Natalizumab , vendido bajo la marca Tysabri entre otros, es un medicamento que se usa para tratar la esclerosis múltiple y la enfermedad de Crohn . [3] Es un anticuerpo monoclonal humanizado contra la molécula de adhesión celular α4-integrina . [3] Se administra por infusión intravenosa cada 28 días. [3] Se cree que el fármaco actúa reduciendo la capacidad de las células inmunitarias inflamatorias para adherirse y atravesar las capas celulares que recubren los intestinos y la barrera hematoencefálica.. Natalizumab ha demostrado ser eficaz para tratar los síntomas de ambas enfermedades, prevenir recaídas, pérdida de visión, deterioro cognitivo y mejorar significativamente la calidad de vida en personas con esclerosis múltiple, así como aumentar las tasas de remisión y prevenir la recaída en la esclerosis múltiple.
Anticuerpo monoclonal | |
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Tipo | Anticuerpo completo |
Fuente | Humanizado (del ratón ) |
Objetivo | integrina alfa-4 |
Datos clinicos | |
Nombres comerciales | Tysabri, Antegren, otros |
Otros nombres | AN100226M |
AHFS / Drugs.com | Monografía |
MedlinePlus | a605006 |
Datos de licencia |
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Categoría de embarazo |
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Vías de administración | Infusión intravenosa |
Código ATC | |
Estatus legal | |
Estatus legal | |
Datos farmacocinéticos | |
Biodisponibilidad | n / A |
Vida media de eliminación | 11 ± 4 días |
Identificadores | |
Número CAS | |
DrugBank | |
ChemSpider |
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UNII | |
KEGG | |
CHEMBL | |
Tablero CompTox ( EPA ) | |
Datos químicos y físicos | |
Masa molar | 149 kg / mol |
(¿qué es esto?) (verificar) |
Natalizumab, es un anticuerpo monoclonal que se dirige a una proteína llamada integrina α4β1 en los glóbulos blancos involucrados en la inflamación. [4] Al unirse a la integrina, se cree que el natalizumab evita que los glóbulos blancos entren en el cerebro y el tejido de la médula espinal, reduciendo así la inflamación y el daño nervioso resultante. [4]
Los efectos secundarios más comunes son infección del tracto urinario, nasofaringitis (inflamación de la nariz y garganta), dolor de cabeza, mareos, náuseas (ganas de vomitar), dolor en las articulaciones y cansancio. [4]
Natalizumab fue aprobado para uso médico en los Estados Unidos en 2004. Posteriormente fue retirado del mercado por su fabricante después de que se vinculó con tres casos de la rara condición neurológica leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP) cuando se administra en combinación con interferón beta-1a , otro fármaco inmunosupresor de uso frecuente en el tratamiento de la esclerosis múltiple. Después de una revisión de la información de seguridad y sin más muertes, el medicamento se devolvió al mercado estadounidense en 2006 bajo un programa de prescripción especial. A junio de 2009, se conocían diez casos de leucoencefalopatía multifocal progresiva. Sin embargo, se han notificado veinticuatro casos de leucoencefalopatía multifocal progresiva desde su reintroducción en octubre de 2009, lo que muestra un fuerte aumento en el número de muertes y provocó una revisión de la sustancia química para uso humano por parte de la Agencia Europea de Medicamentos . [5] En 2010, 31 casos de leucoencefalopatía multifocal progresiva se atribuían al natalizumab, mientras que en 2018 había aumentado a 757 casos. [6] [7] La FDA no retiró el medicamento del mercado ya que los beneficios superan los riesgos. [8] En la Unión Europea , ha sido aprobado solo para la esclerosis múltiple y solo por sí mismo, ya que los fabricantes dijeron que los casos iniciales de leucoencefalopatía multifocal progresiva, y luego las muertes, estaban relacionados con el uso de medicamentos anteriores por parte de la persona. [9]
Usos médicos
El natalizumab está aprobado por la FDA para el tratamiento de la esclerosis múltiple ; en los EE. UU. también se usa para la enfermedad de Crohn . [10]
Natalizumab ofrece una mejora limitada en la eficacia en comparación con otros tratamientos para la EM, pero debido a la falta de información sobre el uso a largo plazo, así como los eventos adversos potencialmente fatales, se han expresado reservas sobre el uso del fármaco fuera de la investigación comparativa con medicamentos existentes. [11] [12] [13] Natalizumab se usa como monoterapia . [14]
En la UE, el natalizumab está indicado como tratamiento único modificador de la enfermedad en adultos con esclerosis múltiple remitente recidivante muy activa para los siguientes grupos de pacientes:
- Personas con actividad de la enfermedad muy activa a pesar de un curso de tratamiento completo y adecuado con al menos una terapia modificadora de la enfermedad (DMT), o [4]
- Personas con esclerosis múltiple remitente recurrente grave de evolución rápida definida por dos o más recaídas incapacitantes en un año, y con una o más lesiones realzadas con gadolinio en la resonancia magnética cerebral o un aumento significativo en la carga de la lesión T2 en comparación con una resonancia magnética reciente reciente. [4]
Efectos adversos
La leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP), una infección oportunista causada por el virus JC , y que ocurre solo en pacientes inmunodeprimidos , ha afectado a unos 212 pacientes en 2012, o 2,1 de cada 1000 que utilizan natalizumab. [15] Se observó por primera vez en siete pacientes que recibieron natalizumab a fines de 2008; [16] se observaron tres casos en ensayos clínicos en 2006 [17], lo que provocó que el medicamento se retirara temporalmente del mercado; se notificaron dos casos a la FDA en agosto de 2008; [18] y se anunciaron dos casos en diciembre de 2008. [16] Para el 21 de enero de 2010, la FDA notó un total de 31 casos confirmados de leucoencefalopatía multifocal progresiva, y la probabilidad de desarrollar la infección aumentaba a medida que aumentaba el número de infusiones recibidas por un paciente. . Debido a esta asociación, la etiqueta del medicamento y el prospecto que acompañan al medicamento se actualizarán para incluir esta información. [19] Al 29 de febrero de 2012, había 212 casos confirmados de LMP entre 99.571 pacientes tratados con natalizumab (2,1 casos por 1000 pacientes). Los 54 pacientes con leucoencefalopatía multifocal progresiva de los que se disponía de muestras antes del diagnóstico dieron positivo para anticuerpos contra el virus JC. Cuando se evaluó el riesgo de leucoencefalopatía multifocal progresiva de acuerdo con tres factores de riesgo, fue más bajo entre los pacientes que habían usado natalizumab durante períodos más cortos, los que habían usado pocos o ningún fármaco inmunosupresor para tratar la EM en el pasado y, por último, los que dieron negativo para anticuerpos anti-virus JC. La incidencia de leucoencefalopatía multifocal progresiva en el grupo de bajo riesgo se estimó en 0,09 casos, o menos, por 1000 pacientes. Los pacientes que habían tomado natalizumab durante más tiempo, de 25 a 48 meses, que dieron positivo en anticuerpos contra el virus JC, habían tomado inmunosupresores antes del inicio de la terapia con natalizumab tenían el mayor riesgo de desarrollar LMP. Su riesgo es 123 veces mayor que el del grupo de bajo riesgo. (incidencia, 11,1 casos por 1000 pacientes [IC del 95%, 8,3 a 14,5]). [15] Si bien ninguno de ellos había tomado el fármaco en combinación con otros tratamientos modificadores de la enfermedad, el uso previo de tratamientos para la EM aumenta el riesgo de leucoencefalopatía multifocal progresiva entre 3 y 4 veces. [20] En 2016, la EMA recomendó que todas las personas que toman natalizumab se sometan a una resonancia magnética completa al menos una vez al año debido a la preocupación de la leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP). Además, se deben realizar exploraciones de resonancia magnética más frecuentes (por ejemplo, cada 3 a 6 meses) utilizando protocolos simplificados para aquellos con mayor riesgo de leucoencefalopatía multifocal progresiva. [21]
La vigilancia posterior a la comercialización a principios de 2008 reveló que el 0,1% de las personas que toman natalizumab experimentan una lesión hepática clínicamente significativa , lo que llevó a la FDA, EMEA y los fabricantes a recomendar que se suspenda el medicamento en pacientes con ictericia u otra evidencia de daño hepático significativo. [22] [23] [24] Esta tasa es comparable a la de otros fármacos inmunosupresores. [25] La evidencia de hepatotoxicidad en forma de niveles elevados de bilirrubina en sangre y enzimas hepáticas puede aparecer tan pronto como seis días después de una dosis inicial; Las reacciones son impredecibles y pueden aparecer incluso si el paciente no reacciona al tratamiento anterior. [26] Estos signos vuelven a aparecer tras la reexposición en algunos pacientes, lo que indica que el daño no es una coincidencia. [26] En ausencia de cualquier bloqueo, estas pruebas de función hepática son predictores de lesión hepática grave con posibles secuelas de trasplante de hígado o muerte . [26]
Los efectos adversos comunes incluyen fatiga y reacciones alérgicas con bajo riesgo de anafilaxia , [27] dolor de cabeza , náuseas , resfriados y exacerbación de la enfermedad de Crohn en una minoría de pacientes con la afección. [ cita médica necesaria ] Los adolescentes con enfermedad de Crohn experimentan dolor de cabeza, fiebre y exacerbación de la enfermedad de Crohn. [ cita médica necesaria ] Natalizumab está contraindicado para personas con hipersensibilidad conocida al fármaco o sus componentes y en pacientes con antecedentes de leucoencefalopatía multifocal progresiva (ver interacciones ).
El natalizumab también se ha relacionado con el melanoma , aunque la asociación no está clara. [28] Se desconocen los efectos a largo plazo del fármaco [29] y se ha expresado preocupación por los riesgos de infección y cáncer . [11]
Natalizumab puede aumentar el riesgo de infecciones, incluida la infección cerebral PML. [4] La leucoencefalopatía multifocal progresiva es una afección muy grave que puede provocar una discapacidad grave o la muerte. [4] El riesgo de leucoencefalopatía multifocal progresiva aumenta cuanto más tiempo lleva una persona recibiendo natalizumab, especialmente en personas tratadas durante más de dos años. [4] El riesgo también es mayor para las personas que usaron medicamentos que inhiben el sistema inmunológico antes de comenzar con natalizumab, o si la persona tiene anticuerpos contra el virus que causa la leucoencefalopatía multifocal progresiva. [4]
Aproximadamente el 6% de las personas en los estudios desarrollaron anticuerpos de larga duración contra natalizumab, lo que redujo la eficacia del medicamento. [4]
Mecanismo de acción
Natalizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado contra la integrina alfa-4 (α4) , el primer fármaco desarrollado en la clase de inhibidores selectivos de moléculas de adhesión. La integrina α4 es necesaria para que los glóbulos blancos se muevan hacia los órganos , y se cree que el mecanismo de acción del natalizumab es la prevención de que las células inmunitarias crucen las paredes de los vasos sanguíneos para llegar a los órganos afectados. [30]
Esclerosis múltiple
Se cree que las lesiones que causan síntomas de la EM se producen cuando las células inflamatorias , como los linfocitos T, atraviesan la barrera hematoencefálica a través de la interacción con los receptores de las células endoteliales . El natalizumab parece reducir la transmisión de las células inmunes al sistema nervioso central al interferir con las moléculas receptoras de la integrina α4β1 en la superficie de las células. El efecto parece ocurrir en las células endoteliales que expresan el gen VCAM-1 y en las células parenquimatosas que expresan el gen de la osteopontina . En animales utilizados para modelar la EM y probar terapias, la administración repetida de natalizumab redujo la migración de leucocitos al parénquima cerebral y también redujo las lesiones, aunque no se sabe si esto es clínicamente significativo para los seres humanos. [31]
Los individuos con EM que recibieron dosis de natalizumab demostraron un aumento de las células que expresan CD34 , y las investigaciones sugieren un pico de expresión después de 72 horas. [32]
enfermedad de Crohn
Se cree que la interacción de la integrina α4β7 y el receptor de células endoteliales de addressin (también conocido como MADCAM1) contribuye a la inflamación intestinal crónica que causa la enfermedad de Crohn. La direccionina se expresa principalmente en el endotelio de las vénulas en el intestino delgado y es fundamental para guiar a los linfocitos T hacia los tejidos linfáticos en las placas de Peyer . En los pacientes con EC, los sitios de inflamación activa del intestino en los pacientes con EC tienen una mayor expresión de direccionina, lo que sugiere una conexión entre la inflamación y el receptor. El natalizumab puede bloquear la interacción entre la integrina α4β7 y la addressina en los sitios de inflamación. Los modelos animales han encontrado niveles más altos de expresión de VCAM-1 en ratones con síndrome del intestino irritable y el gen VCAM-1 también puede desempeñar un papel en la EC, pero su papel aún no está claro. [31]
Interacciones
El natalizumab parece interactuar con otros fármacos inmunomoduladores para aumentar el riesgo de leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP), una infección oportunista a menudo mortal causada por el virus JC . En 2005, dos personas que tomaban natalizumab en combinación con interferón beta-1a desarrollaron leucoencefalopatía multifocal progresiva. Uno murió y el otro se recuperó con secuelas incapacitantes . [33] [34] Se notificó un tercer caso fatal atribuido inicialmente a un astrocitoma en un paciente en tratamiento por enfermedad de Crohn. [35] Aunque el paciente estaba siendo tratado con natalizumab en combinación con azatioprina , corticosteroides e infliximab , las indicaciones de infección por LMP aparecieron solo después de que se reintrodujo la monoterapia con natalizumab. [35] No se han relacionado muertes por leucoencefalopatía multifocal progresiva con natalizumab cuando no se combinó con otros fármacos inmunomoduladores [36] y otras tasas de infecciones oportunistas no aumentan en pacientes que toman natalizumab [37] posiblemente debido al mecanismo del fármaco de acción. [38] Aparte de un historial previo de LMP, no existe un método conocido para identificar a los pacientes en riesgo de desarrollar LMP. [39] La etiqueta de natalizumab indica que está contraindicado para personas inmunodeprimidas o con antecedentes de leucoencefalopatía multifocal progresiva. [31] Debido al riesgo incierto de leucoencefalopatía multifocal progresiva, el natalizumab solo está disponible a través de un programa de distribución restringida. [31] Para el 21 de enero de 2010, la Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos notificó un total de 31 casos confirmados de LMP asociada con natalizumab. [6]
Aunque el pequeño número de casos impide llegar a una conclusión sobre la capacidad del natalizumab solo para inducir la leucoencefalopatía multifocal progresiva, su advertencia de recuadro negro indica que el fármaco solo se ha relacionado con la leucoencefalopatía multifocal progresiva cuando se combina con otros fármacos inmunomoduladores y que el natalizumab está contraindicado para su uso con otros inmunomoduladores. [31] Los corticosteroides pueden producir inmunosupresión, y la información de prescripción de Tysabri recomienda que se reduzca la dosis de las personas que toman corticosteroides para el tratamiento de la enfermedad de Crohn antes de comenzar el tratamiento con natalizumab. [31] Posteriormente, se estimó que el riesgo de desarrollar leucoencefalopatía multifocal progresiva era de 1 en 1.000 (0,1%) durante 18 meses [12] [37] [40] aunque se desconocen los riesgos a largo plazo de la leucoencefalopatía multifocal progresiva. [12]
Historia
Biogen Idec anunció el inicio del primer ensayo clínico de natalizumab como posible tratamiento contra el cáncer a partir del 5 de septiembre de 2008. [41]
Estatus legal
El natalizumab fue aprobado originalmente para el tratamiento de la esclerosis múltiple en 2004, a través del programa acelerado Fast Track de la FDA , debido a la eficacia del fármaco en ensayos clínicos de un año . En febrero de 2005, cuatro meses después de su aprobación, el fabricante retiró voluntariamente el natalizumab tras dos casos de leucoencefalopatía multifocal progresiva. Grupos que representan a personas con EM presionaron para que el fármaco volviera al mercado estadounidense [42] y, en junio de 2006, tras la recomendación de un comité asesor y una revisión de dos años de datos de seguridad y eficacia, la FDA volvió a aprobar el natalizumab para los pacientes. con todas las formas recurrentes de EM (recaída-remitente, secundaria-progresiva y progresiva-recaída) como terapia de primera o segunda línea. [43] [44] Los pacientes que toman natalizumab deben ingresar en un registro para su seguimiento. [42] Natalizumab es el único fármaco después de que se retiró el alosetrón por razones de seguridad que regresó al mercado estadounidense.
En abril de 2006, el Comité de Medicamentos de Uso Humano recomendó autorizar el natalizumab para tratar la EM remitente-recurrente, y el natalizumab fue aprobado para uso médico en la Unión Europea en junio de 2006. [10] [4]
Health Canada agregó el natalizumab al Anexo F de las Regulaciones de Alimentos y Medicamentos el 3 de abril de 2008, como un medicamento recetado que requiere la supervisión de un médico . [45]
En 2007, la EMA rechazó la solicitud para comercializar natalizumab para la enfermedad de Crohn debido a preocupaciones sobre su relación riesgo / beneficio. [46] En enero de 2008, la FDA lo aprobó para la inducción de la remisión y el mantenimiento de la remisión de la enfermedad de Crohn de moderada a grave. [47]
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- ^ "La FDA aprueba Tysabri para tratar la enfermedad de Crohn de moderada a grave" . Administración de Alimentos y Medicamentos . 14 de enero de 2008 . Consultado el 9 de marzo de 2008 .
Otras lecturas
- Clerico M, Artusi CA, Liberto AD, Rolla S, Bardina V, Barbero P, Mercanti SF, Durelli L (abril de 2017). "Natalizumab en la esclerosis múltiple: manejo a largo plazo" . Int J Mol Sci . 18 (5): 940. doi : 10.3390 / ijms18050940 . PMC 5454853 . PMID 28468254 .
enlaces externos
- "Natalizumab" . Portal de información sobre medicamentos . Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.