El dominio pirina de la familia NLR que contiene 3 (NLRP3) (anteriormente conocido como NACHT, LRR y dominios PYD que contienen proteína 3 [NALP3] y criopirina), es una proteína que en humanos está codificada por el gen NLRP3 [5] ubicado en el brazo largo del cromosoma 1 . [6]
NLRP3 |
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Estructuras disponibles |
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PDB | Búsqueda de ortólogos: PDBe RCSB |
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Lista de códigos de identificación de PDB |
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3QF2 , 2NAQ |
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Identificadores |
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Alias | NLRP3 , AGTAVPRL, AII, AVP, C1orf7, CIAS1, CLR1.1, FCAS, FCAS1, FCU, MWS, NALP3, PYPAF1, familia NLR, dominio de pirina que contiene 3, dominio de pirina de la familia NLR que contiene 3, DFNA34, KEFH |
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Identificaciones externas | OMIM : 606416 MGI : 2653833 HomoloGene : 3600 GeneCards : NLRP3 |
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Ubicación de genes ( humanos ) |
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| Chr. | Cromosoma 1 (humano) [1] |
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| Banda | 1q44 | Comienzo | 247,416,156 pb [1] |
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Final | 247,449,108 pb [1] |
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Ubicación de genes ( ratón ) |
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| Chr. | Cromosoma 11 (ratón) [2] |
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| Banda | 11 | 11 B1.3 | Comienzo | 59,541,568 pb [2] |
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Final | 59,566,956 pb [2] |
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Ontología de genes |
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Función molecular | • ADN específica de la secuencia de unión • unión de nucleótidos • factor de transcripción de unión • GO: proteína de unión 0001948 • peptidoglicano unión • unión a ATP • proteína de unión idénticos
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Componente celular | • citoplasma • citosol • extracelular región • endoplasmic reticulum • inflamasoma complejo • núcleo • NLRP3 inflamasoma complejo • Golgi membrana • Golgi aparato • membrana
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Proceso biológico | • Respuesta de defensa • Detección de estímulos bióticos • Ensamblaje del complejo del inflamasoma NLRP3 • Regulación de la transcripción, plantilla de ADN • Regulación negativa de la respuesta inflamatoria aguda • Regulación positiva de la producción de interleucina-5 • Producción de interleucina-18 • Proceso del sistema inmunológico • Regulación positiva de la interleucina -4 producción • transcripción, plantilla de ADN • regulación positiva de la actividad endopeptidasa de tipo cisteína implicada en el proceso apoptótico • regulación positiva de la producción de interleucina-13 • regulación positiva de la diferenciación de células T-helper 17 • respuesta de defensa al virus • oligomerización del complejo proteico • regulación positiva de la diferenciación de células T-helper 2 • regulación de la respuesta inflamatoria • producción de interleucina-1 beta • regulación positiva de la respuesta inmune tipo 2 • respuesta inflamatoria • regulación negativa de la actividad del factor de transcripción NF-kappaB • activación de la actividad endopeptidasa de tipo cisteína involucrada en proceso apoptótico • regulación negativa de respuesta inflamatoria • respuesta celular al lipopolisacárido • regulación positiva de la producción de citocinas de células T-helper 2 • transducción de señales • regulación positiva de la transcripción por ARN polimerasa II • proceso apoptótico • respuesta inmune innata • desubiquitinación de proteínas • GO: 0051637 respuesta de defensa a Gram- bacteria positiva • regulación positiva de la actividad del factor de transcripción NF-kappaB • respuesta celular al peptidoglicano • regulación negativa de la señalización de NIK / NF-kappaB
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Fuentes: Amigo / QuickGO |
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Ortólogos |
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Especies | Humano | Ratón |
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Entrez | | |
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Ensembl | | |
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UniProt | | |
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RefSeq (ARNm) | NM_001079821 NM_001127461 NM_001127462 NM_001243133 NM_004895
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NM_183395 |
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RefSeq (proteína) | NP_001073289 NP_001120933 NP_001120934 NP_001230062 NP_004886
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NP_899632 |
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Ubicación (UCSC) | Crónicas 1: 247,42 - 247,45 Mb | Crónicas 11: 59,54 - 59,57 Mb |
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Búsqueda en PubMed | [3] | [4] |
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Wikidata |
Ver / editar humano | Ver / Editar mouse |
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NLRP3 se expresa predominantemente en macrófagos y como componente del inflamasoma , [7] [8] : 436 detecta productos de células dañadas como ATP extracelular y ácido úrico cristalino . El NLRP3 activado a su vez desencadena una respuesta inmunitaria. Las mutaciones en el gen NLRP3 están asociadas con una serie de enfermedades autoinmunes específicas de órganos .
NACHT, LRR y PYD son siglas de:
- NACHT - NA IP ( proteína inhibidora de la apoptosis neuronal ), C 2TA [activador de la transcripción de clase 2, del MHC , H ET-E ( incompatibilidad heterocariónica ) y T P1 (proteína 1 asociada a la telomerasa)
- LRR - " l eucine- r ich r EPEAT" [9] [10] y es sinónimo de NLR, para o n ucleotide dominio de unión, l eucine rica r EPEAT" [11]
- PYD - " P YRIN d omain," después de las pirina proteínas [12] El NLRP3 nombre de genes abrevia "familia NLR, pirina dominio que contiene 3", donde NLR se refiere a "de dominio, repetición rica en leucina nucleótidos vinculante." [11]
La proteína 3 que contiene los dominios NACHT, LRR y PYD también se denomina:
- síndrome autoinflamatorio inducido por frío 1 (CIAS1),
- receptor tipo oruga 1.1 (CLR1.1), y
- Proteína 1 similar a APAF1 que contiene PYRIN (PYPAF1). [13]
Este gen codifica una proteína similar a la pirina que contiene un dominio de pirina , un dominio de sitio de unión a nucleótidos (NBS) y un motivo de repetición rica en leucina (LRR). Esta proteína interactúa con el dominio pirina (PYD) de la proteína tipo mota asociada a la apoptosis que contiene una CARD (ASC). Se ha demostrado que las proteínas que contienen el dominio de reclutamiento de caspasas , CARD, están involucradas en la inflamación y la respuesta inmune. [5]
NLRP3 es un componente del sistema inmunológico innato que funciona como un receptor de reconocimiento de patrones (PRR) que reconoce patrones moleculares asociados a patógenos (PAMP). [14] NLRP3 pertenece a la NOD-like receptor (NLR) subfamilia de PRR y NLRP3 junto con la proteína adaptador ASC PYCARD forma una caspasa-1 de activación complejo conocido como el NLRP3 inflamasoma . NLRP3 en ausencia de señal de activación se mantiene en un estado inactivo complejado con HSP90 y SGT1 en el citoplasma . El inflamasoma NLRP3 detecta señales de peligro como el ácido úrico cristalino y el ATP extracelular liberado por las células dañadas. Estas señales liberan HSP90 y SGT1 y reclutan proteína ASC y caspasa-1 al complejo del inflamasoma. La caspasa-1 dentro del complejo del inflamasoma NLRP3 activado a su vez activa la citoquina inflamatoria, IL-1β . [14]
El inflamasoma NLRP3 parece activarse por cambios en el potasio intracelular provocados por la salida de potasio de los canales iónicos mecanosensibles ubicados en la membrana celular. [15] Parece que NLRP3 también está regulado por especies reactivas de oxígeno (ROS), aunque no se han determinado los mecanismos precisos de dicha regulación. [dieciséis]
Se sugiere que NLRP3 proporciona protección contra las infecciones por Streptococcus pneumoniae mediante la activación de STAT6 y SPDEF . [17]
Las mutaciones en el gen NLRP3 se han asociado con un espectro de enfermedades autoinflamatorias hereditarias dominantes llamadas síndrome periódico asociado a criopirina (CAPS). Esto incluye síndrome autoinflamatorio familiar por frío (FCAS), síndrome de Muckle-Wells (MWS), síndrome neurológico cutáneo y articular infantil crónico ( CINCA ), enfermedad inflamatoria multisistémica de inicio neonatal (NOMID) y queratoendoteliitis fugaz hereditaria . [5] [18]
Los defectos en este gen también se han relacionado con la fiebre mediterránea familiar . [19] Además, el inflamasoma NLRP3 tiene un papel en la patogenia de la gota , [14] accidente cerebrovascular hemorrágico [20] y neuroinflamación que ocurre en enfermedades de plegamiento incorrecto de proteínas , como Alzheimer , Parkinson y enfermedades priónicas . [21] [22] [23] Se ha demostrado que la mejora de modelos de ratón de muchas enfermedades se produce mediante la eliminación del inflamasoma NLRP3, incluida la gota , la diabetes tipo 2 , la esclerosis múltiple , la enfermedad de Alzheimer y la aterosclerosis . [24] Se ha demostrado que el compuesto β-hidroxibutirato bloquea la activación de NLRP3 y, por lo tanto, puede ser beneficioso para muchas de estas enfermedades. [25]
La desregulación de NLRP3 se ha relacionado con la carcinogénesis . Por ejemplo, todos los componentes del inflamasoma NLRP3 están regulados a la baja o se pierden por completo en el carcinoma hepatocelular humano . [26]
El inflamasoma NLRP3 ha atraído la atención como un posible objetivo farmacológico para una variedad de enfermedades sustentadas por la inflamación. La diarilsulfonilurea MCC-950 se ha identificado como un inhibidor potente y selectivo de NLRP3. [27] Nodthera e Inflazome han entrado en ensayos clínicos de fase I con inhibidores de NLRP3. Otro antagonista de NLRP3 es Dapansutrile (OLT1177). Este compuesto de molécula de β-sulfonilnitrilo fue desarrollado por Olactec Theraputics y es un inhibidor selectivo de NLRP3. Dapansutrile, se ha utilizado en ensayos clínicos como remedio para la insuficiencia cardíaca, la osteoartritis y la artritis gotosa. [28]