(-) - 2β-carbometoxi-3β- (4 'clorofenil) tropano ( RTI- 4229 -31 ) es un sintético análogo de cocaína que actúa como un estimulante . [1] La semisíntesis de este compuesto depende de la disponibilidad de material de partida de cocaína. Según el artículo, [1] RTI-31 es 64 veces la fuerza de la cocaína en términos de su potencia para provocar la autoadministración en monos. WIN 35428 fue 6 veces más débil que RTI-31, mientras que RTI-51 fue 2.6 veces más débil que RTI-31.
Identificadores | |
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Número CAS |
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PubChem CID | |
ChemSpider | |
Tablero CompTox ( EPA ) | |
Datos químicos y físicos | |
Fórmula | C 16 H 20 Cl N O 2 |
Masa molar | 293,79 g · mol −1 |
Modelo 3D ( JSmol ) | |
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(¿qué es esto?) (verificar) |
Una ventaja adicional, además de la potencia de este compuesto, es que su duración de actividad es más larga que la de la cocaína. Por lo tanto, podría considerarse en el contexto como una terapia basada en agonistas para tratar la adicción a la cocaína, aunque en realidad es el RTI-336 el que entró en ensayos clínicos con esto en mente. El RTI-31 ya es completamente psicoactivo por derecho propio, lo que significa que la manipulación química adicional debe verse como una opción que no es estrictamente necesaria. En realidad, el RTI-336 se fabrica utilizando RTI-31 como material de partida. RTI-31 no es un DRI completamente selectivo en el sentido de que también tiene una afinidad de bloqueo apreciable de SERT y NET. Aunque el RTI-31 se puede "limpiar" fácilmente, como se hace, por ejemplo, reemplazando el éster carbometoxi con un sustituyente más ocluido estéricamente, tal como se hace para el RTI-113.
Selectividad de captación y unión
Con base en la absorción de radiotrazadores monoamínicos biogénicos tritiados, se puede confirmar observando las cifras de la tabla adjunta que el RTI-31 es un inhibidor de la reabsorción relativamente equilibrado con la relación D / N / S.
Las afinidades del ligando de unión por los diferentes transportadores están algo sesgadas a favor del DAT; puede haber algún sesgo en los datos. La razón de esto podría ser que WIN35428 es relativamente más fácil de desplazar del DAT frente a la paroxetina del SERT, debido a la mayor constante de unión del compuesto anterior.
También hay que tener en cuenta la idea de la promiscuidad del transportador. [2] Es posible que los niveles de NE aumenten, al menos en parte, a través del bloqueo DAT.
RTI-31 se encuentra en algún lugar en el medio de la mesa entre troparil en un extremo y RTI-55 en el otro. No es tan selectivo como el RTI-113 para el DAT, pero es más selectivo que el dicloropano para este transportador. El RTI-31 también tiene cierta actividad agonista de acetilcolina muscarínica.
MAT IC 50 (y K i ) para simples phenyltropanes con 1R, 2S, 3S estereoquímica . [3] | ||||||
Compuesto | [ 3 H] CFT | [ 3 H] DA | [ 3 H] Nisoxetina | [ 3 H] NE | [ 3 H] paroxetina | [ 3 H] 5-HT |
Cocaína [4] | 89,1 | 275 cf. 241 | 3300 (1990) | 119 cf. 161 | 1050 (45) | 177 cf. 112 |
Troparil | 23 | 49,8 | 920 (550) | 37,2 | 1960 (178) | 173 |
GANAR 35428 | 13,9 | 23,0 | 835 (503) | 38,6 | 692 (63) | 101 |
RTI-31 | 1.1 | 3,68 | 37 (22) | 5,86 | 44,5 (4,0) | 5,00 |
RTI-113 [5] | 1,98 | 5.25 | 2,926 | 242 | 2,340 | 391 |
RTI-51 | 1,7 | ? | 37,4 (23) | ? | 10,6 (0,96) | ? |
RTI-55 | 1.3 | 1,96 | 36 (22) | 7.51 | 4,21 (0,38) | 1,74 |
RTI-32 | 1,7 | 7.02 | 60 (36) | 8.42 | 240 (23) | 19,4 |
Datos de la tabla anterior de cerebros de ratas (1995). Un trabajo más reciente ha abogado por el uso de transportadores humanos clonados.
Análogos adicionales
RTI
- Nor-RTI-31 se llama RTI-110. [7]
- El éster reducido a alcohol se llama RTI-93.
- El alcohol acetilado se llama RTI-105.
- El alcohol benzoílico se llama RTI-123.
- RTI-145 es un metilcarbonato del alcohol.
También es posible la conversión de éster en RTI-31 en núcleos heteroaromáticos. Por ejemplo, el RTI-470 estaba entre los potentes DRI conocidos, 0,094 nM.
Kozikowski
La modificación química adicional de RTI-31 conduce a nuevas entidades químicas; algunos de ellos son muy potentes, y se ha informado que uno de ellos dura tres días ( análogo de z -cloro-vinilo). [8] [9]
(i) HCl 1 N, reflujo 15 h; (ii) (a) POCl 3 , reflujo; (b) MeOH, 0ºC; (iii) 4-ClPhMgBr, Et 2 O, -40 ° C; (b) -78 ° C, 1,1 equivalentes de TFA; (c) cromatografía en gel de sílice; (iv) DIBAL, tolueno, -78 ° C; (v) ClCOCOCl, DCM, -78ºC, DMSO, 30 min, TEA; (vi) Ph 3 P + CH 2 RBr - , n-BuLi, THF, temperatura ambiente; (vii) H 2 , Pt / C. 40 psi, ciclohexano.
R | X | Unión de [ 3 H] mazindol | [ 3 H] absorción de dopamina |
CO 2 Me | Cl | 0,83 | 2,85 |
CH = CH 2 | Cl | 0,59 | 2,47 |
( E ) -CH = CHCl | Cl | 0,42 | 1,13 |
( Z ) -CH = CHCl | Cl | 0,22 | 0,88 |
( E ) -CH = CHPh | Cl | 0,31 | 0,66 |
( Z ) -CH = CHPh | Cl | 0,14 | 0,31 |
CH 2 CH 3 | Cl | 2.17 | 2,35 |
(CH 2 ) 2 CH 3 | Cl | 0,94 | 1.08 |
(CH 2 ) 2 CH 3 | H | 1,87 | 1,61 |
(CH 2 ) 3 CH 3 | Cl | 1,21 | 0,84 |
(CH 2 ) 5 CH 3 | Cl | 155,7 | 271 |
CH 2 CH 2 Ph | Cl | 1,46 | 1,54 |
Esto se debe al aumento de la lipofilicidad de los compuestos . El acto de cambiar la duración de la acción de un fármaco mediante la alteración de su lipofilicidad se observa comúnmente y no se limita a éste.
Si lee nocaína , se elige un interesante grupo n- propilo,
Aunque actualmente no se han realizado esfuerzos para "optimizar" la afinidad de unión en el DAT, la actividad sustantiva encontrada para el derivado n -propilo (-) - 9 de 3 nM es notable; el compuesto es solo aproximadamente 10 veces menos activo que el mejor de los tropanos de alta afinidad de la serie WIN. [10]
Ver también
- (+) - CPCA
- RTI-336
- RTI-113
Referencias
- ^ a b Wee S, Carroll FI, Woolverton WL (febrero de 2006). "Una tasa reducida de unión del transportador de dopamina in vivo se asocia con una menor eficacia reforzante relativa de los estimulantes" . Neuropsicofarmacología . 31 (2): 351–62. doi : 10.1038 / sj.npp.1300795 . PMID 15957006 .
- ^ Daws LC (enero de 2009). "Transportadores de neurotransmisores infieles: se centran en la captación de serotonina y las implicaciones para la eficacia antidepresiva" . Farmacología y terapéutica . 121 (1): 89–99. doi : 10.1016 / j.pharmthera.2008.10.004 . PMC 2739988 . PMID 19022290 .
- ^ Carroll FI, Kotian P, Dehghani A, Gray JL, Kuzemko MA, Parham KA, et al. (Enero de 1995). "Cocaína y análogos de amidas y ésteres de ácido 3 beta- (4 'sustituido fenil) tropano-2 beta-carboxílico. Nuevos compuestos selectivos y de alta afinidad para el transportador de dopamina". Revista de química medicinal . 38 (2): 379–88. doi : 10.1021 / jm00002a020 . PMID 7830281 .
- ^ Kozikowski AP, Johnson KM, Deschaux O, Bandyopadhyay BC, Araldi GL, Carmona G, et al. (Abril de 2003). "Propiedades mixtas de agonista / antagonista de cocaína de (+) - metil 4beta- (4-clorofenil) -1-metilpiperidina-3alfa-carboxilato, un análogo de cocaína basado en piperidina". La Revista de Farmacología y Terapéutica Experimental . 305 (1): 143–50. doi : 10.1124 / jpet.102.046318 . PMID 12649362 .
- ^ Damaj MI, Slemmer JE, Carroll FI, Martin BR (junio de 1999). "Caracterización farmacológica de la interacción de la nicotina con cocaína y análogos de cocaína" . La Revista de Farmacología y Terapéutica Experimental . 289 (3): 1229–36. PMID 10336510 .
- ^ Carroll FI, Howard JL, Howell LL, Fox BS, Kuhar MJ (marzo de 2006). "Desarrollo del transportador de dopamina selectivo RTI-336 como farmacoterapia para el abuso de cocaína" . El diario AAPS . 8 (1): E196-203. doi : 10.1208 / aapsj080124 . PMC 2751440 . PMID 16584128 .
- ^ Spealman RD, Kelleher RT (marzo de 1981). "Autoadministración de derivados de cocaína por monos ardilla". La Revista de Farmacología y Terapéutica Experimental . 216 (3): 532–6. PMID 7205634 .
- ^ Kozikowski, Alan P .; Roberti, Marinella; Johnson, Kenneth M .; Bergmann, John S .; Ball, Richard G. (1 de junio de 1993). "SAR de cocaína: una mayor exploración de las variaciones estructurales en el centro C-2 proporciona compuestos de potencia de unión subnanomolar". Cartas de Química Bioorgánica y Medicinal . 3 (6): 1327-1332. doi : 10.1016 / S0960-894X (00) 80341-8 .
- ^ Kozikowski AP, Eddine Saiah MK, Johnson KM, Bergmann JS (agosto de 1995). "Química y biología de los 2 beta-alquil-3 beta-fenilos análogos de la cocaína: ligandos de afinidad subnanomolar que sugieren un nuevo modelo de farmacóforo en la posición C-2". Revista de química medicinal . 38 (16): 3086–93. doi : 10.1021 / jm00016a012 . PMID 7636872 .
- ^ Kozikowski AP, Araldi GL, Boja J, Meil WM, Johnson KM, Flippen-Anderson JL, et al. (Mayo de 1998). "Química y farmacología de los análogos de cocaína basados en piperidina. Identificación de potentes inhibidores de DAT que carecen del esqueleto de tropano". Revista de química medicinal . 41 (11): 1962–9. doi : 10.1021 / jm980028 + . PMID 9599245 .