La proteína quinasa miotonina (MT-PK), también conocida como proteína quinasa de distrofia miotónica (MDPK) o proteína quinasa de distrofia miotónica (DMPK), es una enzima que en los seres humanos está codificada por el gen DMPK . [5] [6] [7]
DMPK |
---|
|
Estructuras disponibles |
---|
PDB | Búsqueda de ortólogos: PDBe RCSB |
---|
Lista de códigos de identificación de PDB |
---|
1WT6 , 2VD5 |
|
|
Identificadores |
---|
Alias | DMPK , DM, DM1, DM1PK, DMK, MDPK, MT-PK, Dm15, proteína quinasa de distrofia miotónica, proteína quinasa DM1 |
---|
Identificaciones externas | OMIM : 605377 MGI : 94906 HomoloGene : 3247 GeneCards : DMPK |
---|
Ubicación de genes ( humanos ) |
---|
| Chr. | Cromosoma 19 (humano) [1] |
---|
| Banda | 19q13.32 | Comienzo | 45.769.709 pb [1] |
---|
Final | 45,782,552 pb [1] |
---|
|
Ubicación de genes ( ratón ) |
---|
| Chr. | Cromosoma 7 (ratón) [2] |
---|
| Banda | 7 A3 | 7 9,46 cm | Comienzo | 19.083.849 pb [2] |
---|
Final | 19.093.821 pb [2] |
---|
|
|
Ontología de genes |
---|
Función molecular | • serina / treonina proteína quinasa actividad • unión a ATP • regulador de la actividad de la miosina fosfatasa • actividad de la proteína quinasa • GO: proteína de unión 0001948 • actividad quinasa • unión de iones metálicos • nucleótidos de unión • actividad de transferasa • unión a proteínas de choque térmico
|
---|
Componente celular | • Componente integral de la membrana • Membrana externa mitocondrial • Núcleo • Retículo sarcoplásmico • Membrana del retículo sarcoplásmico • Citosol • Membrana • Retículo endoplásmico • Membrana mitocondrial • Membrana plasmática • Citoplasma • Membrana externa nuclear • Membrana del retículo endoplásmico • Mitocondria • Componente integral de la membrana externa mitocondrial • membrana nuclear
|
---|
Proceso biológico | • regulación de la diferenciación de miotubos • proceso de apoptosis de células de músculo • proteína fosforilación • fosforilación peptidil-serina • regulación de la conducción cardiaca • regulación del transporte de iones de sodio • regulación de la contracción del músculo esquelético por la señalización de ion calcio • organización envoltura nuclear • regulación del potencial de la membrana postsináptica excitatoria implicado en la contracción del músculo esquelético • regulación de la plasticidad estructural de la sinapsis • fosforilación • homeostasis del ion calcio celular • regulación de la contracción del corazón • regulación de la actividad de la fosfoproteína fosfatasa • GO: 0007243 transducción de señales intracelulares
|
---|
Fuentes: Amigo / QuickGO |
|
Ortólogos |
---|
Especies | Humano | Ratón |
---|
Entrez | | |
---|
Ensembl | | |
---|
UniProt | | |
---|
RefSeq (ARNm) | NM_001081560 NM_001081562 NM_001081563 NM_001288764 NM_001288765
|
---|
NM_001288766 NM_004409 |
| |
---|
NM_001190490 NM_001190491 NM_032418 NM_001374651 NM_001379257 |
|
---|
RefSeq (proteína) | NP_001075029 NP_001075031 NP_001075032 NP_001275693 NP_001275694
|
---|
NP_001275695 NP_004400 NP_001275693.1 NP_001275694.1 NP_001275695.1 |
| |
---|
NP_001177419 NP_001177420 NP_115794 NP_001361580 NP_001366186 |
|
---|
Ubicación (UCSC) | 19 de Cr: 45,77 - 45,78 Mb | Crónicas 7: 19.08 - 19.09 Mb |
---|
Búsqueda en PubMed | [3] | [4] |
---|
Wikidata |
Ver / editar humano | Ver / Editar mouse |
|
El producto del gen dmpk es una proteína quinasa Ser / Thr homóloga a las quinasas activadas por p21 de MRCK y la familia de quinasas Rho. [8] Los datos obtenidos mediante el uso de anticuerpos que detectan isoformas específicas de DMPK indican que la isoforma más abundante de DMPK es una proteína de 80 kDa expresada casi exclusivamente en músculos lisos, esqueléticos y cardíacos. [9] Esta quinasa existe tanto como una forma asociada a la membrana como soluble en muestras del ventrículo izquierdo humano. Los diferentes extremos C de DMPK que surgen del corte y empalme alternativo determinan su localización en el retículo endoplásmico, mitocondrias o citosol en células COS-1 transfectadas. [10] Entre los sustratos para DMPK propuestos por estudios in vitro se encuentran el fosfolemman, el receptor de dihidropiridina y la subunidad dirigida a la miosina fosfatasa. Sin embargo, queda por establecer una demostración in vivo de la fosforilación de estos sustratos por DMPK, y no está claro un vínculo entre estos sustratos y las manifestaciones clínicas de la distrofia miotónica (DM). [11] [12]
La miotonina-proteína quinasa es una serina-treonina quinasa que está estrechamente relacionada con otras quinasas que interactúan con miembros de la familia Rho de pequeñas GTPasas . Los sustratos para esta enzima incluyen miogenina , la subunidad beta de los canales de calcio tipo L y fosfoleman . [7] Aunque se desconoce la función específica de esta proteína, parece jugar un papel importante en las células musculares, cardíacas y cerebrales. Esta proteína puede estar involucrada en la comunicación dentro de las células. También parece regular la producción y función de estructuras importantes dentro de las células musculares al interactuar con otras proteínas. Por ejemplo, se ha demostrado que la proteína quinasa de la distrofia miotónica apaga (inhibe) parte de una proteína muscular llamada miosina fosfatasa. La miosina fosfatasa es una enzima que desempeña un papel en la tensión (contracción) y la relajación de los músculos. [13]
La proteína quinasa de distrofia miotónica (DMPK) es una quinasa de serina / treonina compuesta por un dominio de quinasa y un dominio de espiral involucrado en la multimerización. La estructura cristalina del dominio quinasa de DMPK unido al inhibidor bisindolilmaleimida VIII (BIM-8) reveló una enzima dimérica asociada por un dominio de dimerización conservado. La afinidad de la dimerización sugirió que el dominio quinasa solo es insuficiente para la dimerización in vivo y que los dominios en espiral son necesarios para la formación estable de dímeros. El dominio quinasa está en una conformación activa, con una hélice aC completamente ordenada y correctamente posicionada, y residuos catalíticos en una conformación competente para la catálisis. El motivo hidrófobo conservado en la extensión C-terminal del dominio quinasa está unido al lóbulo N-terminal del dominio quinasa, a pesar de no estar fosforilado. [14]
La región 3 'no traducida de este gen contiene 5-37 copias de una repetición de trinucleótido CTG. La expansión de este motivo inestable a 50-5.000 copias causa distrofia miotónica tipo I, que aumenta en gravedad al aumentar el número de copias de elementos repetidos. La expansión repetida se asocia con la condensación de la estructura de la cromatina local que interrumpe la expresión de genes en esta región. A medida que se replica la repetición de DMPK, el bucle de horquilla que se forma conduce a la expansión repetida (a) o contracciones (b). [7]
Las repeticiones CTG se encuentran en el 3 'UTR del gen DMPK. Mediante la formación de bucles de horquilla, las repeticiones se contraen o expanden.
La distrofia miotónica (DM) 1 es un trastorno neuromuscular autosómico dominante que afecta aproximadamente a 1 de cada 8000 personas. Las personas afectadas presentan una amplia gama de síntomas que incluyen miotonía, debilidad y emaciación del músculo esquelético, anomalías de la conducción cardíaca y cataratas. A pesar de la clonación del locus, el fenotipo de enfermedad compleja de la DM ha resultado difícil de interpretar, y el papel exacto de la DMPK en la patogenia de la DM sigue sin estar claro. [15]
Se ha demostrado que la proteína quinasa de la distrofia miotónica interactúa con HSPB2 [16] [17] y RAC1 . [18]
La estrecha relación de DMPK con las Rho-quinasas ha llevado a especular si la actividad de DMPK puede estar regulada in vivo por pequeñas proteínas G, particularmente de la familia Rho. Aunque DMPK carece de sitios de unión obvios para G conocidos, los oligómeros de DMPK-1 exhiben una baja actividad catalítica basal debido a la presencia del dominio autoinhibidor (AI) C-terminal. Una proteasa (P) dentro de la membrana escinde DMPK-1, eliminando los dominios de asociación de membrana y autoinhibidores C-terminales y liberando DMPK-2 citosólica basalmente activa. Este evento de procesamiento produciría una activación a largo plazo de la quinasa. La activación a corto plazo de DMPK-1 y -2 puede estar mediada por una interacción transitoria con una pequeña GTPasa (G).
Se ha propuesto un modelo general que tiene en cuenta la oligomerización, el procesamiento y la regulación de DMPK. En este modelo, la activación transitoria de la actividad quinasa ocurriría en respuesta a los segundos mensajeros de la proteína G, mientras que la activación a largo plazo de DMPK podría estar mediada por una proteasa asociada a la membrana que escinde DMPK-1 para liberar DMPK-2 citosólico en una forma activada persistentemente. Se ha demostrado que la activación persistente de las serina / treonina quinasas desempeña un papel en la determinación del destino celular, así como en la producción de memoria en el sistema nervioso. A este respecto, DMPK puede ser similar a PKA y PKC, dos quinasas que pueden activarse de forma transitoria en respuesta a segundos mensajeros o activarse de forma persistente mediante la eliminación proteolítica de un dominio autoinhibidor. Por tanto, este modelo sugiere que las dos formas de DMPK endógenas pueden poseer diferentes actividades, localizaciones, reguladores y sustratos y realizar distintas funciones fisiológicas. [15] [19]