NKG2 también conocido como CD159 ( C lustre de D ifferentiation 159 ) es un receptor de las células asesinas naturales (células NK). Hay 7 tipos de NKG2: A, B, C, D, E, F y H. NKG2D es un receptor de activación en la superficie de las células NK. NKG2A se dimeriza con CD94 para producir un receptor inhibidor ( CD94 / NKG2 ).
subfamilia C del receptor tipo lectina de células asesinas, miembro 1 | ||||||
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Identificadores | ||||||
Símbolo | KLRC1 | |||||
Alt. simbolos | NKG2, NKG2-A, NKG2-B, CD159a | |||||
Gen NCBI | 3821 | |||||
HGNC | 6374 | |||||
OMIM | 161555 | |||||
RefSeq | NM_007328 | |||||
UniProt | P26715 | |||||
Otros datos | ||||||
Lugar | Chr. 12 p13 | |||||
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IPH2201 es un anticuerpo monoclonal dirigido a NKG2A. [1]
La expresion genica
Tanto en humanos como en ratones, los genes que codifican la familia NKG2 están agrupados: en el genoma humano en el cromosoma 12, en el ratón en el cromosoma 6. [2] Generalmente se expresan en células NK y un subconjunto de células T CD8 + , aunque la expresión de NKG2D también se confirmó en células T γδ , células NKT e incluso en algunos subconjuntos de células T CD4 + o células mieloides. La expresión de NKG2D también puede estar presente en células cancerosas y se ha demostrado que estimula el metabolismo bioenergético oncogénico , la proliferación y la generación de metástasis . [3]
En las células NK, los genes NKG2 se expresan a través de la ontogenia , así como en la edad adulta . Como aproximadamente el 90% de las células NK fetales expresan genes NKG2 , una de las funciones propuestas de la familia de genes es la contribución a la auto-tolerancia . [4] El nivel de expresión de los genes NKG2 no es constante, sino que se ve afectado por el entorno de las citocinas (principalmente interleucina-2 (IL-2), IL-7 e IL-15 ). [5]
Para los linfocitos T CD8 + , se cree que la expresión de la familia NKG2 es un marcador de células T activadas o de memoria . La expresión se desencadena principalmente por IL-15 , IL-12 , IL-10 y TGF-β . CD94 / NKG2 expresión se muestra para aumentar significativamente la supervivencia de células T . [4]
Estructura
NKG2 son miembros de la lectina de tipo C-like receptor superfamilia . NKG2A, -B, -C, -E y -H forman heterodímeros con CD94 , unidos por enlaces disulfuro , mientras que NKG2D forma homodímeros . [6]
Las moléculas inhibidoras NKG2A y su variante de empalme NKG2B contienen motivos de inhibición inmunorreceptores basados en tirosina ( ITIM ) en la parte intracelular de la molécula . Las moléculas activadoras NKG2C , NKG2E y su variante de empalme NKG2H no tienen motivos de activación inmunorreceptores activadores basados en tirosina ( ITAM ) en su molécula. Más bien, contienen un residuo cargado positivamente en sus regiones transmembrana mediante el cual interactúan con moléculas adaptadoras que contienen ITAM , principalmente proteína activadora de DNAX de 12 kDa ( DAP-12 ). [4]
NKG2D se empareja con DAP-12 o DAP-10 , dependiendo de la isoforma . Hay dos isoformas en ratones: la isoforma larga (NKG2D-L) se empareja solo con DAP-10, mientras que la isoforma corta (NKG2-S) también puede emparejarse con DAP-12. En los seres humanos solo está presente una isoforma larga. [6]
NKG2F tampoco se dimeriza con CD94 , sino que se asocia con DAP-12 . Solo se expresa en las membranas de los compartimentos intracelulares . [2]
Señalización
Las moléculas inhibidoras de NKG2 que contienen ITIM reclutan el dominio 2 de homología Src que contiene fosfatasas SHP-1 y SHP-2 , lo que conduce a la inhibición de la citotoxicidad . Los ITAM , incluidos en DAP-12 , por otro lado, reclutan el dominio de homología Src que contiene quinasas Syk (tirosina quinasa del bazo) o Zap70 (proteína quinasa 70 asociada a la cadena Zeta). La activación de la quinasa es seguida por la desgranulación de las células NK y la transcripción de genes de citocinas y quimiocinas . [6]
DAP-10 se conecta a GRB2 o p85 , lo que conduce a la señalización a través de la fosfoinositido 3-quinasa ( PI3K ) y otras moléculas, lo que genera citotoxicidad . [6]
Ligandos
Los ligandos de moléculas heterodiméricas CD94 / NKG2 son moléculas MHC de clase I no clásicas : moléculas Qa1 b en ratones y HLA-E en humanos. Estas moléculas ambos presentes secuencias de la digeridos principales péptidos de clásicos de clase I MHC moléculas. Esto permite el seguimiento de la expresión clásica del MHC de clase I en las células diana. [6]
NKG2D reconoce principalmente proteínas inducidas por estrés, a saber, proteína relacionada con la cadena de clase I del MHC humano ( MIC-A ) y MIC-B , y también otras proteínas inducidas por estrés comunes a humanos y ratones: transcripción temprana de ácido retinoico 1 ( Rae1 ) y RAET1 en humanos, transcripción 1 ( Mult1 ) de tipo proteína de unión a H60 y UL16 en ratones, y proteínas de unión a UL16 ( ULBP ) en humanos. [3]
Función
CD94 / NKG2
NKG2A fue documentado para promover la supervivencia de las células T . Junto con su variante de empalme NKG2B , estas moléculas son inhibidoras y conducen a una disminución de la citotoxicidad . NKG2C y NKG2E (y su variante de empalme NKG2H ) reconocen el mismo ligando con afinidad diferente (normalmente menor en condiciones fisiológicas). Sin embargo, la afinidad por HLA-E (o Qa1 b ) puede cambiar drásticamente después de un pequeño cambio en el péptido presentado, lo que puede conducir a la activación de las células NK. [4]
CD94 / NKG2 y sus ligandos también pueden jugar un papel en ciertas enfermedades, donde su expresión puede modificarse en diferentes tipos de células. Estos incluyen infecciones virales y bacterianas por HCMV , VIH-1 y virus de la hepatitis tipo C ( VHC ) en humanos, o infecciones por LCMV , HSV-1 , Influenza y Listeria monocytogenes en ratones. En cánceres, se demostró un papel de CD94 / NKG2 para melanoma , cáncer de cuello uterino , linfoma / leucemia y más. La compatibilidad de NKG2 también puede prevenir el efecto injerto contra leucemia ( GvL ), así como la enfermedad de injerto contra huésped ( GvHD ). [2]
NKG2D
NKG2D es un receptor de activación que desempeña un papel en el control celular de algunos cánceres. Muchos tumores evitan la citotoxicidad excretando ligandos NKG2D solubles o secretando TGF-β , lo que conduce a la regulación a la baja de la expresión de NKG2D . Los ligandos NKG2D también están regulados positivamente por células infectadas con patógenos virales . Ciertos virus pueden producir proteínas que bloquean la expresión de ligandos NKG2D en la superficie celular para disminuir el reconocimiento de las células NK, aumentando la patogenicidad del virus . [3]
Ver también
- Clúster de diferenciación
- CD94 / NKG2
- NKG2D
Referencias
- ^ AstraZeneca tintas 1.800 millones de dólares en acuerdos de inmuno-oncología a medida que disminuyen las ganancias del primer trimestre
- ↑ a b c Borrego F, Masilamani M, Marusina AI, Tang X, Coligan JE (2006). "La familia de receptores CD94 / NKG2: de moléculas y células a relevancia clínica" . Investigación inmunológica . 35 (3): 263–78. doi : 10.1385 / IR: 35: 3: 263 . PMID 17172651 . S2CID 8949036 .
- ^ a b c Raulet DH (octubre de 2003). "Funciones del inmunorreceptor NKG2D y sus ligandos" . Reseñas de la naturaleza. Inmunologia . 3 (10): 781–90. doi : 10.1038 / nri1199 . PMID 14523385 . S2CID 18234848 .
- ^ a b c d Gunturi A, Berg RE, Forman J (2004). "El papel de CD94 / NKG2 en la inmunidad innata y adaptativa" . Investigación inmunológica . 30 (1): 29–34. doi : 10.1385 / IR: 30: 1: 029 . PMID 15258309 . S2CID 8693028 .
- ^ López-Soto A, Huergo-Zapico L, Acebes-Huerta A, Villa-Alvarez M, Gonzalez S (abril de 2015). "Señalización de NKG2D en inmunovigilancia del cáncer" . Revista Internacional de Cáncer . 136 (8): 1741–50. doi : 10.1002 / ijc.28775 . PMID 24615398 . S2CID 30489883 .
- ^ a b c d e Pegram HJ, Andrews DM, Smyth MJ, Darcy PK, Kershaw MH (febrero de 2011). "Receptores activadores e inhibidores de las células asesinas naturales" . Inmunología y Biología Celular . 89 (2): 216–24. doi : 10.1038 / icb.2010.78 . PMID 20567250 . S2CID 205150594 .
enlaces externos
- Proteína NKG2 + en los encabezados de temas médicos (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .