La enfermedad de la unión neuromuscular es una afección médica en la que la conducción normal a través de la unión neuromuscular no funciona correctamente.
Enfermedad de la unión neuromuscular | |
---|---|
Especialidad | Neurología |
Autoinmune
En enfermedades como la miastenia gravis , el potencial de placa terminal (EPP) no activa eficazmente la fibra muscular debido a una reacción autoinmune contra los receptores de acetilcolina , lo que resulta en debilidad muscular y fatiga. [1]
La miastenia grave es causada más comúnmente por autoanticuerpos contra el receptor de acetilcolina. Recientemente se ha descubierto que una segunda categoría de gravis se debe a los autoanticuerpos contra MuSK . Una afección diferente, el síndrome miasténico de Lambert-Eaton , suele asociarse con anticuerpos presinápticos contra el canal de calcio dependiente de voltaje . Es posible que estas condiciones coexistan. [2]
Unión neuromuscular
La unión neuromuscular es una sinapsis especializada entre una neurona y el músculo que inerva. Permite que las señales eferentes del sistema nervioso contraigan las fibras musculares haciendo que se contraigan. En los vertebrados, la unión neuromuscular es siempre excitadora, por lo tanto, para detener la contracción del músculo, la inhibición debe ocurrir a nivel de la neurona motora eferente. En otras palabras, la inhibición debe ocurrir a nivel de la médula espinal.
La liberación de vesículas de acetilcolina de la terminal presináptica ocurre solo después de una despolarización adecuada del nervio eferente. Una vez que un potencial de acción del nervio motor alcanza la terminal nerviosa presináptica, provoca un aumento en la concentración de calcio intracelular al provocar un aumento en la conductancia iónica a través de los canales de calcio activados por voltaje. Este aumento en la concentración de calcio permite que las vesículas de acetilcolina se fusionen con la membrana plasmática en la membrana presináptica, en un proceso llamado exocitosis , liberando así acetilcolina en la sinapsis. Una vez que la acetilcolina está presente en la sinapsis, es capaz de unirse a los receptores nicotínicos de acetilcolina aumentando la conductancia de ciertos cationes, sodio y potasio en la membrana postsináptica y produciendo un extremo excitador en la corriente. A medida que los cationes fluyen hacia la célula postsináptica, esto causa una despolarización, ya que el voltaje de la membrana aumenta por encima del potencial de reposo normal . Si la señal es de magnitud suficiente, entonces se generará un potencial de acción post-sinápticamente. El potencial de acción se propagará a través del sarcolema hacia el interior de las fibras musculares, lo que eventualmente provocará un aumento de los niveles de calcio intracelular y, posteriormente, iniciará el proceso de acoplamiento excitación-contracción . Una vez que comienza el acoplamiento, permite que los sarcómeros de los músculos se acorten, lo que lleva a la contracción del músculo.
Las enfermedades de la unión neuromuscular son el resultado de un mal funcionamiento en uno o más pasos de la vía anterior. Como resultado, el funcionamiento normal puede inhibirse total o parcialmente, y los síntomas se presentan en gran medida como problemas de movilidad y contracción muscular, como se esperaba de los trastornos en las placas terminales motoras. Las enfermedades de la unión neuromuscular también pueden denominarse enfermedades o trastornos de la placa terminal.
Entre las enfermedades neuromusculares, algunas pueden ser enfermedades autoinmunes o trastornos hereditarios. Pueden afectar tanto a los mecanismos presinápticos como a los postsinápticos, impidiendo que la unión funcione con normalidad. Las enfermedades más estudiadas que afectan al receptor de acetilcolina humano son la miastenia gravis y algunas formas de síndrome miasténico congénito . Otras enfermedades incluyen el síndrome de Lambert-Eaton y el botulismo .
Clasificación
Hay dos formas de clasificar las enfermedades neuromusculares. El primero se basa en su mecanismo de acción, o en cómo la acción de las enfermedades afecta el funcionamiento normal (ya sea a través de mutaciones en los genes o vías más directas como las intoxicaciones). Esta categoría divide las enfermedades neuromusculares en tres categorías amplias: enfermedades inmunomediadas , síndromes tóxicos / metabólicos y congénitos.
El segundo método de clasificación divide las enfermedades según la ubicación de su alteración. En la unión neuromuscular, las enfermedades actuarán sobre la membrana presináptica de la motoneurona, la sinapsis que separa la motoneurona de la fibra muscular o la membrana postsináptica (la fibra muscular).
Inmunomediado
Las enfermedades inmunomediadas incluyen una variedad de enfermedades que no solo afectan la unión neuromuscular. Los trastornos inmunomediados varían desde problemas simples y comunes, como alergias, hasta trastornos como el VIH / SIDA . Dentro de esta clasificación, los trastornos autoinmunitarios se consideran un subconjunto de síndromes inmunomediados. Las enfermedades autoinmunes ocurren cuando el sistema inmunológico del cuerpo comienza a atacar sus propias células, a menudo causando efectos nocivos.
Las enfermedades de la unión neuromuscular presentes dentro de este subconjunto son la miastenia gravis y el síndrome de Lambert-Eaton. (Referencia 26) En cada una de estas enfermedades, un receptor u otra proteína esencial para el funcionamiento normal de la unión es el objetivo de los anticuerpos en un ataque autoinmune del cuerpo.
Tóxico / metabólico
Las enfermedades metabólicas suelen ser el resultado del funcionamiento anormal de uno de los procesos metabólicos necesarios para la producción y utilización regular de energía en una célula. Esto puede ocurrir al dañar o inhabilitar una enzima importante, o cuando un sistema de retroalimentación funciona de manera anormal. Las enfermedades tóxicas son el resultado de una forma de veneno que afecta el funcionamiento de la unión neuromuscular. Por lo general, el origen del problema es el veneno o el veneno animal u otras sustancias tóxicas.
Las enfermedades de la unión neuromuscular en esta categoría incluyen envenenamiento por veneno de serpiente, botulismo, envenenamiento por artrópodos, organofosforados e hipermagnesemia . (Referencia 13) Los organofosforados están presentes en muchos insecticidas y herbicidas. También son la base de muchos gases nerviosos. (Referencia 27) La hipermagnesmia es una afección en la que el equilibrio de magnesio en el cuerpo es inestable y las concentraciones son más altas que los valores iniciales normales (referencia 28).
Congénito
Los síndromes congénitos que afectan la unión neuromuscular se consideran una forma muy rara de enfermedad, que ocurre en 1 de cada 200.000 en el Reino Unido. (Referencia 29) Estos son trastornos heredados genéticamente. Los síntomas se ven temprano ya que los individuos afectados portan la mutación desde el nacimiento. Los síndromes congénitos generalmente se clasifican según la ubicación de los productos génicos afectados. Los síndromes congénitos pueden tener múltiples dianas que afectan las partes presinápticas, sinápticas o postsinápticas de la unión neuromuscular. (Referencia 30) Por ejemplo, si la proteína que funciona mal o inactiva es la acetilcolinesterasa , esto se clasificaría como un síndrome congénito de la sinapsis. (Referencia 29)
Presináptico
Las enfermedades que actúan sobre la membrana presináptica son la neuromiotonía autoinmune, el síndrome de Lambert-Eaton, la miastenia gravis congénita y el botulismo. (Referencia 5) Todos estos trastornos afectan negativamente a la membrana presináptica de alguna manera. La neuromiotonía hace que los anticuerpos dañen la función normal de los canales rectificadores de potasio, mientras que el síndrome de Lambert-Eaton hace que los anticuerpos ataquen los canales de calcio presinápticos. (Referencia 7) La miastenia gravis congénita es un gran grupo de enfermedades, ya que los defectos genéticos pueden afectar cualquier punto del cadena de eventos que conducen a una transmisión exitosa a través del cruce. Un tipo descubierto de miastenia gravis congénita puede afectar la unión presinápticamente por una mutación en el gen que codifica la colina acetil transferasa. (Referencia 29) Esta proteína es una enzima responsable de catalizar la reacción que combina acetil-coenzima A con colina, produciendo acetilcolina. . (referencia 31)
Existen muchos mecanismos a través de los cuales se puede alterar la función presináptica. Muy a menudo, esto provoca una disminución en la liberación de acetilcolina. También puede afectar la exocitosis de las vesículas al interferir con el complejo que guía la fusión de las vesículas y la liberación de su contenido. El mecanismo de acción también puede alterar los canales de calcio que inducen la exocitosis de las vesículas. También se pueden interrumpir otros canales iónicos, como los canales de potasio, lo que provoca una repolarización ineficaz en la membrana presináptica como en la neuromiotonía (referencia 5).
Sinapsis
En la hendidura sináptica, el neurotransmisor normalmente se difunde a través de la sinapsis para finalmente entrar en contacto con los receptores postsinápticos. Sin embargo, después de salir de la membrana presináptica, los neurotransmisores pueden verse obstaculizados por un subconjunto de enfermedades que interfieren con la transmisión del neurotransmisor a través de la sinapsis. El mecanismo actualmente conocido que opera a través de la hendidura sináptica causando deterioro del funcionamiento normal es otra miastenia gravis congénita. (Referencia 7) Este mecanismo es la única enfermedad conocida actualmente que actúa sobre la sinapsis. (Referencia 12) Actúa alterando la función de la enzima que descompone la acetilcolina y hace que se vuelva muy hipertónica en la sinapsis. (referencia 12) Este aumento de acetilcolina en la sinapsis interrumpe el funcionamiento normal de la unión. (referencia 32) (referencia 33)
Postsináptico
El mayor número de enfermedades afectan la unión neuromuscular postsinápticamente. En otras palabras, es la más susceptible a la intervención negativa. (Referencia 7) Los objetivos de estas enfermedades postsinápticas pueden ser múltiples proteínas diferentes. La miastenia gravis inmunomediada es la más común y afecta los receptores de acetilcolina en la membrana postsináptica. (Referencia 35) Todas las enfermedades que afectan la membrana postsináptica son formas de miastenia gravis. (Referencia 5) A continuación, se muestra una lista de las enfermedades: miastenia gravis, miastenia gravis neonatal, miastenia grave inducida por fármacos y varios tipos de miastenia congénita donde el producto del gen mutado es una proteína postsináptica (referencia renombrada de 5)
Enfermedades mas comunes
Miastenia gravis
La miastenia gravis es la enfermedad neuromuscular más común que afecta la función de la placa terminal en los pacientes. Está presente en 1 de cada 10.000 personas de la población y suele aparecer en personas más jóvenes o mayores. (referencia 14)
La miastenia gravis adquirida es la enfermedad de la unión neuromuscular más común. (Referencia 7) Patrick y Lindstrom hicieron observaciones importantes en 1973 cuando encontraron que los anticuerpos que atacan los receptores de acetilcolina estaban presentes en alrededor del 85% de los casos de miastenia gravis. 13) (referencia 36) Las enfermedades restantes también fueron el resultado de ataques de anticuerpos a proteínas vitales, pero en lugar del receptor de acetilcolina, los culpables fueron MuSK, una quinasa sérica específica del músculo, y una proteína relacionada con el receptor de lipoproteínas (referencia 36). Entonces, estos mecanismos describen la miastenia gravis que es adquirida, y no congénita, que afecta a estas proteínas vitales mediante una respuesta inmunológica contra los autoantígenos. Los casos no causados por anticuerpos contra los receptores de acetilcolina se convirtieron por convención en llamados miastenia gravis seronegativa. (Referencia 37) El término seronegativo surgió porque los científicos estarían probando anticuerpos contra los receptores de acetilcolina en pacientes que tenían miastenia gravis y resultaban en pruebas negativas en el suero. Esto no implica que no haya anticuerpos presentes, pero esta terminología solo se hizo presente porque los científicos estaban probando el antígeno incorrecto (referencia 36) (referencia 38).
La miastenia grave neonatal es una afección muy rara en la que una madre con miastenia grave transmite sus anticuerpos a su bebé a través de la placenta, lo que hace que nazca con anticuerpos que se adhieren a los autoantígenos (referencia 12).
La miastenia grave inducida por fármacos también es una afección muy rara en la que los fármacos causan un bloqueo o interrupción de la maquinaria de la NMJ. (Referencia 12) Robert W. Barrons resume las posibles causas de la miastenia grave inducida por fármacos: "La prednisona estaba implicada con mayor frecuencia como agravante de la miastenia gravis, y la D-penicilamina se asoció más comúnmente con el síndrome miasténico. La mayor frecuencia de bloqueo neuromuscular inducido por fármacos se observó con la depresión respiratoria posoperatoria inducida por aminoglucósidos. Sin embargo, los fármacos que tienen más probabilidades de afectar negativamente a los pacientes miasténicos son los que se utilizan en el tratamiento de la enfermedad. Estos incluyen el uso excesivo de medicamentos anticolinesterasa, prednisona en dosis altas y anestesia y bloqueadores neuromusculares para la timectomía "(referencia 39).
Síndrome miasténico de Lambert-Eaton (LEMS)
El síndrome miasténico de Lambert-Eaton (LEMS) es similar a la miastenia gravis en que es una respuesta inmunomediada que actúa contra una proteína específica en la unión neuromuscular. La diferencia es que el LEMS es el resultado de una respuesta autoinmune en los canales de calcio dependientes de voltaje de la membrana presináptica. (Referencia 14) Los anticuerpos atacan los canales de calcio dependientes de voltaje del tipo P / Q. (Referencia 35) Actividad anormal de este canal iónico, que generalmente inicia el proceso de vesículas de acetilcolina desde la membrana presináptica una vez que la membrana está lo suficientemente despolarizada, hace que se libere menos acetilcolina en la sinapsis. (referencia 12) El LEMS es aproximadamente 20 veces más raro que la miastenia gravis. ( referencia 40)
El LEMS también se diferencia de la miastenia gravis en que generalmente se asocia con el cáncer de pulmón de células pequeñas, que está presente en el 60% de los pacientes. (Referencia 40) Parece que a medida que se desarrolla el cáncer, el cuerpo comenzará a desarrollar anticuerpos contra el cáncer. , y en algunos casos los anticuerpos también pueden atacar los canales de calcio presentes en la membrana presináptica. (referencia 12) En los casos en los que no hay cáncer en el paciente, suele haber una enfermedad autoinmune diferente subyacente que hace que el sistema inmunológico se convierta en hiperactivo atacando sus propios antígenos (referencia 40).
Otras enfermedades
Neuromiotonía
La neuromiotonía se clasifica en tres tipos. (Referencia 14) La forma más común de esta enfermedad es la neuromiotonía adquirida, que es el resultado de un ataque autoinmune en los canales de potasio activados por voltaje del rectificador. (Referencia 12) Esto hace que la membrana presináptica permanezca hiperpolarizada , lo que dificulta que se produzcan despolarizaciones adecuadas (referencia 5).
Miastenia congénita
Este es el síndrome miasténico congénito más complejo y diverso. (Referencia 29) Dado que se trata de un trastorno genético, existen infinitas posibilidades de genes que podrían mutar de diferentes formas que podrían alterar el funcionamiento normal de la unión neuromuscular. Se han especificado alrededor de 11 objetivos genéticos. (Referencia 3) Su prevalencia en la población es muy difícil de medir, ya que es un trastorno genético raro que se presenta como un trastorno de la unión neuromuscular, pero en el Reino Unido, las estimaciones son de 1 en 200.000 de (referencia 29) Los principales signos que indican un síndrome congénito son los síntomas presentes al nacer, como debilidad y una respuesta depresiva a la estimulación nerviosa repetitiva (referencia 29).
Dado que la enfermedad es de naturaleza genética y no es inmunomediada, cualquier prueba de suero resultará negativa, ya que la miastenia congénita no es el resultado de anticuerpos que atacan las proteínas vitales del NMJ. (Referencia 7) El conocimiento de esta enfermedad es muy plástico ya que nuevos genes que podrían ser "afectados" (¿afectados? ¿efectivos?) podrían descubrirse a medida que obtengamos una mayor comprensión de los diferentes tipos.
Botulismo
La neurotoxina puede actuar sobre la unión neuromuscular ya sea post sinápticamente o presinápticamente, ya que hay varias formas diferentes de toxinas a las que el NMJ es sensible. (Referencia 14) Los mecanismos de acción comunes incluyen el bloqueo de la liberación de acetilcolina en la sinapsis a través de la inhibición de la proteína SNARE. haciendo que el NMJ tenga una función anormal (referencia 12).
Diagnóstico
Pruebas
- Estimulación nerviosa repetitiva
- Electromiografía (EMG)
- Estudios de conducción nerviosa
- Prueba de ejercicio
- EMG de fibra única
Tratamiento
Tratamiento sintomático
Inhibidores de colinesterasa en AChR
Tratamiento inmunosupresor
- Timectomía
- Terapia médica: corticosteroides, inmunosupresión no esteroide
- Tratamiento a corto plazo: plasmaferisis, IgIV
Referencias
- ^ Hoch W, McConville J, Helms S, Newsom-Davis J, Melms A, Vincent A (2001). "Autoanticuerpos al receptor de tirosina quinasa MuSK en pacientes con miastenia gravis sin anticuerpos del receptor de acetilcolina". Nat Med . 7 (3): 365–8. doi : 10.1038 / 85520 . PMID 11231638 . S2CID 18641849 .
- ^ Sha SJ, Layzer RB (julio de 2007). "Miastenia gravis y síndrome miasténico de Lambert-Eaton en el mismo paciente". Nervio muscular . 36 (1): 115–7. doi : 10.1002 / mus.20735 . PMID 17206662 . S2CID 297071 .
enlaces externos
Clasificación | D |
---|---|
Recursos externos |
|