La nefazodona , que se vendía anteriormente con las marcas Serzone , Dutonin y Nefadar, entre otras, es un antidepresivo atípico que fue comercializado por primera vez por Bristol-Myers Squibb en 1994, pero que desde entonces se ha descontinuado en gran medida. [3] [4] [5] [6] BMS lo retiró del mercado en 2004 debido a la disminución de las ventas debido a la rara incidencia de daño hepático severo y el inicio de la competencia genérica . La incidencia de daño hepático grave es de aproximadamente 1 de cada 250 000 a 300 000 pacientes-año . [7] Las versiones genéricas se introdujeron en 2003.[8]
Datos clinicos | |
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Nombres comerciales | Serzone, Dutonin, Nefadar, otros |
Otros nombres | BMY-13754-1; MJ-13754-1 |
AHFS / Drugs.com | Monografía |
MedlinePlus | a695005 |
Categoría de embarazo |
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Vías de administración | Oral |
Código ATC | |
Estatus legal | |
Estatus legal |
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Datos farmacocinéticos | |
Biodisponibilidad | 20% (variable) [1] |
Enlace proteico | 99% (vagamente) [1] |
Metabolismo | Hígado ( CYP3A4 , CYP2D6 ) [2] |
Metabolitos | • Hidroxinefazodona [1] • mCPP [1] • p -hidroxinefazodona [2] • Triazolediona [1] |
Vida media de eliminación | • nefazodona: 2-4 horas [1] • hidroxinefazodona : 1.5-4 horas [1] • Triazoledione : 18 horas [1] • mCPP : 4-8 horas [1] |
Excreción | Orina : 55% Heces : 20-30% |
Identificadores | |
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Número CAS |
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PubChem CID | |
IUPHAR / BPS | |
DrugBank | |
ChemSpider | |
UNII | |
KEGG | |
CHEBI | |
CHEMBL | |
Tablero CompTox ( EPA ) |
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Datos químicos y físicos | |
Fórmula | C 25 H 32 Cl N 5 O 2 |
Masa molar | 470,01 g · mol −1 |
Modelo 3D ( JSmol ) |
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Sonrisas
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InChI
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(verificar) |
La nefazodona es un compuesto de fenilpiperazina y está relacionada con la trazodona . Se ha descrito como un antagonista de la serotonina y de la recaptación de inhibidor (SARI) debido a sus acciones combinadas como un potente serotonina 5-HT 2A receptor y 5-HT 2C receptor antagonista y débil inhibidor de la recaptación de serotonina-noradrenalina-dopamina (SNDRI).
Usos médicos
La nefazodona se usa para tratar el trastorno depresivo mayor , el comportamiento agresivo y el trastorno de pánico . [9]
Formas disponibles
Nefazodona está disponible como 50 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg, y 250 mg comprimidos para vía oral de la ingestión. [10]
Contraindicaciones
Efectos secundarios
La nefazodona puede causar daño hepático severo , lo que lleva a la necesidad de un trasplante de hígado y a la muerte. La incidencia de daño hepático grave es de aproximadamente 1 de cada 250 000 a 300 000 pacientes-año . [6] [7]
Los efectos secundarios comunes y leves de la nefazodona notificados en ensayos clínicos con más frecuencia que el placebo incluyen boca seca (25%), somnolencia (25%), náuseas (22%), mareos (17%), visión borrosa (16%), debilidad ( 11%), aturdimiento (10%), confusión (7%) e hipotensión ortostática (5%). Las reacciones adversas raras y graves pueden incluir reacciones alérgicas, desmayos, erección dolorosa / prolongada e ictericia . [7]
La nefazodona no se asocia especialmente con un aumento del apetito y del peso. [11]
Interacciones
La nefazodona es un potente inhibidor de CYP3A4 y puede interactuar de manera adversa con muchos medicamentos de uso común que son metabolizados por CYP3A4. [12] [13] [14]
Farmacología
Farmacodinamia
Sitio | K yo (nM) | Especies | Árbitro |
---|---|---|---|
SERT | 200–459 | Humano | [16] [17] |
NETO | 360–618 | Humano | [16] [17] |
DAT | 360 | Humano | [dieciséis] |
5-HT 1A | 80 | Humano | [18] |
5-HT 2A | 26 | Humano | [18] |
5-HT 2C | 72 | Humano | [19] |
α 1 | 5.5–48 | Humano | [18] [17] |
α 1A | 48 | Humano | [19] |
α 2 | 84–640 | Humano | [18] [17] |
β | > 10,000 | Rata | [20] |
D 2 | 910 | Humano | [18] |
H 1 | ≥370 | Humano | [18] [19] |
mACh | > 10,000 | Humano | [18] |
Los valores son K i (nM). Cuanto menor es el valor, más fuertemente se une el fármaco al sitio. |
Nefazodona actúa principalmente como un potente antagonista de la serotonina 5-HT 2A receptor y en menor medida de la serotonina 5-HT 2C receptor . [18] También tiene alta afinidad por la α 1 -adrenérgicos y de serotonina 5-HT 1A receptor , y la afinidad relativamente inferior para la α 2 -adrenérgicos y dopamina D 2 receptor . [18] La nefazodona también tiene una afinidad baja pero significativa por los transportadores de serotonina , noradrenalina y dopamina y, por lo tanto, actúa como un inhibidor débil de la recaptación de serotonina-noradrenalina-dopamina (SNDRI). [16] Tiene baja pero potencialmente significativa afinidad por la histamina H 1 receptor , donde es un antagonista, y por lo tanto puede tener algún antihistamínico actividad. [18] [19] La nefazodona tiene una actividad insignificante en los receptores muscarínicos de acetilcolina y, en consecuencia, no tiene efectos anticolinérgicos . [dieciséis]
Farmacocinética
La biodisponibilidad de la nefazodona es baja y variable, alrededor del 20%. [1] Su unión a proteínas plasmáticas es aproximadamente del 99%, pero está unida de manera suelta. [1]
La nefazodona se metaboliza en el hígado y se cree que la principal enzima involucrada es la CYP3A4 . [2] El fármaco tiene al menos cuatro metabolitos activos , que incluyen hidroxinefazodona , párr -hydroxynefazodone , triazoledione , y meta -chlorophenylpiperazine . [1] La nefazodona tiene una vida media de eliminación corta de aproximadamente 2 a 4 horas. [1] De manera similar, su metabolito hidroxinefazodona tiene una vida media de eliminación de alrededor de 1,5 a 4 horas, mientras que las vidas medias de eliminación de triazolediona y mCPP son más largas en alrededor de 18 horas y de 4 a 8 horas, respectivamente. [1] Debido a su larga vida media de eliminación, el triazol es el principal metabolito y predomina en la circulación durante el tratamiento con nefazodona, con niveles plasmáticos de 4 a 10 veces más altos que los de la nefazodona misma. [1] [21] Por el contrario, los niveles de hidroxinefazodona son aproximadamente 40% de los de nefazodona en estado estacionario . [1] Los niveles plasmáticos de mCPP son muy bajos, alrededor del 7% de los de nefazodona; por tanto, la mCPP es solo un metabolito menor. [1] [21] Se cree que la mCPP se forma a partir de nefazodona específicamente por CYP2D6 . [2] [21]
Las proporciones de las concentraciones de mCPP en el cerebro y el plasma con respecto a la nefazodona son 47: 1 en ratones y 10: 1 en ratas, lo que sugiere que la exposición del cerebro a la mCPP puede ser mucho mayor que la exposición al plasma. [1] Por el contrario, los niveles de hidroxinefazodona en el cerebro son el 10% de los del plasma en ratas. [1] Como tal, a pesar de sus concentraciones plasmáticas relativamente bajas, la exposición del cerebro a la mCPP puede ser sustancial, mientras que la de la hidroxinefazodona puede ser mínima. [1]
Química
La nefazodona es una fenilpiperazina ; [22] es un derivado alfa-fenoxilo de la etoperidona que a su vez era un derivado de la trazodona . [23]
Historia
La nefazodona fue descubierta por científicos de Bristol-Myers Squibb (BMS) que buscaban mejorar la trazodona reduciendo sus cualidades sedantes. [23]
BMS obtuvo aprobaciones de comercialización en todo el mundo para la nefazodona en 1994. [6] Se comercializó en los EE. UU. Con la marca Serzone [24] y en Europa con la marca Dutonin. [25]
En 2002, la FDA obligó a BMS a agregar una advertencia de recuadro negro sobre la posible toxicidad hepática fatal en la etiqueta del medicamento. [26] [27] Las ventas mundiales en 2002 fueron de 409 millones de dólares. [25]
En 2003, Public Citizen presentó una petición ciudadana pidiendo a la FDA que retirara la autorización de comercialización en los EE. UU., Ya principios de 2004 la organización demandó a la FDA para intentar forzar la retirada del medicamento. [26] [28] La FDA emitió una respuesta a la petición en junio de 2004 y presentó una moción de desestimación, y Public Citizen retiró la demanda. [28]
Las versiones genéricas se introdujeron en los EE. UU. En 2003 [8] y Health Canada retiró la autorización de comercialización ese año. [29]
Las ventas de nefazodona fueron de aproximadamente $ 100 millones en 2003. [30] En ese momento, también se comercializaba con las marcas adicionales Serzonil, Nefadar y Rulivan. [6]
En abril de 2004, BMS anunció que suspendería la venta de Serzone en los EE. UU. En junio de 2004 y dijo que esto se debía a la disminución de las ventas. [27] [30] Para entonces, BMS ya había retirado el medicamento del mercado en Europa, Australia, Nueva Zelanda y Canadá. [27]
A partir de 2012, la nefazodona genérica estaba disponible en los EE. UU. [31]
sociedad y Cultura
Nombres genéricos
Nefazodone es el nombre genérico del medicamento y su DCI y BAN , mientras que néfazodone es su DCF y el clorhidrato de nefazodona es su USAN y USP . [3] [4] [32] [5]
Nombres de marca
La nefazodona se ha comercializado con varias marcas que incluyen Dutonin ( AT , ES , IE , Reino Unido ), Menfazona ( ES ), Nefadar ( CH , DE , NO , SE ), Nefazodone BMS ( AT ), Nefazodone Hydrochloride Teva ( EE . UU. ) , Reseril ( IT ), Rulivan ( ES ) y Serzone ( AU , CA , EE . UU .). [4] [5] A partir de 2017, sigue estando disponible solo de forma limitada como Nefazodone Hydrochloride Teva en los Estados Unidos . [5]
Investigar
Se ha estudiado el uso de nefazodona para prevenir la migraña , debido a sus efectos antagonistas sobre los receptores 5-HT 2A [33] y 5-HT 2C . [34] [35]
Referencias
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