(+) - CPCA ( nocaína , 3α-carbometoxi-4β- (4-clorofenil) - N -metilpiperidina también conocido como CTDP 31,446 [1] ) es un fármaco estimulante similar en estructura a la petidina (un opioide que posee acciones NDRI ) y a RTI -31 , pero la nocaína carece del puente de dos carbonos del esqueleto de tropano del RTI-31 . [2] Este compuesto se desarrolló por primera vez como un agente sustituto de la cocaína.
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Datos clinicos | |
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Código ATC |
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Identificadores | |
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Número CAS |
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PubChem CID | |
ChemSpider | |
Tablero CompTox ( EPA ) | |
Datos químicos y físicos | |
Fórmula | C 14 H 18 Cl N O 2 |
Masa molar | 267,75 g · mol −1 |
Modelo 3D ( JSmol ) | |
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Desde entonces se han descubierto muchos derivados de fenilpiperidina sustituidos que hibridan la estructura básica de la nocaína con la de otras moléculas similares como metilfenidato , meperidina y modafinilo para crear una gran familia de derivados con una variedad de perfiles de actividad y aplicaciones potenciales. Este es un campo de investigación importante con mucho trabajo en curso, y se han desarrollado docenas de compuestos nuevos, aunque ninguno ha salido al mercado.
La familia de la nocaína incluye una variedad diversa de imitaciones de cocaína a base de piperidina. El compuesto original, la nocaína, se desarrolló en un intento de desarrollar un fármaco sustituto de la cocaína para el tratamiento de la adicción, y se descubrió que sustituye a la cocaína en modelos animales, al tiempo que tiene un potencial de abuso significativamente menor.
Fondo
Aunque Kozikowski informó sobre compuestos con cloro en 1998, Plati informó anteriormente sobre el fenilo puro.
Aunque existen nuevas formas de producir estos compuestos, los antecedentes provienen de la química de la arecolina . Por ejemplo, Paxil y femoxetina también de este campo de sustancias químicas del SNC . Estos antidepresivos a base de serotonina, en el caso de Paxil N -normetil también algunos acetilcolinérgicos según los textos. [ cita requerida ]
Farmacología
Al igual que la cocaína, (-) - cis-CPCA y (+) - CPCA se unen al transportador de dopamina e inhiben la captación de dopamina , estimulan la actividad motora en roedores y sustituyen por completo a la cocaína en las pruebas de discriminación. El pretratamiento con (-) - cis-CPCA o (+) - CPCA mejora el estímulo discriminativo de cocaína en ratas. Sin embargo, existen varias diferencias; los efectos estimulantes del aparato locomotor de los derivados de la piperidina son mucho menores que los inducidos por la cocaína, y el tratamiento previo de los ratones con (-) - cis-CPCA o (+) - CPCA no aumenta las convulsiones inducidas por la cocaína y, de hecho, reduce la estimulación locomotora inducida por la cocaína. El isómero (-) - cis-CPCA tiene efectos reforzantes similares a los de la cocaína, como se muestra en las pruebas de autoadministración de proporción fija en ratas, pero (+) - CPCA tiene una curva de respuesta a dosis plana, y de manera similar mientras (-) - cis -CPCA y cocaína tuvieron puntos de ruptura casi idénticos en una prueba de autoadministración de "respuesta castigada" (?), (+) - CPCA tuvo un punto de ruptura más bajo que cualquiera de las otras drogas.
Actividad de recaptación de monoaminas (nM) | |||
Compuesto | [ 3 H] NE | [ 3 H] 5-HT | [ 3 H] DA |
Cocaína | 119 | 177 | 275 |
(-) - cis-CPCA | 98 | 390 | 67 |
(+) - CPCA | 90 | 5900 | 276 |
La eficacia generalmente más baja de (+) - CPCA en las pruebas de discriminación locomotora y de metanfetamina podría resultar de la selectividad diferencial de los dos isómeros para el DAT en relación con el SERT. Es decir, si la activación del receptor de serotonina es un requisito para la máxima eficacia, la diferencia de afinidad de SERT entre (-) - cis-CPCA y (+) - CPCA podría contribuir a explicar las diferencias en la farmacología observada. Sin embargo, se informa que los medicamentos selectivos de catecolaminas, como TMP (metilfenidato), poseen un potencial de abuso decente, por lo que no es fácil evaluar por qué (+) - CPCA no atrae una fuerte propensión a la autoadministración.
Una posible explicación podría ser que la nocaína se une preferentemente al ↓ DAT, en cuyo caso se esperaría que se comportara de manera algo diferente a la cocaína. [3] Algún tipo de efecto colinérgico también podría ser aversivo. Por ejemplo, se sabe que la actividad muscarínica de los análogos de benztropina limita su potencial de refuerzo. [4] La actividad de los canales iónicos es otro factor que se puede utilizar para explicar ciertas diferencias en la farmacología.
Es posible que la actividad del receptor sigma también pueda explicar algunas de las diferencias entre la cocaína y estos imitadores de piperidina (R. Matsumoto, et al. 2001, [5] [6] [7] [8] (Ping y Teruo, 2003 rev ). [9] Los receptores sigma no son específicos de la cocaína, otros psicoestimulantes como el metilfenidato, la metanfetamina (E. Nguyen, et al. 2005), [10] y la fenciclidina también están vinculados a este objetivo neuronal. Recientemente, un mayor conocimiento de este receptor llevó a que se informara una nueva EA que se basa en su farmacología. [11]
En resumen, (+) - CPCA tiene menor potencia y eficacia que la cocaína para aumentar la actividad locomotora en roedores. (+) - CPCA solo logra producir efectos de estímulo discriminativo parcial similares a la metanfetamina, aunque es completamente similar a la cocaína en animales entrenados con cocaína. (+) - La CPCA tiene un potencial reforzante menor que la cocaína según lo evaluado por las pruebas de autoadministración intravenosa de proporción fija y progresiva en ratas, con sus efectos reforzantes confirmados por los monos rhesus. Además, la dosis de (+) - CPCA antagoniza de forma dependiente la locomoción inducida por la cocaína y potencia los efectos del estímulo discriminativo de una dosis baja de cocaína. (+) - CPCA, a diferencia de la cocaína, no mejora las convulsiones inducidas por cocaína. Estos resultados sugieren que (+) - CPCA imita completamente ciertas acciones conductuales de la cocaína, mientras que actúa como un agonista parcial débil en otras, incluida su capacidad para atenuar el aumento de la locomoción inducido por la cocaína y para servir como un agente de refuerzo positivo en roedores. Por lo tanto, (+) - CPCA puede tener una utilidad potencial en el tratamiento de la adicción a la cocaína y también ofrecer información farmacológica valiosa, lo que amplía nuestra comprensión del mecanismo de acción de la cocaína, ya que presenta diferencias fundamentales con otras moléculas DARI relacionadas.
Química
Vías de síntesis
Para producir cualquiera de los feniltropanos se requiere una fuente de cocaína o una separación extensa y repetida de enantiómeros debido a la falta de rutas enantioselectivas al intermedio esencial metilecgonidina y a las grandes diferencias de potencia entre los diferentes isómeros estructurales del producto final. [12]
Se ha ideado la síntesis de laboratorio [13], pero se ve obstaculizada por el hecho de que, además del isómero deseado de anhidroecgonidina, también están cargadas con el enantiómero no deseado.
Modificaciones de ésteres y aminas
Se sintetizaron una serie de análogos de nocaína modificados con N y 3α nuevos y se probaron su actividad SNDRI y sus propiedades de comportamiento en ratones. [14]
El diseño racional de ligandos con una potencia y selectividad predeterminadas para los transportadores de monoaminas se ve obstaculizado por la falta de conocimiento sobre la estructura 3D de estos objetivos. En los casos en los que la estructura 3D del sitio de unión en una proteína diana no está bien definida, como es el caso de las proteínas transportadoras de monoamina , se puede realizar un diseño basado en ligandos para desarrollar un farmacóforo . Es decir, al estudiar las propiedades conformacionales de una serie de compuestos farmacológicamente similares, se pueden formular hipótesis sobre el farmacóforo. [15] La mayoría de los potentes inhibidores basados en tropano, inc. coca, se cree que tienen al menos 3 interacciones principales con el sitio de unión del transportador: una interacción iónica o de enlace H en el nitrógeno básico, una interacción dipolo-dipolo o enlace H del grupo éster, y una interacción del grupo arilo con una bolsa de encuadernación lipofílica. Este modelo se utilizó con éxito para el diseño de un nuevo inhibidor de DAT a base de piperidina, que es económicamente asequible de fabricar. [dieciséis]
Aunque es probable que el metabolismo in vivo de (+) - CPCA también implique N-desmetilación, el metabolismo al ácido libre correspondiente, para dar un compuesto inactivo en todos los transportadores de monoamina, probablemente será la vía predominante in vivo . Se razonó que el metabolismo a través de la acción de la esterasa se puede evitar reemplazando el grupo éster con un grupo bioisostérico que sea más estable a la degradación metabólica. En estudios anteriores, se encontró que el oxadiazol, aunque tiene una actividad similar a la de la cocaína, exhibe una duración de acción significativamente más prolongada debido a una tasa de metabolismo más lenta. En general, en relación con los correspondientes compuestos N-metilo, las norpiperidinas exhibieron una actividad aumentada en el SERT / NET y solo cambios modestos en el DAT.
Ki (nM) | |||
R | nordeste | DA | 5HT |
CO 2 Me | 252 → 7,9 | 233 → 279 | 8490 → 434 |
CH2OH | 198 → 69 | 497 → 836 | 1550 → 239 |
Oxadiazol | 256 → 34 | 187 → 189 | 5960 → 373 |
Una diferencia interesante entre la cocaína, el éster 1a , el alcohol 2a y el norester 1b es que los dos últimos compuestos tienen una acción sustancialmente más prolongada que la cocaína en las pruebas de actividad locomotora en ratones. Aunque se prevé una acción prolongada de compuestos como el alcohol 2a y el oxadiazol 3a que carecen del grupo éster 3α y, por lo tanto, son más difíciles de metabolizar, esto no se espera para el norester 1b , porque el grupo éster 3α debería hidrolizarse tan fácilmente como el éster. grupo de cocaína y 1a . Otro resultado de la N-desmetilación es una acción depresora inicial de 1b seguida de una estimulación locomotora retardada, que podría deberse a la interacción con los receptores GABA o mGlu5 . [17]
Diseño de ligando de nocaína sustituido en 3β
En un estudio anterior, se encontró que los ligandos 3α-amido y 3α-oxadiazoil nocaína voluminosos, que poseen una mayor estabilidad en relación con el grupo funcional éster y, por lo tanto, son más atractivos como terapias potenciales, están inactivos. Este resultado llevó a la hipótesis de que el sitio de unión del DAT y NET en las proximidades de la posición 3α del anillo de piperidina es compacto y no puede acomodar sustituyentes voluminosos, ocluidos estéricamente, como el 1,2,4-oxadiazolilo 3-sustituido. grupos. Se razonó que la introducción de un espaciador de metileno conferiría una afinidad de unión al transportador de monoamina mejorada sobre las moléculas resultantes. [18]
![](http://wikiimg.tojsiabtv.com/wikipedia/commons/thumb/c/c6/Crack_Baby.svg/300px-Crack_Baby.svg.png)
R | [ 3 H] DA | [ 3 H] 5-HT | [ 3 H] NE |
CO 2 Me | 233 | 8490 | 252 |
CONME 2 | 2140 | 18900 | 569 |
CH 2 OAc | 599 | 901 | 235 |
CH 2 OCH 2 CH = CH 2 | 60 | 231 | 20 |
CH 2 CO 2 Et | 79 | 191 | 101 |
CH 2 CONME 2 | dieciséis | 1994 | 46 |
Heterociclo | 44 | 32 | 52 |
CH 2 CH 2 CO 2 Me | 68 | 255 | 31 |
trans -CH = CHCO 2 Me | 53 | 501 | 272 |
Pr n | 20 | 228 | 6.5 |
(CH 2 ) 3 OH | dieciséis | 2810 | 564 |
Una de las posibles razones por las que los compuestos C2-C3 son más activos que los compuestos C1 es que el grupo polar presente en el apéndice 3α más flexible de los ligandos C2-C3 puede evitar interacciones desfavorables con el sitio de unión en las proximidades. al anillo de piperidina. Por la misma razón, el apéndice en la serie C2-C3 puede imitar más de cerca, pero no precisamente, el modo de unión de los ligandos basados en SS más activos , y posiblemente incluso transferirse a compuestos basados en tropano.
Para comprender mejor la diferencia entre las series C1 y C2 – C3, los compuestos se redujeron al mínimo de energía y se superpusieron de manera flexible en WIN-35,428 . La superposición resultante muestra que solo los ligandos C2-C3 pueden adoptar una conformación en la que el grupo polar del sustituyente 3α ocupa la posición próxima a la del grupo polar 2β en WIN35428.
Nocaína: apéndice de azufre
Compuesto 16e
![16e chemical structure.png](http://wikiimg.tojsiabtv.com/wikipedia/commons/thumb/f/f4/16e_chemical_structure.png/180px-16e_chemical_structure.png)
Farmacóforo
Un modelo de farmacóforo generalmente reconocido para cocaína y feniltropanos comprende dos interacciones electrostáticas del nitrógeno básico y el grupo éster del sustituyente C-2, y una interacción hidrófoba del grupo arilo C-3. [19] Este modelo ha sido cuestionado debido al hallazgo de que en ciertos compuestos ni el N básico ni el grupo éster eran necesarios para una alta afinidad de unión e inhibición de MAR. En cambio, se propuso que existiera una bolsa hidrófoba en las proximidades del carbono C-2. Carroll et al., Sin embargo, proporcionaron más evidencia de una interacción electrostática en la posición C-2β en un estudio posterior.
Otros modelos propuestos para el sitio de unión DAT incluyen un bolsillo de unión de moda lineal para los análogos de feniltropano sustituidos en 3β, [20] y una región cónica prohibida a aproximadamente 5.5-10 Å distante del anillo de piperidina sustituido en 3α. [21] Notablemente, la alta potencia en el DAT de ésteres y amidas diméricos basados en piperidina sugirió que el enlazador flexible que combinaba las dos unidades de piperidina podía ajustar su orientación y evitar interacciones desfavorables con el sitio de unión. [22] Todas estas líneas de evidencia sugieren que el sitio de unión de DAT es mucho más complicado que los modelos farmacóforos propuestos.
En un intento por descubrir los detalles del sitio de unión de DAT, se realizaron varios estudios 3D-QSAR. Varios estudios de QSAR / CoMFA centrados en feniltropanos concluyeron que un potencial electrostático negativo aumentado en las regiones alrededor del sustituyente 3β del anillo de tropano y la posición para del anillo de fenilo favorecían una alta potencia en la inhibición de los MAT. Wright y col. estudiaron el papel del sustituyente 3β de los tropanos en la unión al DAT y el bloqueo de la recaptación de DA. Su modelo CoMFA indicó que el sitio de unión del sustituyente 3β tiene forma de barril y las interacciones hidrofóbicas hacen una contribución dominante a la unión, [20] lo cual es consistente con los estudios de análogos de tropano sustituidos en 3α reportados por Newman et al. Newman y sus coautores también estudiaron los tropanos N-sustituidos y concluyeron que la interacción estérica del N-sustituyente con el DAT es un factor principal para la afinidad de unión.
![Yuan.gif](http://wikiimg.tojsiabtv.com/wikipedia/commons/c/ce/Yuan.gif)
- [23] [24]
Ver también
- Lista de análogos de la cocaína
- 1-metil-3-propil-4- (p-clorofenil) piperidina
- N, O-dimetil-4- (2-naftil) piperidina-3-carboxilato [25]
- JZ-IV-10 y otros híbridos de modafinilo [26] [27]
- 4-fluoropetidina y otros análogos de petidina (meperidina). [3]
- NET selectivo. [28] [29]
- Ordenador. [19] [30]
Referencias
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