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La neurotoxicidad es una forma de toxicidad en la que un agente biológico, químico o físico produce un efecto adverso sobre la estructura o función del sistema nervioso central y / o periférico . [1] Ocurre cuando la exposición a una sustancia, específicamente una neurotoxina o un neurotóxico , altera la actividad normal del sistema nervioso de tal manera que causa un daño permanente o reversible al tejido nervioso . [1] Esto eventualmente puede interrumpir o incluso matar neuronas , que son células que transmiten y procesan señales.en el cerebro y otras partes del sistema nervioso. La neurotoxicidad puede ser resultado de los trasplantes de órganos , tratamiento de radiación , ciertas terapias de drogas , uso de drogas recreativas , y la exposición a metales pesados , mordeduras de ciertas especies de serpientes venenosas , pesticidas , [2] [3] ciertas limpieza industrial disolventes , [4] combustibles [ 5]y ciertas sustancias de origen natural. Los síntomas pueden aparecer inmediatamente después de la exposición o retrasarse. Pueden incluir debilidad o entumecimiento de las extremidades, pérdida de memoria, visión y / o intelecto, conductas obsesivas y / o compulsivas incontrolables, delirios, dolor de cabeza, problemas cognitivos y conductuales y disfunción sexual. La exposición crónica al moho en los hogares puede provocar neurotoxicidad que puede no aparecer durante meses o años de exposición. [6] Todos los síntomas enumerados anteriormente son compatibles con la acumulación de micotoxinas del moho. [7]

El término neurotoxicidad implica la participación de una neurotoxina; sin embargo, el término neurotóxico puede usarse de manera más vaga para describir estados que se sabe que causan daño cerebral físico , pero en los que no se ha identificado ninguna neurotoxina específica. [ cita requerida ]

La presencia de déficits neurocognitivos por sí sola generalmente no se considera evidencia suficiente de neurotoxicidad, ya que muchas sustancias pueden afectar el desempeño neurocognitivo sin resultar en la muerte de las neuronas. Esto puede deberse a la acción directa de la sustancia, siendo el deterioro y los déficits neurocognitivos temporales y resolviéndose cuando la sustancia se elimina del organismo. En algunos casos, el nivel o el tiempo de exposición pueden ser críticos, y algunas sustancias solo se vuelven neurotóxicas en ciertas dosis o períodos de tiempo. Algunas de las toxinas cerebrales naturales más comunes que provocan neurotoxicidad como resultado del uso prolongado de drogas son el beta amiloide (Aβ), el glutamato y la dopamina.y radicales de oxígeno . Cuando están presentes en altas concentraciones, pueden provocar neurotoxicidad y muerte ( apoptosis ). Algunos de los síntomas que resultan de la muerte celular incluyen pérdida del control motor, deterioro cognitivo y disfunción del sistema nervioso autónomo. Además, se ha descubierto que la neurotoxicidad es una de las principales causas de enfermedades neurodegenerativas como la enfermedad de Alzheimer (EA). [ cita requerida ]

Agentes neurotóxicos

Beta amiloide

Se encontró que Aβ causa neurotoxicidad y muerte celular en el cerebro cuando está presente en altas concentraciones. El Aβ es el resultado de una mutación que se produce cuando las cadenas de proteínas se cortan en lugares incorrectos, lo que da como resultado cadenas de diferentes longitudes que no se pueden utilizar. Por lo tanto, se dejan en el cerebro hasta que se descomponen, pero si se acumulan lo suficiente, forman placas que son tóxicas para las neuronas . El Aβ usa varias rutas en el sistema nervioso central para causar la muerte celular. Un ejemplo es a través del receptor nicotínico de acetilcolina (nAchR), que es un receptor que se encuentra comúnmente a lo largo de las superficies de las células que responden a la estimulación de la nicotina, activándolas o desactivándolas. Se encontró Aβ manipulando el nivel de nicotinaen el cerebro junto con la MAP quinasa , otro receptor de señalización, para causar la muerte celular. Otro químico en el cerebro que regula Aβ es JNK ; esta sustancia química detiene la vía de las quinasas reguladas por señales extracelulares (ERK), que normalmente funciona como control de la memoria en el cerebro. Como resultado, esta vía que favorece la memoria se detiene y el cerebro pierde la función esencial de la memoria. La pérdida de memoria es un síntoma de enfermedad neurodegenerativa , incluida la EA. Otra forma en que el Aβ causa la muerte celular es a través de la fosforilación de AKT ; esto ocurre cuando el elemento fosfato se une a varios sitios de la proteína. Esta fosforilación permite que AKT interactúe con BAD, una proteína conocida por causar la muerte celular. Así, un aumento de Aβ da como resultado un aumento del complejo AKT / BAD, que a su vez detiene la acción de la proteína antiapoptótica Bcl-2 , que normalmente funciona para detener la muerte celular, provocando una degradación neuronal acelerada y la progresión de la EA. [ cita requerida ]

Glutamato

El glutamato es una sustancia química que se encuentra en el cerebro y que representa una amenaza tóxica para las neuronas cuando se encuentra en altas concentraciones. Este equilibrio de concentración es extremadamente delicado y generalmente se encuentra en cantidades milimolares extracelularmente. Cuando se perturba, se produce una acumulación de glutamato como resultado de una mutación en los transportadores de glutamato., que actúan como bombas para drenar el glutamato del cerebro. Esto hace que la concentración de glutamato sea varias veces mayor en la sangre que en el cerebro; a su vez, el cuerpo debe actuar para mantener el equilibrio entre las dos concentraciones bombeando el glutamato fuera del torrente sanguíneo y hacia las neuronas del cerebro. En caso de una mutación, los transportadores de glutamato no pueden bombear el glutamato de regreso a las células; por tanto, se acumula una mayor concentración en los receptores de glutamato . Esto abre los canales iónicos, permitiendo que el calcio ingrese a la célula causando excitotoxicidad. El glutamato provoca la muerte celular al activar los receptores del ácido N-metil-D-aspártico (NMDA); estos receptores provocan una mayor liberación de iones de calcio (Ca 2+) en las células. Como resultado, el aumento de la concentración de Ca 2+ aumenta directamente el estrés en las mitocondrias , lo que resulta en una fosforilación oxidativa excesiva y la producción de especies reactivas de oxígeno (ROS) a través de la activación de la óxido nítrico sintasa , lo que finalmente conduce a la muerte celular. También se encontró que Aβ ayuda en esta ruta a la neurotoxicidad al mejorar la vulnerabilidad de las neuronas al glutamato. [ cita requerida ]

Radicales de oxígeno

La formación de radicales de oxígeno en el cerebro se logra a través de la vía del óxido nítrico sintasa (NOS). Esta reacción ocurre como respuesta a un aumento en la concentración de Ca 2+ dentro de una célula cerebral. Esta interacción entre el Ca 2+ y la NOS da como resultado la formación del cofactor tetrahidrobiopterina (BH4), que luego se mueve desde la membrana plasmática hacia el citoplasma. Como paso final, la NOS se desfosforila produciendo óxido nítrico (NO), que se acumula en el cerebro aumentando su estrés oxidativo . Hay varios ROS, incluidos superóxido , peróxido de hidrógeno e hidroxilo., todo lo cual conduce a neurotoxicidad. Naturalmente, el cuerpo utiliza un mecanismo defensivo para disminuir los efectos fatales de las especies reactivas mediante el empleo de ciertas enzimas para descomponer las ROS en moléculas pequeñas y benignas de oxígeno y agua simples. Sin embargo, este desglose de ROS no es completamente eficiente; algunos residuos reactivos quedan en el cerebro para que se acumulen, contribuyendo a la neurotoxicidad y muerte celular. El cerebro es más vulnerable al estrés oxidativo que otros órganos debido a su baja capacidad oxidativa. Porque las neuronas se caracterizan por ser posmitóticascélulas, lo que significa que viven con daño acumulado a lo largo de los años, la acumulación de ROS es fatal. Por lo tanto, el aumento de los niveles de ROS envejece las neuronas, lo que conduce a procesos neurodegenerativos acelerados y, en última instancia, al avance de la EA.

Neurotoxicidad dopaminérgica

Ciertos medicamentos, el más famoso de los cuales es el pesticida y metabolito MPP + (1-metil-4-fenilpiridin-1-io) pueden inducir la enfermedad de Parkinson al destruir las neuronas dopaminérgicas en la sustancia negra. [8] MPP + interactúa con la cadena de transporte de electrones en la mitocondria para generar especies reactivas de oxígeno que causan daño oxidativo generalizado y finalmente muerte celular. [9] [10] MPP + es producido por la monoamino oxidasa B como un metabolito de MPTP (1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridina) , y su toxicidad es particularmente significativa para las neuronas dopaminérgicas debido a unatransportador activo en aquellas células que lo llevan al citoplasma. [10] La neurotoxicidad de MPP + se investigó por primera vez después de que se produjera MPTP como contaminante en la petidina sintetizada por un estudiante graduado de química, que se inyectó el fármaco contaminado y desarrolló Parkinson manifiesto en unas semanas. [9] [8] El descubrimiento del mecanismo de toxicidad fue un avance importante en el estudio de la enfermedad de Parkinson, y el compuesto se usa ahora para inducir la enfermedad en animales de investigación. [8] [11]

Pronóstico

El pronóstico depende de la duración y el grado de exposición y la gravedad de la lesión neurológica. En algunos casos, la exposición a neurotoxinas o neurotóxicos puede ser fatal. En otros, los pacientes pueden sobrevivir pero no recuperarse por completo. En otras situaciones, muchas personas se recuperan por completo después del tratamiento. [12]

La palabra neurotoxicidad ( / ˌ n ʊər oʊ t ɒ k s ɪ s ɪ t i / ) usa la combinación de formas de neuro- + Tox + -icity , produciendo " tejido nervioso envenenamiento".

Ver también

  • Batracotoxina
  • Citotoxicidad
  • Sensibilidad química múltiple
  • Nefrotoxicidad
  • Ototoxicidad
  • Penitrem A
  • Excitotoxicidad
  • Toxicidad

Referencias

  1. ↑ a b Cunha-Oliveira, Teresa; Rego, Ana Cristina; Oliveira, Catarina R. (junio de 2008). "Mecanismos celulares y moleculares implicados en la neurotoxicidad de fármacos opioides y psicoestimulantes". Reseñas de Brain Research . 58 (1): 192-208. doi : 10.1016 / j.brainresrev.2008.03.002 . hdl : 10316/4676 . PMID  18440072 . S2CID  17447665 .
  2. ^ Keifer, Matthew C .; Firestone, Jordania (31 de julio de 2007). "Neurotoxicidad de plaguicidas". Revista de Agromedicina . 12 (1): 17-25. doi : 10.1300 / J096v12n01_03 . PMID 18032333 . S2CID 23069667 .  
  3. ↑ Costa, Lucio, G .; Giordano, G; Guizzetti, M; Vitalone, A (2008). "Neurotoxicidad de plaguicidas: una breve reseña". Fronteras en biociencias . 13 (13): 1240–9. doi : 10.2741 / 2758 . PMID 17981626 . S2CID 36137987 .  
  4. ^ Sainio, Markku Alarik (2015). "Neurotoxicidad de disolventes". Neurología ocupacional . Manual de neurología clínica. 131 . págs. 93-110. doi : 10.1016 / B978-0-444-62627-1.00007-X . ISBN 978-0-444-62627-1. PMID  26563785 .
  5. ^ Ritchie, Glenn D .; Aún así, Kenneth R .; Alexander, William K .; Nordholm, Alan F .; Wilson, Cody L .; Rossi III, John; Mattie, David R. (1 de julio de 2001). "Una revisión del riesgo de neurotoxicidad de los combustibles de hidrocarburos seleccionados". Revista de Toxicología y Salud Ambiental Parte B: Revisiones críticas . 4 (3): 223–312. doi : 10.1080 / 109374001301419728 . PMID 11503417 . 
  6. ^ Curtis, Luke; Lieberman, Allan; Stark, Martha; Rea, William; Vetter, Marsha (septiembre de 2004). "Efectos adversos para la salud de los mohos de interior". Revista de Medicina Nutricional y Ambiental . 14 (3): 261-274. doi : 10.1080 / 13590840400010318 .
  7. ^ Kilburn, Kaye H. (2004). Papel de los mohos y las micotoxinas en la enfermedad en los edificios: deterioro neuroconductual y pulmonar . Avances en microbiología aplicada. 55 . págs. 339–359. doi : 10.1016 / S0065-2164 (04) 55013-X . ISBN 978-0-12-002657-9. PMID  15350801 .
  8. ^ a b c editado por Stewart A. Factor, William J. Weiner (2008). Enfermedad de Parkinson: diagnóstico y manejo clínico (2 ed.). Nueva York: Demos. ISBN 978-1-934559-87-1. OCLC  191726483 .CS1 maint: extra text: authors list (link)
  9. ↑ a b Langston, JW (1995). El caso de los adictos congelados . Jon Palfreman (1 ed.). Nueva York: Pantheon Books. ISBN 0-679-42465-2. OCLC  31608154 .
  10. ^ a b Jackson-Lewis, Vernice; Przedborski, Serge (enero de 2007). "Protocolo para el modelo de ratón MPTP de la enfermedad de Parkinson" . Protocolos de la naturaleza . 2 (1): 141-151. doi : 10.1038 / nprot.2006.342 . ISSN 1750-2799 . 
  11. ↑ Fahn, Stanley (26 de diciembre de 1996). "Reseña del libro" . Revista de Medicina de Nueva Inglaterra . 335 (26): 2002-2003. doi : 10.1056 / NEJM199612263352618 . ISSN 0028-4793 . 
  12. ^ Consejo Nacional de Investigación (1992). Neurotoxicología ambiental . ISBN 978-0-309-04531-5.[ página necesaria ]

Lectura adicional

  • Akaike, Akinori; Takada-Takatori, Yuki; Kume, Toshiaki; Izumi, Yasuhiko (enero de 2010). "Mecanismos de efectos neuroprotectores de los inhibidores de nicotina y acetilcolinesterasa: papel de los receptores α4 y α7 en la neuroprotección". Revista de Neurociencia Molecular . 40 (1–2): 211–216. doi : 10.1007 / s12031-009-9236-1 . PMID  19714494 . S2CID  7279060 .
  • Buckingham, Steven D .; Jones, Andrew K .; Brown, Laurence A .; Sattelle, David B. (marzo de 2009). "Señalización del receptor de acetilcolina nicotínico: funciones en la enfermedad de Alzheimer y la neuroprotección amiloide" . Revisiones farmacológicas . 61 (1): 39–61. doi : 10.1124 / pr.108.000562 . PMC  2830120 . PMID  19293145 .
  • Huber, Anke; Stuchbury, Grant; Burkle, Alexander; Burnell, Jim; Munch, Gerald (1 de febrero de 2006). "Terapias neuroprotectoras para la enfermedad de Alzheimer". Diseño Farmacéutico Actual . 12 (6): 705–717. doi : 10.2174 / 138161206775474251 . PMID  16472161 .
  • Takada-Takatori, Yuki; Kume, Toshiaki; Izumi, Yasuhiko; Ohgi, Yuta; Niidome, Tetsuhiro; Fujii, Takeshi; Sugimoto, Hachiro; Akaike, Akinori (2009). "Funciones de los receptores nicotínicos en la neuroprotección inducida por el inhibidor de la acetilcolinesterasa y la regulación positiva del receptor nicotínico" . Boletín Biológico y Farmacéutico . 32 (3): 318–324. doi : 10.1248 / bpb.32.318 . PMID  19252271 .
  • Takada-Takatori, Yuki; Kume, Toshiaki; Sugimoto, Mitsuhiro; Katsuki, Hiroshi; Sugimoto, Hachiro; Akaike, Akinori (septiembre de 2006). "Los inhibidores de la acetilcolinesterasa utilizados en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer previenen la neurotoxicidad del glutamato a través de los receptores nicotínicos de acetilcolina y la cascada de fosfatidilinositol 3-quinasa". Neurofarmacología . 51 (3): 474–486. doi : 10.1016 / j.neuropharm.2006.04.007 . PMID  16762377 . S2CID  31409248 .
  • Shimohama, Shun (2009). "Neuroprotección mediada por receptores nicotínicos en modelos de enfermedades neurodegenerativas" . Boletín Biológico y Farmacéutico . 32 (3): 332–336. doi : 10.1248 / bpb.32.332 . PMID  19252273 .
  • Ryan, Melody; Kennedy, Kara A. (2009). "Efectos neurotóxicos de los agentes farmacéuticos II: agentes psiquiátricos". Neurotoxicología clínica . págs. 348–357. doi : 10.1016 / B978-032305260-3.50037-X . ISBN 978-0-323-05260-3.
  • Lerner, David P .; Tadevosyan, Aleksey; Burns, Joseph D. (1 de noviembre de 2020). "Encefalopatía subaguda inducida por toxinas". Clínicas neurológicas . 38 (4): 799–824. doi : 10.1016 / j.ncl.2020.07.006 . PMID  33040862 .