reemplazado por el International Staging System (ISS), publicado por el International Myeloma Working Group en 2005. [56] La ISS revisada (R-ISS) se publicó en 2015 e incorpora citogenética y lactato deshidrogenasa (LDH). [39] : 1730–1 [57] [58] : 732–3
- Estadio I: β 2 microglobulina (β2M) <3,5 mg / L, albúmina ≥ 3,5 g / dL, citogenética normal, sin LDH elevada
- Estadio II: No clasificado en Estadio I o Estadio III
- Estadio III: β2M ≥ 5,5 mg / L y LDH elevada o citogenética de alto riesgo [t (4,14), t (14,16) y / o del (17p)]
Prevención
El riesgo de mieloma múltiple se puede reducir ligeramente manteniendo un peso corporal normal. [59]
Tratamiento
El tratamiento está indicado en mieloma con síntomas. Si no hay síntomas, pero una paraproteína típica del mieloma y una médula ósea diagnóstica están presentes sin daño en el órgano terminal, el tratamiento generalmente se aplaza o se restringe a los ensayos clínicos. [60] El tratamiento del mieloma múltiple se centra en disminuir la población de células plasmáticas clonales y, en consecuencia, disminuir los síntomas de la enfermedad.
Quimioterapia
Inicial
El tratamiento inicial del mieloma múltiple depende de la edad de la persona y de otras enfermedades presentes.
El tratamiento preferido para los menores de 65 años es la quimioterapia en dosis altas, comúnmente con regímenes basados en bortezomib , y lenalidomida- dexametasona, [61] seguida de un trasplante de células madre. Un estudio de 2016 concluyó que el trasplante de células madre es el tratamiento preferido del mieloma múltiple. [62] Hay dos tipos de trasplantes de células madre para tratar el mieloma múltiple. [63] En el trasplante autólogo de células madre hematopoyéticas (ASCT), las propias células madre del paciente se extraen de la propia sangre del paciente. Al paciente se le administra quimioterapia en dosis altas y, luego, las células madre del paciente se trasplantan nuevamente al paciente. El proceso no es curativo, pero prolonga la supervivencia general y la remisión completa. En el trasplante alogénico de células madre, las células madre de un donante sano se trasplantan a la persona afectada. El trasplante alogénico de células madre tiene el potencial de curar, pero se usa en un porcentaje muy pequeño de personas (y en el contexto de recaída, no como parte del tratamiento inicial). [33] Además, una tasa de mortalidad asociada al tratamiento de 5 a 10% se relaciona con el trasplante alogénico de células madre.
Las personas mayores de 65 años y las personas con enfermedades concurrentes importantes a menudo no pueden tolerar el trasplante de células madre. Para estas personas, el estándar de atención ha sido la quimioterapia con melfalán y prednisona. Estudios recientes en esta población sugieren mejores resultados con nuevos regímenes de quimioterapia, p. Ej., Con bortezomib. [64] [65] El tratamiento con bortezomib, melfalán y prednisona tuvo una supervivencia general estimada de 83% a los 30 meses, lenalidomida más dexametasona en dosis bajas, una supervivencia de 82% a los 2 años, y melfalán, prednisona y lenalidomida tuvieron una tasa de 90 % de supervivencia a los 2 años. No se han realizado estudios directos que comparen estos regímenes en 2008.[actualizar]. [66]
Existe apoyo para terapias continuas con múltiples combinaciones de fármacos antimieloma bortezomib , lenalidomida y talidomida como tratamiento inicial para el mieloma múltiple no elegible para trasplante. [67] Se necesitan más estudios clínicos para determinar los daños potenciales de estos medicamentos y el efecto sobre la calidad de vida de la persona. [67] Una revisión de 2009 señaló: "La trombosis venosa profunda y la embolia pulmonar son los principales efectos secundarios de la talidomida y la lenalidomida. La lenalidomida causa más mielosupresión y la talidomida provoca más sedación. La neuropatía periférica y la trombocitopenia inducidas por la quimioterapia son los principales efectos secundarios del bortezomib. " [68]
Puede ser necesario el tratamiento del síndrome de hiperviscosidad relacionado para prevenir síntomas neurológicos o insuficiencia renal. [69] [70]
Mantenimiento
La mayoría de las personas, incluidas las tratadas con ASCT, recaen después del tratamiento inicial. La terapia de mantenimiento con un ciclo prolongado de medicamentos de baja toxicidad se usa a menudo para prevenir la recaída. Un metanálisis de 2017 mostró que la terapia de mantenimiento posterior al ASCT con lenalidomida mejoró la supervivencia libre de progresión y la supervivencia general en personas con riesgo estándar. [71] Un ensayo clínico de 2012 mostró que las personas con enfermedad de riesgo intermedio y alto se benefician de un régimen de mantenimiento basado en bortezomib. [72]
Recaída
Las razones de la recaída incluyen la evolución de la enfermedad, ya sea por la presión selectiva aplicada por el tratamiento o por mutaciones de novo, y / o si la enfermedad no se representó adecuadamente en la biopsia inicial. [39] La recaída dentro de los primeros 18 meses del diagnóstico se considera mieloma múltiple funcional de alto riesgo. [39] Según la afección de la persona, las modalidades de tratamiento anteriores utilizadas y la duración de la remisión, las opciones para la enfermedad en recaída incluyen el retratamiento con el agente original, el uso de otros agentes (como melfalán, ciclofosfamida, talidomida o dexametasona, solo o en combinación) y un segundo ASCT.
Más adelante en el curso de la enfermedad, se vuelve refractaria (resistente) al tratamiento anteriormente efectivo. Esta etapa se conoce como mieloma múltiple recidivante / refractario (RRMM). Las modalidades de tratamiento que se utilizan habitualmente para tratar la MMRR incluyen dexametasona, inhibidores del proteasoma (p. Ej ., Bortezomib y carfilzomib ), fármacos imida inmunomoduladores (p. Ej., Talidomida , lenalidomida y pomalidomida ) y ciertos anticuerpos monoclonales (p. Ej., Contra CD38 y CD319 ). La expectativa de supervivencia ha aumentado en los últimos años [ se necesita cita médica ] y se están desarrollando nuevos tratamientos. [ cita médica necesaria ]
La insuficiencia renal en el mieloma múltiple puede ser aguda (reversible) o crónica (irreversible). La insuficiencia renal aguda generalmente se resuelve cuando se controlan los niveles de calcio y paraproteínas. El tratamiento de la insuficiencia renal crónica depende del tipo de insuficiencia renal y puede implicar diálisis .
Se han aprobado varias opciones más nuevas para el tratamiento de enfermedades avanzadas:
- belantamab mafodotin : un anticuerpo monoclonal contra el antígeno de maduración de células B (BCMA), también conocido como CD269, indicado para el tratamiento de adultos con mieloma múltiple en recaída o refractario que han recibido al menos cuatro terapias previas, incluido un anticuerpo monoclonal anti-CD38, un inhibidor del proteasoma y un agente inmunomodulador. [73] [74]
- carfilzomib — a proteasome inhibitor that is indicated:
- as a single agent in people who have received one or more lines of therapy
- in combination with dexamethasone or with lenalidomide and dexamethasone in people who have received one to three lines of therapy[75]
- daratumumab — a monoclonal antibody against CD38 indicated in people who have received at least three prior lines of therapy including a proteasome inhibitor and an immunomodulatory agent or who are double refractory to a proteasome inhibitor and an immunomodulatory agent[76]
- elotuzumab — an immunostimulatory humanized monoclonal antibody against SLAMF7 (also known as CD319) indicated in combination with lenalidomide and dexamethasone in people who have received one to three prior therapies[77]
- isatuximab — a monoclonal antibody against CD38 indicated in combination with pomalidomide and dexamethasone for the treatment of adults with multiple myeloma who have received at least two prior therapies including lenalidomide and a proteasome inhibitor.[78][79]
- ixazomib — an orally available proteasome inhibitor indicated in combination with lenalidomide and dexamethasone in people who have received at least one prior therapy[80]
- panobinostat — an orally available histone deacetylase inhibitor used in combination with bortezomib and dexamethasone in people who have received at least two prior chemotherapy regimens, including bortezomib and an immunomodulatory agent[81]
- selinexor — an orally available selective inhibitor of nuclear export indicated in combination with dexamethasone in people who have received at least four prior therapies and whose disease does not respond to at least two proteasome inhibitors, two immunomodulatory agents and an anti-CD38 monoclonal antibody[82]
- idecabtagene vicleucel — first cell-based gene therapy was approved by FDA in 2021 for the treatment of adults with relapsed or refractory multiple myeloma who have received at least four prior therapies[83]
Stem cell transplant
Stem cell transplant can be used to treat multiple myeloma.[3] Stem cell transplants come with a risk of a graft-versus-host-disease. Mesenchymal stromal cells may reduce the all-cause mortality if they are used for a therapeutic reason and the therapeutic use of MSCs may increase the complete response of acute and chronic GvHD, but the evidence is very uncertain.[84] The evidence suggests that MSCs for prophylactic reason result in little to no difference in the all-cause mortality, in the relapse of malignant diseases and in the incidence of acute GvHD.[84] The evidence suggests that MSCs for prophylactic reason reduce the incidence of chronic GvHD.[84]
Other measures
In addition to direct treatment of the plasma cell proliferation, bisphosphonates (e.g., pamidronate or zoledronic acid) are routinely administered to prevent fractures; they have also been observed to have a direct antitumor effect even in people without known skeletal disease.[citation needed] If needed, red blood cell transfusions or erythropoietin can be used for management of anemia.
Side effects
Chemotherapies and stem cell transplants can cause unwanted bleedings and may require platelet transfusions. It was seen that platelet transfusions for people undergoing a chemotherapy or a stem cell transplantation for the prevention of bleeding events had different effects on the number of participants with a bleeding event, the number of days on which a bleeding occurred, the mortality secondary to bleeding and the number of platelet transfusions depending of the way they were used (therapeutic, depending on a threshold, different dose schedules or prophylactic).[85][86]
Supportive treatment
Adding physical exercises to the standard treatment for adult patients with haematological malignancies like multiple myeloma may result in little to no difference in the mortality, in the quality of life and in the physical functioning.[87] These exercises may result in a slight reduction in depression.[87] Furthermore, aerobic physical exercises probably reduce fatigue. The evidence is very uncertain about the effect and serious adverse events [87]
Palliative care
Multiple national cancer treatment guidelines recommend early palliative care for people with advanced multiple myeloma at the time of diagnosis and for anyone who has significant symptoms.[88][89]
Palliative care is appropriate at any stage of multiple myeloma and can be provided alongside curative treatment. In addition to addressing symptoms of cancer, palliative care helps manage unwanted side effects, such as pain and nausea related to treatments.[90][91]
Teeth
Oral prophylaxis, hygiene instruction and elimination of sources of infection within the mouth before beginning cancer treatment, can reduce the risk of infectious complications. Before starting bisphosphonates therapy, the person's dental health should be evaluated to assess the risk factors to prevent the development of medication-related osteonecrosis of the jaw (MRONJ). If there are any symptoms or radiographic appearance of MRONJ like jaw pain, loose tooth, mucosal swelling, early referral to an oral surgeon is recommended. Dental extractions should be avoided during the active period of treatment and treat the tooth with nonsurgical root canal treatment instead.[92]
Pronóstico
Overall the 5-year survival rate is around 54% in the United States.[93] With high-dose therapy followed by ASCT, the median survival has been estimated in 2003 to be about 4.5 years, compared to a median around 3.5 years with "standard" therapy.[94]
The international staging system can help to predict survival, with a median survival (in 2005) of 62 months for stage-1 disease, 45 months for stage-2 disease, and 29 months for stage-3 disease.[56] The median age at diagnosis is 69 years.[93]
Genetic testing
SNP array karyotyping can detect copy number alterations of prognostic significance that may be missed by a targeted FISH panel.[95]
Epidemiología
Globally, multiple myeloma affected 488,000 people and resulted in 101,100 deaths in 2015.[8][9] This is up from 49,000 in 1990.[97]
United States
In the United States in 2016, an estimated 30,330 new cases and 12,650 deaths were reported.[7] These numbers are based on assumptions made using data from 2011, which estimated the number of people affected as 83,367 people, the number of new cases as 6.1 per 100,000 people per year, and the mortality as 3.4 per 100,000 people per year.
Multiple myeloma is the second-most prevalent blood cancer (10%) after non-Hodgkin's lymphoma.[98] It represents about 1.8% of all new cancers and 2.1% of all cancer deaths.[7]
Multiple myeloma affects slightly more men than women. African Americans and native Pacific Islanders have the highest reported number of new cases of this disease in the United States and Asians the lowest. Results of one study found the number of new cases of myeloma to be 9.5 cases per 100,000 African Americans and 4.1 cases per 100,000 Caucasian Americans. Among African Americans, myeloma is one of the top-10 causes of cancer death.
UK
Myeloma is the 17th-most common cancer in the UK: around 4,800 people were diagnosed with the disease in 2011. It is the 16th-most common cause of cancer death: around 2,700 people died of it in 2012.[99]
Otros animales
Multiple myeloma has been diagnosed in dogs,[100] cats, and horses.[101]
In dogs, multiple myeloma accounts for around 8% of all haemopoietic tumors. Multiple myeloma occurs in older dogs, and is not particularly associated with either males or females. No breeds appear overrepresented in case reviews that have been conducted.[102] Diagnosis in dogs is usually delayed due to the initial nonspecificity and range of clinical signs possible. Diagnosis usually involves bone-marrow studies, X-rays, and plasma-protein studies. In dogs, protein studies usually reveal the monoclonal gammaglobulin elevation to be IgA or IgG in equal number of cases.[102] In rare cases the globulin elevation is IgM, which is referred to as Waldenström's macroglobulinemia.[103] The prognosis for initial control and return to good quality of life in dogs is good; 43% of dogs started on a combination chemotherapeutic protocol achieved complete remission. Long-term survival is normal, with a median of 540 days reported.[102] The disease eventually recurs, becoming resistant to available therapies. The complications of kidney failure, sepsis, or pain can lead to an animal's death, frequently by euthanasia.
Ver también
- Leukemia
- Plasma cell dyscrasia, the spectrum of plasma cell disorders which evolve from benign to malignant conditions
- Development of analogs of thalidomide
- International Myeloma Foundation
- Multiple Myeloma Research Consortium
- Multiple Myeloma Research Foundation
- Waldenström macroglobulinemia
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enlaces externos
- Multiple myeloma at Curlie
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