Nef (negativo factor regulador) es un pequeño 27-35 kDa miristoilada proteína codificada por primates lentivirus . Estos incluyen virus de inmunodeficiencia humana (VIH-1 y VIH-2) y virus de inmunodeficiencia de simios (VIS). Nef se localiza principalmente en el citoplasma, pero también parcialmente en la membrana plasmática (PM) y es una de las muchas proteínas expresadas por patógenos , conocidas como factores de virulencia , que funcionan para manipular la maquinaria celular del huésped y así permitir la infección, supervivencia o replicación del patógeno. . [1]Nef significa "factor negativo" y, aunque a menudo se considera indispensable para la replicación del VIH-1, en los huéspedes infectados la proteína viral eleva notablemente los títulos virales. [2]
Factor negativo, (proteína F) o Nef | ||||||||
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![]() Estructura de RMN de la proteína NEF basada en las coordenadas PDB : 2NEF . | ||||||||
Identificadores | ||||||||
Símbolo | Proteína F | |||||||
Pfam | PF00469 | |||||||
InterPro | IPR001558 | |||||||
SCOP2 | 1avv / SCOPe / SUPFAM | |||||||
Superfamilia OPM | 269 | |||||||
Proteína OPM | 2nef | |||||||
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Función
La expresión de Nef al comienzo del ciclo de vida viral asegura la activación de las células T y el establecimiento de un estado persistente de infección, dos atributos básicos de la infección por VIH . La expresión viral de Nef induce numerosos cambios dentro de la célula infectada, incluida la modulación de la expresión de la superficie de la proteína celular, la remodelación del citoesqueleto y la transducción de señales. Dado que el estado de activación de la célula infectada juega un papel importante en la tasa de éxito de la infección por VIH-1, es importante que las células T en reposo estén preparadas para responder a los estímulos del receptor de células T (TCR). HIV-1 Nef reduce el umbral para la activación de CD4 + linfocitos , pero no es suficiente para la activación causa en ausencia de estímulos exógenos. [3]
Al regular negativamente la expresión de CD4 y Lck en la superficie celular , Nef crea una respuesta de TCR estrecha que probablemente optimiza la producción viral del VIH-1 y genera una población susceptible de células para infectar más. Nef retarda el Lck activo de quinasa lejos de la membrana plasmática hacia endosomas tempranos y de reciclaje (RE), así como a la red Trans-Golgi (TGN). Las subpoblaciones de Lck asociadas a RE / TGN en células que expresan Nef están en la conformación catalíticamente activa y, por lo tanto, son competentes en la señalización. [4] Mientras que la señalización de TCR tiene lugar en la membrana plasmática (PM), la activación de Ras - GTPasa tiene lugar en compartimentos intracelulares, incluido el aparato de Golgi. El enriquecimiento inducido por Nef de Lck activo en estos compartimentos da como resultado un aumento de la actividad RAS localizada y una activación mejorada de la cinasa Erk y la producción de interleucina-2 (IL-2). [5] Dado que se sabe que la IL-2 activa el crecimiento, la proliferación y la diferenciación de las células T para convertirse en células T efectoras; este es un efecto egoísta que crea una nueva población de células que el VIH-1 puede infectar. La autoactivación de la célula infectada por IL-2 también estimula a la célula para que se convierta en una célula efectora e inicie la maquinaria de la que depende el VIH-1 para su propia proliferación.
Para evadir aún más la respuesta inmune del huésped, Nef regula negativamente la superficie celular y la expresión total del modulador inmune negativo CTLA-4 dirigiéndose a la proteína para la degradación lisosomal . A diferencia de CD28 que activa las células T, CTLA-4 es esencialmente un "interruptor de apagado" que inhibiría la producción viral si se activara. Los lentivirus como el VIH-1 han adquirido proteínas como Nef que realizan una amplia gama de funciones, incluida la identificación de CTLA-4 antes de que llegue a la PM y marcarlo para su degradación. [6] También se sabe que Nef fosforila e inactiva Bad , un miembro proapoptótico de la familia Bcl-2 , protegiendo así a las células infectadas de la apoptosis . [ cita requerida ]
Se cree que la remodelación del citoesqueleto reduce la señalización de TCR durante la infección temprana y también es modulada hasta cierto punto por Nef. La remodelación de la actina generalmente está modulada por el factor de corte de actina cofilina. Nef puede asociarse con la quinasa celular PAK2 que fosforila e inactiva la cofilina e interfiere con la señalización temprana de TCR.
Significación clínica
La cohorte del banco de sangre de Sydney (SBBC) fue un grupo de ocho pacientes que estaban asintomáticos muchos años después de la infección inicial por transfusión de un donante de sangre infectado. Los análisis posteriores mostraron que la cepa del virus era una variante con eliminación de Nef. [7]
Vacuna
Una Nef vacuna de virus -eliminado no se ha tratado en los seres humanos a pesar de que fue probado con éxito en macacos Rhesus . [8] [9]
Ver también
- Estructura y genoma del VIH
Referencias
- ^ Das SR, Jameel S (abril de 2005). "Biología de la proteína Nef del VIH" (PDF) . Indian J. Med. Res . 121 (4): 315–32. PMID 15817946 .
- ^ Marcey D, Somple M, Silva N (1 de enero de 2007). "Proteína Nef del VIH-1" . Las exhibiciones del museo macromolecular en línea . Universidad Luterana de California . Consultado el 6 de agosto de 2008 .
- ^ Abraham L, Fackler OT (diciembre de 2012). "VIH-1 Nef: un modulador multifacético de la señalización del receptor de células T" . Comunicación y señalización celular . 10 (1): 39. doi : 10.1186 / 1478-811X-10-39 . PMC 3534016 . PMID 23227982 .
- ^ Laguette N, Bregnard C, Benichou S, Basmaciogullari S (junio de 2010). "Proteínas Nef del virus de inmunodeficiencia humana (VIH) tipo 1, VIH-2 y virus de inmunodeficiencia de simios". Mol. Aspectos Med . 31 (5): 418–33. doi : 10.1016 / j.mam.2010.05.003 . PMID 20594957 .
- ^ Geyer M, Fackler OT, Peterlin BM (julio de 2001). "Relaciones estructura-función en VIH-1 Nef" . Informes EMBO . 2 (7): 580–5. doi : 10.1093 / embo-reports / kve141 . PMC 1083955 . PMID 11463741 .
- ^ El-Far M, Isabelle C, Chomont N, Bourbonnière M, Fonseca S, Ancuta P, Peretz Y, Chouikh Y, Halwani R, Schwartz O, Madrenas J, Freeman GJ, Routy JP, Haddad EK, Sékaly RP (enero de 2013) . "Regulación descendente de CTLA-4 por la proteína Nef del VIH-1" . PLOS ONE . 8 (1): e54295. Código Bibliográfico : 2013PLoSO ... 854295E . doi : 10.1371 / journal.pone.0054295 . PMC 3553160 . PMID 23372701 .
- ^ Learmont JC, Geczy AF, Mills J, Ashton LJ, Raynes-Greenow CH, Garsia RJ, Dyer WB, McIntyre L, Oelrichs RB, Rhodes DI, Deacon NJ, Sullivan JS (junio de 1999). "Estado inmunológico y virológico después de 14 a 18 años de infección con una cepa atenuada del VIH-1. Un informe de la cohorte del Banco de sangre de Sydney". N. Engl. J. Med . 340 (22): 1715–22. doi : 10.1056 / NEJM199906033402203 . PMID 10352163 .
- ^ Daniel MD, Kirchhoff F, Czajak SC, Sehgal PK, Desrosiers RC (diciembre de 1992). "Efectos protectores de una vacuna viva atenuada contra VIS con deleción en el gen nef". Ciencia . 258 (5090): 1938–41. Código Bibliográfico : 1992Sci ... 258.1938D . doi : 10.1126 / science.1470917 . PMID 1470917 .
- ^ Muthumani K, Choo AY, Hwang DS, Premkumar A, Dayes NS, Harris C, Green DR, Wadsworth SA, Siekierka JJ, Weiner DB (septiembre de 2005). "La inducción de FasL inducida por VIH-1 Nef y la muerte de espectadores requiere la activación de p38 MAPK" . Sangre . 106 (6): 2059–68. doi : 10.1182 / sangre-2005-03-0932 . PMC 1895138 . PMID 15928037 .
Otras lecturas
- Piguet V, Trono D (1999). "La proteína Nef de los lentivirus de primates". Rev. Med. Virol . 9 (2): 111-20. doi : 10.1002 / (SICI) 1099-1654 (199904/06) 9: 2 <111 :: AID-RMV245> 3.0.CO; 2-P . PMID 10386338 .
- Janardhan A, Swigut T, Hill B y col. (Enero de 2004). "HIV-1 Nef se une al complejo DOCK2-ELMO1 para activar Rac e inhibir la quimiotaxis de linfocitos" . PLOS Biol . 2 (1): e6. doi : 10.1371 / journal.pbio.0020006 . PMC 314466 . PMID 14737186 .
enlaces externos
- Michael Smith. "La proteína del VIH oculta las células infectadas del sistema inmunológico" . MedPageToday.com . Consultado el 26 de septiembre de 2008 .