El ketoconazol , vendido bajo la marca Nizoral entre otros, es un medicamento antimicótico que se usa para tratar una serie de infecciones por hongos . [8] Aplicado a la piel, se utiliza para infecciones cutáneas por hongos como tiña , candidiasis cutánea , pitiriasis versicolor , caspa y dermatitis seborreica . [9] Tomado por vía oral , es una opción menos preferida y solo se recomienda para infecciones graves cuando no se pueden usar otros agentes. [8] Otros usos incluyen el tratamiento del crecimiento excesivo del cabello.y síndrome de Cushing . [8]
Datos clinicos | |
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Pronunciación | / ˌ k i t oʊ k oʊ n ə ˌ z oʊ l , - z ɒ l / [1] [2] |
Nombres comerciales | Nizoral, otros |
Otros nombres | R-41400; KW-1414 |
AHFS / Drugs.com | Monografía |
MedlinePlus | a682816 |
Datos de licencia |
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Categoría de embarazo |
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Vías de administración | Por vía oral ( tabletas ), tópico ( crema , champú , solución ) |
Código ATC | |
Estatus legal | |
Estatus legal | |
Datos farmacocinéticos | |
Biodisponibilidad | Por vía oral : 37 a 97% [5] |
Enlace proteico | 84 a 99% |
Metabolismo | Hígado extenso (predominantemente oxidación, O- desalquilación) |
Metabolitos | N- desacetil ketoconazol |
Vida media de eliminación | Bifásico |
Excreción | Biliar (mayor) y renal [6] |
Identificadores | |
Nombre IUPAC
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Número CAS |
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PubChem CID |
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IUPHAR / BPS |
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DrugBank |
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ChemSpider |
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UNII |
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KEGG |
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CHEBI |
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CHEMBL |
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Ligando PDB |
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Tablero CompTox ( EPA ) |
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Tarjeta de información ECHA | 100.059.680 |
Datos químicos y físicos | |
Fórmula | C 26 H 28 Cl 2 N 4 O 4 |
Masa molar | 531,43 g · mol −1 |
Modelo 3D ( JSmol ) |
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Quiralidad | Mezcla racémica [6] [7] |
Sonrisas
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InChI
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(¿qué es esto?) (verificar) |
Los efectos secundarios comunes cuando se aplica sobre la piel incluyen enrojecimiento. [9] Los efectos secundarios comunes cuando se toman por vía oral incluyen náuseas , dolor de cabeza y problemas hepáticos . [8] Los problemas hepáticos pueden provocar la muerte o la necesidad de un trasplante de hígado . [8] [10] Otros efectos secundarios graves cuando se toman por vía oral incluyen prolongación del intervalo QT , insuficiencia adrenocortical y anafilaxia . [8] [10] Es un imidazol y actúa afectando la producción de ergosterol necesario para la membrana de la célula fúngica , lo que ralentiza el crecimiento. [8]
El ketoconazol fue patentado en 1977 y entró en uso médico en 1981. [11] Está disponible como medicamento genérico y las formulaciones que se aplican a la piel se venden sin receta en el Reino Unido . [9] En 2017, fue el medicamento 219 más recetado en los Estados Unidos, con más de dos millones de recetas. [12] [13] La formulación que se toma por vía oral se retiró en la Unión Europea y en Australia en 2013 [14] [15] y en China en 2015. [16] Además, su uso estaba restringido en los Estados Unidos y Canadá en 2013. [15]
Usos médicos
Antimicótico tópico
Ketoconazol administrarse por vía tópica se prescribe generalmente para las infecciones fúngicas de la piel y membranas mucosas, tales como pie de atleta , tiña , candidiasis (infección por levadura o candidiasis), tiña inguinal , y tiña versicolor . [17] El ketoconazol tópico también se usa como tratamiento para la caspa (dermatitis seborreica del cuero cabelludo) y para la dermatitis seborreica en otras áreas del cuerpo, quizás actuando en estas condiciones al suprimir los niveles del hongo Malassezia furfur en la piel. [17] [18] [19]
Antimicótico sistémico
El ketoconazol tiene actividad contra muchos tipos de hongos que pueden causar enfermedades humanas, como Candida , Histoplasma , Coccidioides y Blastomyces (aunque no es activo contra Aspergillus ), cromomicosis y paracoccidioidomicosis . [20] [10] Fabricado por primera vez en 1977, [17] el ketoconazol fue el primer medicamento antimicótico azólico activo por vía oral . [20] Sin embargo, el ketoconazol ha sido reemplazado en gran medida como medicamento antimicótico sistémico de primera línea por otros agentes antimicóticos azoles, como el itraconazol , debido a la mayor toxicidad del ketoconazol, una absorción más pobre y un espectro de actividad más limitado. [20] [21]
El ketoconazol se usa por vía oral en dosis de 200 a 400 mg por día en el tratamiento de infecciones fúngicas superficiales y profundas. [22]
Usos fuera de etiqueta
Perdida de cabello
El champú de ketoconazol junto con un inhibidor oral de la 5α-reductasa , como finasterida o dutasterida, se ha utilizado fuera de la etiqueta para tratar la alopecia androgénica . Se especuló que las propiedades antifúngicas del ketoconazol reducen la microflora del cuero cabelludo y, en consecuencia, pueden reducir la inflamación folicular que contribuye a la alopecia. [23]
Estudios clínicos limitados sugieren que el champú de ketoconazol usado solo [24] [25] o en combinación con otros tratamientos [26] puede ser útil para reducir la caída del cabello en algunos casos. [27]
Hormonal
Los efectos secundarios del ketoconazol a veces se aprovechan en el tratamiento de afecciones no fúngicas. Mientras que el ketoconazol bloquea la síntesis del esterol ergosterol en los hongos, en los seres humanos, en dosis altas (> 800 mg / día), inhibe de forma potente la actividad de varias enzimas necesarias para la conversión del colesterol en hormonas esteroides como la testosterona y el cortisol . [20] [22] Específicamente, se ha demostrado que el ketoconazol inhibe la enzima de escisión de la cadena lateral del colesterol , que convierte el colesterol en pregnenolona , 17α-hidroxilasa y 17,20-liasa , [22] que convierte la pregnenolona en andrógenos y la 11β-hidroxilasa , que convierte el 11-desoxicortisol en cortisol . [28] Todas estas enzimas son enzimas del citocromo p450 mitocondrial . [29] Sobre la base de estos efectos antiandrógenos y antiglucocorticoides , el ketoconazol se ha utilizado con cierto éxito como tratamiento de segunda línea para ciertas formas de cáncer de próstata avanzado [22] [30] y para la supresión de la síntesis de glucocorticoides en el tratamiento del síndrome de Cushing . [31] Sin embargo, en el tratamiento del cáncer de próstata, se necesita la administración concomitante de glucocorticoides para prevenir la insuficiencia suprarrenal . [22] Además, el ketoconazol se ha utilizado, en dosis más bajas, para tratar el hirsutismo y, en combinación con un análogo de la GnRH , la pubertad precoz limitada por varones . [22] En cualquier caso, el riesgo de hepatotoxicidad con ketoconazol limita su uso en todas estas indicaciones, especialmente en aquellas que son benignas como el hirsutismo. [22]
El ketoconazol se ha utilizado para prevenir el brote de testosterona al inicio de la terapia con agonistas de GnRH en hombres con cáncer de próstata. [32]
Contraindicaciones
El ketoconazol oral tiene varias contraindicaciones , como el uso concomitante con otros medicamentos debido a interacciones medicamentosas conocidas . [33] Otras contraindicaciones del ketoconazol oral incluyen enfermedad hepática , insuficiencia suprarrenal e hipersensibilidad conocida al ketoconazol oral. [33]
Efectos secundarios
Gastrointestinal
Pueden producirse vómitos, diarrea, náuseas, estreñimiento, dolor abdominal, dolor abdominal superior, boca seca, disgeusia , dispepsia , flatulencia , decoloración de la lengua. [34]
Endocrino
El medicamento puede causar insuficiencia suprarrenal, por lo que se debe controlar el nivel de hormonas adrenocorticales mientras se toma. [10] [34] Se encontró que el ketoconazol oral en un rango de dosis de 400 a 2000 mg / día da como resultado una tasa de ginecomastia de 21%. [35]
Hígado
En julio de 2013, la Administración de Drogas y Alimentos de los EE. UU. (FDA) emitió una advertencia de que la ingesta de ketoconazol puede causar lesiones hepáticas graves y problemas de las glándulas suprarrenales : insuficiencia suprarrenal y empeoramiento de otras afecciones relacionadas con las glándulas suprarrenales . [10] Recomienda que las tabletas orales no sean un tratamiento de primera línea para ninguna infección por hongos. Debe usarse para el tratamiento de ciertas infecciones fúngicas, conocidas como micosis endémicas, solo cuando no se disponga de terapias antimicóticas alternativas o no se toleren. [10] Como contraindicación, no debe usarse en personas con enfermedad hepática aguda o crónica. [10]
Hipersensibilidad
Puede ocurrir anafilaxia después de la primera dosis. Otros casos de hipersensibilidad incluyen urticaria . [8] [33]
Formulaciones tópicas
Las formulaciones tópicas no se han asociado con daño hepático, problemas suprarrenales o interacciones medicamentosas. Estas formulaciones incluyen cremas, champús, espumas y geles aplicados sobre la piel, a diferencia de las tabletas de ketoconazol, que se toman por vía oral. [10]
El embarazo
El ketoconazol se clasifica como categoría C de embarazo en los EE. UU. [36] La investigación en animales ha demostrado que causa teratogénesis cuando se administra en dosis altas. [36] Un ensayo posterior en Europa no pudo mostrar un riesgo para los bebés de madres que recibieron ketoconazol. [37]
Sobredosis
En caso de sobredosis de ketoconazol oral, el tratamiento debe ser de apoyo y basarse en los síntomas . [33] Se puede administrar carbón activado dentro de la primera hora después de la sobredosis de ketoconazol oral. [33]
Interacciones
El uso concomitante de los siguientes medicamentos está contraindicado con tabletas de ketoconazol: [33] [34]
- metadona , disopiramida , dronedarona
- irinotecán , lurasidona , colchicina
- alprazolam , midazolam oral, triazolam oral
- felodipina , ranolazina , tolvaptán , eplerenona
- Inhibidores de la HMG-CoA reductasa : lovastatina , simvastatina
- alcaloides del cornezuelo del centeno : ergotamina , dihidroergotamina , ergometrina , metilergometrina
- Otros: cisaprida , nisoldipina , dofetilida , pimozida
Y no se recomienda: [33] [34]
- carbamazepina , fenitoína
- supresores de ácido gástrico: antiácidos , antimuscarínicos , bloqueadores de histamina H 2 , inhibidores de la bomba de protones
- sucralfato
- rifampicina , rifabutina , isoniazida
- efavirenz , nevirapina
Se sabe que el ritonavir aumenta la actividad del ketoconazol, por lo que se recomienda reducir la dosis. [33]
También hay una lista de fármacos que reducen significativamente la exposición sistémica al ketoconazol y fármacos cuya exposición sistémica aumenta con el ketoconazol. [33] [34]
Farmacología
Farmacodinamia
Actividad antifúngica
Como antifúngico, el ketoconazol es estructuralmente similar al imidazol e interfiere con la síntesis fúngica del ergosterol , un componente de las membranas celulares fúngicas , así como con ciertas enzimas . Al igual que con todos los agentes antifúngicos azólicos, el ketoconazol actúa principalmente inhibiendo la enzima citocromo P450 14α-desmetilasa (CYP51A1). [29] Esta enzima participa en la vía de biosíntesis de esteroles que conduce del lanosterol al ergosterol . Se requieren dosis más bajas de fluconazol e itraconazol para matar los hongos en comparación con el ketoconazol, ya que se ha encontrado que tienen una mayor afinidad por las membranas celulares de los hongos.
Se ha observado resistencia al ketoconazol en varios aislados de hongos clínicos, incluida Candida albicans . Experimentalmente, la resistencia suele surgir como resultado de mutaciones en la vía de biosíntesis de esteroles. Los defectos en la enzima esterol 5-6 desaturasa reducen los efectos tóxicos de la inhibición del azol de la etapa de desmetilación 14-alfa. Los genes de resistencia a múltiples fármacos (MDR) también pueden desempeñar un papel en la reducción de los niveles celulares del fármaco. Como todos los antifúngicos azoles actúan en el mismo punto de la vía de los esteroles, los aislados resistentes suelen presentar resistencia cruzada a todos los miembros de la familia de los azoles. [38] [39]
Actividad antihormonal
Como antiandrógeno , el ketoconazol actúa mediante al menos dos mecanismos de acción. Primero, y más notablemente, las dosis orales altas de ketoconazol (por ejemplo, 400 mg tres veces al día) bloquean la biosíntesis de andrógenos tanto testicular como suprarrenal, lo que lleva a una reducción en los niveles de testosterona circulante. [22] [40] Produce este efecto mediante la inhibición de la 17α-hidroxilasa y la 17,20-liasa , que participan en la síntesis y degradación de los esteroides, incluidos los precursores de la testosterona . [22] Debido a su eficacia para reducir los niveles de andrógenos sistémicos, el ketoconazol se ha utilizado con cierto éxito como tratamiento para el cáncer de próstata dependiente de andrógenos. [41] En segundo lugar, el ketoconazol es un antagonista del receptor de andrógenos , que compite con andrógenos como la testosterona y la dihidrotestosterona (DHT) por unirse al receptor de andrógenos . Sin embargo, se cree que este efecto es bastante débil, incluso con altas dosis orales de ketoconazol. [42]
Se ha descubierto que el ketoconazol, junto con el miconazol , actúa como antagonista del receptor de glucocorticoides . [43] [44]
El ketoconazol es una mezcla racémica que consta de enantiómeros cis - (2 S , 4 R ) - (-) y cis - (2 R , 4 S ) - (+). [7] El isómero cis - (2 S , 4 R ) fue más potente para inhibir la progesterona 17α, 20-liasa que su enantiómero ( valores de IC 50 de 0,05 y 2,38 μ M, respectivamente) y para inhibir la 11β-hidroxilasa (IC 50 valores de 0,152 y 0,608 μ M, respectivamente). Ambos isómeros eran inhibidores relativamente débiles de la aromatasa placentaria humana . [6]
El ketoconazol oral se ha utilizado clínicamente como inhibidor de la esteroidogénesis en hombres, mujeres y niños en dosis de 200 a 1200 mg / día. [45] [46] [47] Numerosos estudios pequeños han investigado los efectos del ketoconazol oral sobre los niveles hormonales en humanos. [48] Se ha encontrado que en los hombres disminuye significativamente los niveles de testosterona y estradiol y aumenta significativamente los niveles de hormona luteinizante , progesterona y 17α-hidroxiprogesterona , mientras que los niveles de androstenediona , hormona estimulante del folículo y prolactina no se vieron afectados. [48] [49] [46] La proporción de testosterona a estradiol también disminuye durante el tratamiento con ketoconazol oral en hombres. [46] La supresión de los niveles de testosterona por el ketoconazol es generalmente parcial y, a menudo, se ha encontrado que es transitoria. [48] Se han observado mejores efectos sobre la supresión de los niveles de testosterona en hombres cuando el ketoconazol se combina con un agonista de GnRH para suprimir el eje hipotalámico-pituitario-gonadal , lo que previene la regulación al alza compensatoria de la secreción de la hormona luteinizante y la consiguiente activación de la producción de testosterona gonadal. [46] En mujeres premenopáusicas con síndrome de ovario poliquístico , se ha encontrado que el ketoconazol disminuye significativamente los niveles de androstenediona y testosterona y aumenta significativamente los niveles de 17α-hidroxiprogesterona y estradiol. [47] [50] Los estudios en mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama han encontrado que el ketoconazol disminuye significativamente los niveles de androstenediona, disminuye levemente los niveles de estradiol y no afecta los niveles de estrona . [51] Esto indica una inhibición mínima de la aromatasa por el ketoconazol in vivo en humanos. [51] El ketoconazol también se ha encontrado para disminuir los niveles de endógenas corticosteroides , tales como cortisol , corticosterona y aldosterona , así como la vitamina D . [52] [46]
Se ha encontrado que el ketoconazol desplaza a la dihidrotestosterona y al estradiol de la globulina transportadora de hormonas sexuales in vitro , pero no se encontró que esto fuera relevante in vivo . [46]
Otras actividades
Se ha descubierto que el ketoconazol inhibe la actividad del canal catiónico TRPM5 . [53]
Farmacocinética
Cuando se administra por vía oral, el ketoconazol se absorbe mejor a niveles muy ácidos , por lo que los antiácidos u otras causas de disminución de los niveles de ácido del estómago reducirán la absorción del fármaco. La absorción se puede aumentar si se toma con una bebida ácida, como la cola . [54] El ketoconazol es muy lipofílico y tiende a acumularse en los tejidos grasos.
Química
El ketoconazol es un imidazol sintético . [55] [56] Es un compuesto no esteroideo . [55] [56] Es una mezcla racémica de dos enantiómeros , levoketoconazol ((2 S , 4 R ) - (-) - ketoconazol) y dextroketoconazol ((2 R , 4 S ) - (+) - ketoconazol). [55] [56] El levoketoconazol está en desarrollo para un posible uso clínico como inhibidor de la esteroidogénesis con mejor tolerabilidad y menos toxicidad que el ketoconazol. Otros inhibidores de la esteroidogénesis además de ketoconazol y levoketoconazol incluyen el compuesto no esteroideo aminoglutetimida y el compuesto esteroideo acetato de abiraterona .
Historia
El ketoconazol se descubrió en 1976 en Janssen Pharmaceutica . [57] Fue patentado en 1977, [11] seguido de su introducción en los Estados Unidos en julio de 1981. [15] [5] [58] [11] Después de su introducción, el ketoconazol fue el único antimicótico sistémico disponible durante casi una década. . [15] El ketoconazol se introdujo como el medicamento prototípico del grupo de antifúngicos imidazol. [59] El ketoconazol oral se reemplazó con itraconazol oral para muchas micosis . [59]
Debido a la incidencia de toxicidad hepática grave , el uso de ketoconazol oral se suspendió en Francia en julio de 2011 después de una revisión. [15] Este evento también provocó una evaluación del ketoconazol oral en el resto de la Unión Europea . [15] En 2013, se retiró el ketoconazol oral en Europa y Australia , y se impusieron restricciones estrictas al uso de ketoconazol oral en los Estados Unidos y Canadá . [15] El ketoconazol oral ahora solo está indicado para su uso en estos países cuando la indicación es una infección sistémica grave o potencialmente mortal y no hay alternativas disponibles. [15] Sin embargo, el ketoconazol tópico, que no se distribuye sistémicamente, es seguro y todavía se usa ampliamente. [15]
Ketoconazole HRA fue aprobado para su uso en la Unión Europea para el tratamiento del síndrome de Cushing en noviembre de 2014. [60]
A marzo de 2019, el levoketoconazol oral (nombre de código de desarrollo COR-003, nombre comercial provisional Recorlev) es un ensayo clínico de fase III para el tratamiento del síndrome de Cushing . [61] El levoketoconazol oral puede tener un riesgo menor de toxicidad hepática que el ketoconazol oral. [62]
sociedad y Cultura
Nombres genéricos
Ketoconazol es el nombre genérico del medicamento y su INN , USAN , BAN y JAN . [55] [56] [63] [64]
Nombres de marca
El ketoconazol se ha comercializado bajo una gran cantidad de marcas comerciales. [55] [56] [63] [64]
Disponibilidad
El ketoconazol está disponible ampliamente en todo el mundo. [56] [64]
En 2013, el Comité de Medicamentos de Uso Humano (CHMP) de la Agencia Europea de Medicamentos recomendó que se prohibiera el uso de ketoconazol oral para uso sistémico en humanos en toda la Unión Europea, tras concluir que el riesgo de lesión hepática grave del ketoconazol sistémico supera sus beneficios. [sesenta y cinco]
Uso veterinario
A veces, los veterinarios prescriben ketoconazol como antimicótico para su uso en mascotas, a menudo como tabletas sin sabor que pueden necesitar cortarse a un tamaño más pequeño para obtener la dosis correcta. [66]
Referencias
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enlaces externos
- "Ketoconazol" . Portal de información sobre medicamentos . Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.