NKG2D es una proteína transmembrana que pertenece a la NKG2 familia de C-tipo lectina receptores . [3] NKG2D está codificado por el gen KLRK1 que se encuentra en el complejo del gen NK (NKC) situado en el cromosoma 6 en ratones [4] y el cromosoma 12 en humanos. [5] En ratones, se expresa por las células NK , NK1.1 + células T , γδ células T , activan CD8 + αβ células T activadas y los macrófagos . [6] En los seres humanos, se expresa en células NK , células T γδy linfocitos T CD8 + αβ . [7] NKG2D reconoce proteínas autoinducidas de las familias MIC y RAET1 / ULBP que aparecen en la superficie de células estresadas, malignas transformadas e infectadas. [8]
KLRK1 |
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Estructuras disponibles |
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PDB | Búsqueda humana UniProt: PDBe RCSB |
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Lista de códigos de identificación de PDB |
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1KCG , 4PDC , 1HYR , 1MPU , 4S0U |
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Identificadores |
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Alias | KLRK1 , CD314, D12S2489E, KLR, NKG2-D, NKG2D, grupo asesino natural 2D, receptor K1 similar a lectina de células asesinas, receptor K1 similar a lectina de células asesinas |
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Identificaciones externas | OMIM : 611817 HomoloGene : 136440 GeneCards : KLRK1 |
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Ubicación de genes ( humanos ) |
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| Chr. | Cromosoma 12 (humano) [1] |
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| Banda | 12p13.2 | Comienzo | 10 372 353 pb [1] |
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Final | 10,391,874 pb [1] |
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Ontología de genes |
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Función molecular | • actividad homodimerización proteína • GO: proteína de unión 0001948 • MHC de clase la actividad del receptor Ib • MHC de clase I de proteínas de unión • de unión a carbohidratos • señalización actividad del receptor • quinasa de unión
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Componente celular | • componente integral de la membrana • membrana • componente integral de la membrana plasmática • superficie celular • lado externo de la membrana plasmática • membrana plasmática
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Proceso biológico | • la diferenciación celular • respuesta inmune adaptativa • proceso del sistema inmune • regulación positiva de proceso de biosíntesis de óxido nítrico • regulación negativa de la quimiotaxis de células asesinas naturales • la coestimulación de células T • activación de las células asesinas naturales • regulación positiva de la producción de interferón-gamma • estimuladora lectina de tipo C vía de señalización del receptor • GO: 0034259 regulación negativa de la actividad de GTPasa • regulación de la respuesta inmune • respuesta celular al lipopolisacárido • regulación positiva de la citotoxicidad mediada por células asesinas naturales • transducción de señales • GO: 0051637 respuesta de defensa a bacterias Gram-positivas • respuesta inmune innata • citotoxicidad mediada por células asesinas naturales • regulación positiva de la citotoxicidad mediada por células asesinas naturales dirigida contra el objetivo de las células tumorales • regulación positiva de la activación de células dendríticas mieloides • regulación positiva del proceso apoptótico
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Fuentes: Amigo / QuickGO |
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Ortólogos |
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Especies | Humano | Ratón |
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Entrez | | |
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Ensembl | | |
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UniProt | | |
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RefSeq (ARNm) | | |
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RefSeq (proteína) | | |
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Ubicación (UCSC) | Crónicas 12: 10,37 - 10,39 Mb | n / A |
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Búsqueda en PubMed | [2] | n / A |
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Wikidata |
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El complejo del receptor NKG2D humano se ensambla en una estructura hexámera. El propio NKG2D forma un homodímero cuyos ectodominios sirven para la unión del ligando. [9] Cada monómero NKG2D está asociado con el dímero DAP10 . Esta asociación se mantiene mediante la interacción iónica de una arginina cargada positivamente presente en un segmento transmembrana de NKG2D y ácidos aspártico cargados negativamente dentro de ambas regiones transmembrana del dímero DAP10 . [10] DAP10 funciona como una proteína adaptadora y transduce la señal después de la unión del ligando mediante el reclutamiento de la subunidad p85 de PI3K y el complejo Grb2 - Vav1 que son responsables de los eventos posteriores posteriores. [11]
En ratones, el empalme alternativo genera dos isoformas de NKG2D distintas: la larga (NKG2D-L) y la corta (NKG2D-S). NKG2D-L se une a DAP10 de manera similar a la NKG2D humana. Por el contrario, NKG2D-S se asocia con dos proteínas adaptadoras: DAP10 y DAP12 . [12] DAP10 recluta la subunidad p85 de PI3K y un complejo de Grb2 y Vav1 . [11] DAP12 lleva el motivo ITAM y activa la señalización de las proteínas tirosina quinasas Syk y Zap70 . [13]
Los ligandos de NKG2D son proteínas autoinducidas que están completamente ausentes o están presentes solo en niveles bajos en la superficie de las células normales, pero son sobreexpresadas por células infectadas, transformadas, senescentes y estresadas. Su expresión está regulada en diferentes etapas (transcripción, estabilización de ARNm y proteínas, escisión de la superficie celular) por diversas vías de estrés. [14] Entre ellos, una de las vías de estrés más importantes es la respuesta al daño del ADN. El estrés genotóxico, la replicación del ADN estancada, la proliferación celular mal regulada en la tumorigénesis, la replicación viral o algunos productos virales activan las quinasas ATM y ATR . Estas quinasas inician la vía de respuesta al daño del ADN que participa en la regulación positiva del ligando NKG2D. Por lo tanto, la respuesta al daño del ADN participa en alertar al sistema inmunológico de la presencia de células potencialmente peligrosas. [15]
Todos los ligandos de NKG2D son homólogos a las moléculas de MHC de clase I y se dividen en dos familias: MIC y RAET1 / ULBP.
Familia MIC
Los genes MIC humanos se encuentran dentro del locus MHC y están compuestos por siete miembros ( MICA-G ), de los cuales solo MICA y MICB producen transcripciones funcionales. En ratones, los genes MIC están ausentes. [dieciséis]
Familia RAET1 / ULBP
Entre diez genes RAET1 / ULBP humanos conocidos , seis codifican proteínas funcionales: RAET1E / ULBP4 , RAET1G / ULBP5 , RAET1H / ULBP2 , RAET1 / ULBP1 , RAET1L / ULBP6 , RAET1N / ULBP3 . En ratones, las proteínas de la familia ortóloga RAET1 / ULBP se dividen en tres subfamilias: Rae-1 , H60 y MULT-1 . [16] ULBP2 es un ligando inducido por estrés que a menudo se encuentra en células senescentes . [17]
NKG2D es un receptor de reconocimiento importante para la detección y eliminación de células transformadas e infectadas, ya que sus ligandos se inducen durante el estrés celular, ya sea como resultado de una infección o estrés genómico como en el cáncer . [18] En las células NK, NKG2D sirve como un receptor de activación, que a su vez es capaz de desencadenar la citotoxicidad. La función de NKG2D en las células T CD8 + es enviar señales coestimuladoras para activarlas. [19]
Papel en la infección viral
Los virus, como patógenos intracelulares, pueden inducir la expresión de ligandos de estrés para NKG2D. Se cree que NKG2D es importante en el control viral, ya que los virus tienen mecanismos adaptados para evadir las respuestas de NKG2D. [20] Por ejemplo, el citomegalovirus (CMV) codifica una proteína, UL16 , que se une a los ligandos ULBP1 y 2 de NKG2D (de ahí su nombre "proteína de unión a UL16") y MICB, que impide su expresión superficial. [21]
Papel en el control de tumores
A medida que las células cancerosas están "estresadas", los ligandos de NKG2D se regulan positivamente, haciendo que la célula sea susceptible a la lisis mediada por células NK. Por tanto, es más probable que se propaguen las células tumorales que pueden evadir las respuestas de NKG2D. [20] [22]
Papel en la eliminación de células senescentes
Como parte de la respuesta al daño del ADN durante la inducción de la senescencia celular , las células regulan positivamente la expresión de ligandos NKG2D que permiten la muerte de células senescentes mediada por NK a través de la vía de exocitosis de gránulos. [23] [24] Específicamente, las proteínas MICA y ULBP2 en las células senescentes son reconocidas por el receptor NKG2D en las células Natural Killer, que es necesario para el reconocimiento y eliminación eficiente de las células senescentes. [23]
Se han propuesto intervenciones para aumentar los ligandos de la superficie de las células senescentes del receptor de células asesinas naturales NKG2D como terapia senolítica para eliminar las células senescentes. [25]