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Modafinilo
Modafinil.svg
Datos clinicos
Nombres comercialesProvigil, Alertec, Modavigil, otros
Otros nombresCRL-40476; Difenilmetilsulfinilacetamida
AHFS / Drugs.comMonografía
MedlinePlusa602016
Datos de licencia

Categoría de embarazo
  • AU : B3

Responsabilidad por dependencia		Relativamente bajo

Responsabilidad por adicción		Muy bajo a bajo [1] [2]
Vías de
administración		Por vía oral ( tabletas ) [3]
Código ATC
Estatus legal
Estatus legal
  • AU : S4 (solo con receta)
  • Reino Unido : POM (solo con receta)
  • EE.UU . : Anexo IV
Datos farmacocinéticos
BiodisponibilidadNo determinado debido a la insolubilidad acuosa.
Enlace proteico62,3%
MetabolismoHepático (principalmente a través de la hidrólisis de amidas ; [5] CYP1A2 , CYP2B6 , CYP2C9 , CYP2C19 , CYP3A4 , CYP3A5 involucrados [6]
Vida media de eliminación15 horas ( enantiómero R ),
4 horas ( enantiómero S ) [4]
ExcreciónOrina (80%)
Identificadores
  • 2- (difenilmetanosulfinil) acetamida
Número CAS
PubChem CID
  • 4236
IUPHAR / BPS
  • 7555
DrugBank
  • DB00745 controlarY
ChemSpider
  • 4088 controlarY
UNII
  • R3UK8X3U3D
KEGG
  • D01832 controlarY
CHEBI
  • CHEBI: 31859 controlarY
CHEMBL
  • ChEMBL1373 controlarY
Tablero CompTox ( EPA )
  • DTXSID0023329
Tarjeta de información ECHA100.168.719
Datos químicos y físicos
FórmulaC 15 H 15 N O 2 S
Masa molar273,35  g · mol −1
Modelo 3D ( JSmol )
  • Imagen interactiva
Sonrisas
  • O = S (C (c1ccccc1) c2ccccc2) CC (= O) N
InChI
  • EnChI = 1S / C15H15NO2S / c16-14 (17) 11-19 (18) 15 (12-7-3-1-4-8-12) 13-9-5-2-6-10-13 / h1- 10,15H, 11H2, (H2,16,17) controlarY
  • Clave: YFGHCGITMMYXAQ-UHFFFAOYSA-N controlarY
  (verificar)

El modafinilo , que se vende bajo la marca Provigil entre otros, es un medicamento para tratar la somnolencia debida a la narcolepsia , el trastorno del sueño por turnos o la apnea obstructiva del sueño . [3] [7] Si bien ha visto el uso no indicado en la etiqueta como un supuesto potenciador cognitivo , la investigación sobre su efectividad para este uso no es concluyente. [8] [9] El modafinilo también ha mostrado evidencia para tratar el trastorno por déficit de atención con hiperactividad con un potencial de abuso significativamente menor que los psicoestimulantes convencionales como el metilfenidato . [10] [11]Se toma por vía oral. [3]

El perfil de efectos secundarios del modafinilo es generalmente benigno (p. Ej., Dolor de cabeza, dificultad para dormir y náuseas [11] [3] ). Pueden ocurrir reacciones dermatológicas graves raras en personas con predisposiciones genéticas y más comúnmente en pacientes pediátricos, y se recomienda la interrupción ante los primeros signos de erupción o reacciones similares. [3] [12] Los efectos secundarios raros y graves pueden incluir reacciones alérgicas como anafilaxia , síndrome de Stevens-Johnson y alucinaciones en personas con antecedentes de psicosis. [3] No está claro si el uso durante el embarazo es seguro. [3]Es posible que sea necesario ajustar la cantidad de medicamento que se usa en personas con problemas renales o hepáticos. [3] No se recomienda en personas con arritmia , hipertensión significativa o hipertrofia ventricular izquierda . [13] El modafinilo parece funcionar modulando las áreas del cerebro involucradas con el ciclo del sueño . [3]

El modafinilo fue aprobado para uso médico en los Estados Unidos en 1998. [7] En los Estados Unidos se clasifica como una sustancia controlada de la Lista IV , aunque su clasificación ha sido cuestionada. [14] En el Reino Unido es un medicamento con receta . [13] Está disponible como medicamento genérico . [13]

Usos [ editar ]

Tabletas de modafinilo - Modalert 200

En 2017, el modafinilo fue el medicamento 328 más recetado en los Estados Unidos, con más de 900.000 recetas. [15]

Médico [ editar ]

El modafinilo no se considera un psicoestimulante clásico, sino un eugeroico que se utiliza principalmente para el tratamiento de la narcolepsia , el trastorno del sueño por turnos y la somnolencia diurna excesiva asociada con la apnea obstructiva del sueño . [7] [8] [16] [17]

Para la apnea obstructiva del sueño, se recomienda que se use adecuadamente la presión positiva continua en las vías respiratorias antes de considerar comenzar con modafinilo para ayudar con la somnolencia diurna. [3]

Debido al riesgo de desarrollar reacciones cutáneas o de hipersensibilidad y reacciones psiquiátricas adversas graves, la Agencia Europea de Medicamentos ha recomendado que las nuevas recetas para pacientes sean solo para tratar la somnolencia asociada con la narcolepsia. [18]

Uso ocupacional [ editar ]

Ver también: Lista de drogas utilizadas por los militares

Siendo el producto de origen francés, se envió al personal militar de la Fuerza Aérea, Legión Extranjera e Infantería de Marina durante la Primera Guerra del Golfo . Al ser más eficiente que su fármaco original adrafinil , el Ministerio de Defensa francés lo consideró digno de combate en 1989 y posteriormente lo administraron sus oficiales con el nombre de Virgyl para mejorar el ritmo operativo de una unidad. La prueba tuvo lugar antes de la introducción del modafinilo como medicamento y el personal involucrado no fue informado de la naturaleza del producto. [19]

Desde entonces, las fuerzas armadas de varios países, incluidos Estados Unidos, Reino Unido, India y Francia, han expresado su interés en el modafinilo como alternativa a la anfetamina , la droga que se emplea tradicionalmente en situaciones de combate o misiones prolongadas donde las tropas enfrentan privación del sueño . El gobierno francés indicó que la Legión Extranjera usó modafinilo durante ciertas operaciones encubiertas. [20] El Reino Unido 's Ministerio de Defensa encargó una investigación sobre el modafinilo [21] de QinetiQ y pasó £ 300.000 en una investigación. [22] En 2011, la Fuerza Aérea de la Indiaanunció que el modafinilo se incluyó en los planes de contingencia. [23]

En el ejército de los Estados Unidos , el modafinilo ha sido aprobado para su uso en ciertas misiones de la Fuerza Aérea y se está investigando para otros usos. [24] En noviembre de 2012, el modafinilo es el único fármaco aprobado por la Fuerza Aérea como una " píldora de uso " para el manejo de la fatiga (reemplazando el uso anterior de medicamentos a base de anfetaminas como la dextroanfetamina ). [25]

El Canadian Medical Association Journal también informa que los astronautas utilizan modafinilo en misiones a largo plazo a bordo de la Estación Espacial Internacional . Modafinil está "disponible para que la tripulación optimice el rendimiento mientras está fatigado" y ayuda con las interrupciones en los ritmos circadianos y con la calidad reducida del sueño que experimentan los astronautas. [26]

Efectos adversos y contraindicaciones [ editar ]

El modafinilo está contraindicado en personas con hipersensibilidad conocida al modafinilo o armodafinilo (el isómero R del modafinilo racémico). [27] Modafinil no está aprobado para su uso en niños para ninguna condición médica. [28]

La incidencia de efectos adversos se informa de la siguiente manera: menos del 10% de los usuarios informan tener dolor de cabeza, náuseas y disminución del apetito. Entre el 5% y el 10% de los usuarios pueden sufrir ansiedad, insomnio, mareos, diarrea y rinitis. [29]

Se han informado casos raros de efectos adversos más graves, que incluyen erupciones cutáneas graves y otros síntomas que probablemente estén relacionados con la alergia. Desde la fecha de comercialización inicial, diciembre de 1998, hasta el 30 de enero de 2007, la Administración de Alimentos y Medicamentos de los EE. UU . Recibió seis casos de reacciones adversas cutáneas graves asociadas con el modafinilo, incluido el eritema multiforme (EM), el síndrome de Stevens-Johnson (SSJ), tóxico necrólisis epidérmica (NET) y síndrome de DRESS , que involucran a pacientes adultos y pediátricos. La FDA emitió una alerta relevante. En la misma alerta, la FDA también señaló que también se han informado angioedema y reacciones de hipersensibilidad multiorgánica en experiencias posteriores a la comercialización.[30] En 2007, la FDA ordenó a Cephalon que modificara el prospecto Provigil en negrita de varias afecciones graves y potencialmente fatales atribuidas al uso de modafinilo, incluidos TEN, síndrome DRESS y SJS.

No se ha determinado la seguridad y eficacia a largo plazo del modafinilo. [31] Sin embargo, un estudio longitudinal reciente en pacientes pediátricos con narcolepsia durante un máximo de 10 años demostró que el modafinilo y el armodafinilo eran seguros y efectivos y el estudio concluyó que el uso de modafinilo y armodafinilo mejoró significativamente la capacidad del paciente para mantenerse despierto y no exacerbó las condiciones preexistentes. condiciones psiquiátricas. [32]

Modafinilo puede tener un efecto adverso sobre los anticonceptivos hormonales hasta un mes después de la interrupción. [33]

Adicción y dependencia [ editar ]

Las responsabilidades de adicción y dependencia del modafinilo son muy bajas. [1] [34] Comparte mecanismos bioquímicos con las drogas estimulantes adictivas , y algunos estudios han informado que tiene propiedades similares para elevar el estado de ánimo, aunque en menor grado. [34] No está claro si estos efectos son más diferentes que los de la cafeína. [35] [36] El modafinilo no parece producir efectos eufóricos ni desviaciones (es decir, abuso) de las dosis asignadas al paciente. [37]

El modafinilo está clasificado por la FDA de los Estados Unidos como una sustancia controlada de tipo IV , una categoría de medicamentos con usos médicos válidos y bajo potencial de adicción. [1] [38] La Junta Internacional de Fiscalización de Estupefacientes no considera al modafinilo como narcótico [1] ni como sustancia psicotrópica [2] . De hecho, el modafinilo puede aumentar las tasas de abstinencia en un subgrupo de adictos a la cocaína, mientras que los eventos adversos relacionados con la interrupción del modafinilo no son diferentes de los del placebo. [39] El modafinilo también atenúa la búsqueda de fármacos en ratas acondicionadas con metanfetamina. [40]

Tolerancia [ editar ]

Los estudios clínicos a gran escala no han encontrado evidencia de tolerancia con modafinilo en dosis terapéuticas, incluso con un uso prolongado (durante 40 semanas y hasta tres años). [41] [42] [43]

Reacciones psiquiátricas [ editar ]

Se han producido reacciones psiquiátricas asociadas al modafinilo en personas con y sin antecedentes psiquiátricos preexistentes. [44]

Sobredosis [ editar ]

En ratones y ratas, la dosis letal mediana (DL 50 ) de modafinilo es aproximadamente o ligeramente superior a 1250 mg / kg. LD Oral 50 valores reportados para ratas oscilan desde 1000 hasta 3400 mg / kg. LD intravenosa 50 para los perros es 300 mg / kg. Los ensayos clínicos en seres humanos que implicaron tomar hasta 1200 mg / día durante 7 a 21 días y los incidentes conocidos de sobredosis aguda única de hasta 4500 mg no parecieron causar efectos potencialmente mortales, aunque se observaron varias experiencias adversas, entre ellas excitación o agitación, insomnio, ansiedad, irritabilidad, agresividad, confusión, nerviosismo, temblor, palpitaciones, alteraciones del sueño, náuseas y diarrea. [7]A partir de 2004, la FDA no tiene conocimiento de ninguna sobredosis fatal que involucre modafinilo solo (a diferencia de múltiples medicamentos, incluido el modafinilo). [7]

Interacciones [ editar ]

La coadministración con modafinilo junto con opioides como hidrocodona , oxicodona y fentanilo , así como varios otros fármacos, puede experimentar una disminución en las concentraciones plasmáticas. La razón de esta acción es que el modafinilo es un inductor de las enzimas CYP3A4 . Si no se controla de cerca, puede producirse una reducción de la eficacia o síntomas de abstinencia. [ cita médica necesaria ]

Farmacología [ editar ]

Farmacodinámica [ editar ]

Perfil de encuadernación [45]
SitioK yo (nM)
DAT2600
NETO> 10,000
SERT> 10,000

A partir de 2017, el mecanismo de acción terapéutico del modafinilo para la narcolepsia y los trastornos del sueño-vigilia sigue siendo precisamente desconocido. [46] [47] El modafinilo actúa como un inhibidor atípico, selectivo y débil de la recaptación de dopamina que activa indirectamente la liberación de neuropéptidos de orexina e histamina del hipotálamo lateral y del núcleo tuberomamilar , respectivamente, todo lo cual puede contribuir a una mayor excitación. [46] [47] [48]

Bloqueador del transportador de dopamina [ editar ]

La investigación encontró que el modafinilo eleva los niveles de dopamina en el hipotálamo en los animales. [49] El lugar de acción de la monoamina del modafinilo también fue el objetivo de los estudios, con efectos identificados sobre la dopamina en el cuerpo estriado y, en particular, el núcleo accumbens , [50] [51] la noradrenalina en el hipotálamo y el núcleo preóptico ventrolateral , [ 52] [53] y serotonina en la amígdala y la corteza frontal . [54]El modafinilo se examinó en un gran panel de receptores y transportadores en un intento por dilucidar su farmacología. [55] de los sitios de prueba, se encontró que era afectar significativamente sólo el transportador de dopamina (DAT), que actúa como un inhibidor de la recaptación de dopamina (DRI) con un IC 50 valor de 4 M. [55] Posteriormente, se determinó que el modafinilo se une al mismo sitio en el DAT que la cocaína , pero de manera diferente. [56] [57] De acuerdo, el modafinilo aumenta la actividad locomotoray concentraciones extracelulares de dopamina en animales de una manera similar a la vanoxerina DRI selectiva (GBR-12909), [58] y también inhibe la liberación de dopamina inducida por metanfetamina (una propiedad común de los DRI, ya que el transporte de DAT facilita el acceso de la metanfetamina a sus objetivos intracelulares) . Como tal, "el modafinilo es un inhibidor de [DAT] excepcionalmente débil, pero aparentemente muy selectivo". [59] Además de la investigación con animales, un estudio de imágenes de tomografía por emisión de positrones (PET) humano encontró que las dosis de 200 mg y 300 mg de modafinilo dieron como resultado una ocupación de DAT de 51,4% y 56,9%, respectivamente, que se describió como "cercana a eso de metilfenidato ". [60]Otro estudio de imágenes de PET en humanos encontró de manera similar que el modafinilo ocupaba el DAT y también determinó que elevaba significativamente los niveles extracelulares de dopamina en el cerebro, incluso en el núcleo accumbens . [61]

El modafinilo ha sido descrito como un inhibidor de DAT "atípico" y muestra un perfil de efectos muy diferente al de otros estimulantes dopaminérgicos. [62] [63] Por ejemplo, el modafinilo produce vigilia sin necesidad de sueño compensatorio, y muestra un potencial de abuso relativamente bajo, si lo hay, [64] . [59] [62] [63] Aparte del modafinilo, ejemplos de otros inhibidores de DAT atípicos incluyen vanoxerina y benztropina , que tienen un potencial de abuso relativamente bajo similar al modafinilo. [62] Estos fármacos parecen interactuar molecularmente con el DAT de una manera distinta en relación con los bloqueadores de DAT "convencionales", como la cocaína y el metilfenidato. [57][62]

Acciones independientes de DAT [ editar ]

Contra la hipótesis de que el modafinilo ejerce sus efectos actuando como un DRI, los inhibidores de la tirosina hidroxilasa (que reducen la dopamina) no logran bloquear los efectos del modafinilo en los animales. [65] Además, el modafinilo no revierte la acinesia inducida por reserpina , mientras que la dextroanfetamina , un agente liberador de dopamina (ARD), puede hacerlo. [66] Además, una de las primeras relaciones estructura-actividad publicadasLos estudios de modafinilo encontraron en 2012 que la inhibición de DAT no se correlacionó con los efectos de promoción de la vigilia en animales entre los análogos de modafinilo, y una variedad de análogos sin ninguna inhibición significativa de la DAT todavía producían efectos de promoción de la vigilia. [67] Además, "[los] efectos neuroquímicos [del modafinilo] y el patrón anatómico de activación del área cerebral difieren de los psicoestimulantes típicos y son consistentes con sus efectos beneficiosos sobre los procesos de rendimiento cognitivo como la atención, el aprendizaje y la memoria", [64] y un estudio encontró que el aumento de la actividad locomotora inducida por modafinilo en animales dependía de la liberación de histamina y podía ser abolido por el agotamiento de la histamina neuronal, mientras que el metilfenidato no lo era ni podía serlo. [49]Como tal, aunque se ha establecido que el modafinilo es un DRI clínicamente significativo, su farmacología completa sigue sin estar clara y puede ser más compleja que esta propiedad única (es decir, también puede incluir acciones independientes de DAT, como la "activación del sistema de orexina ") . [56] [64]

En cualquier caso, no obstante, existe una gran cantidad de evidencia que indica que el modafinilo está produciendo al menos una parte de sus efectos promotores de la vigilia actuando como un DRI, o al menos mediante la activación del sistema dopaminérgico. En apoyo de que el modafinilo actúa como un agente dopaminérgico, sus efectos promotores de la vigilia se eliminan en los ratones knockout para DAT (aunque es importante señalar que los ratones knockout para DAT muestran anomalías compensadoras de los receptores D 1 y D 2 y de la norepinefrina, lo que podría confundir este hallazgo) , reducido por los antagonistas de los receptores D 1 y D 2 (aunque existen informes contradictorios), [66]y completamente bloqueado por la inactivación simultánea de los receptores D 1 y D 2 . [59] De acuerdo, el modafinilo muestra una generalización total del estímulo a otros inhibidores de DAT, incluidos cocaína, metilfenidato y vanoxerina, y la discriminación se bloquea mediante la administración de ecopipam (SCH-39166), un antagonista del receptor D 1 , y haloperidol , un D 2 antagonista del receptor. [63] Se observó una sustitución parcial con la dextroanfetamina DRA y el agonista del receptor D 2 PNU-91356A , así como con la nicotina.(que indirectamente eleva los niveles de dopamina mediante la activación de los receptores nicotínicos de acetilcolina ). [63]

El modafinilo puede poseer un mecanismo de acción adicional. Tanto el modafinilo como su metabolito , el modafinilo sulfona , poseen propiedades anticonvulsivas en animales, y el modafinilo sulfona es casi tan potente como el modafinilo en producir este efecto. [68] Sin embargo, la modafinil sulfona carece de efectos que promuevan la vigilia en los animales, lo que indica que un mecanismo distinto puede estar en juego en los efectos anticonvulsivos de ambos compuestos. [68]

Agonista parcial del receptor D 2 [ editar ]

El ( R ) - enantiómero de modafinilo, conocido como armodafinil , también se encontró posteriormente para actuar como un D 2 de alta receptor agonista parcial , con una K i de 16 nM, una actividad intrínseca de 48%, y un EC 50 de 120 nM , en tejido estriado de rata . [69] El enantiómero ( S ) es inactivo con respecto al receptor D 2 . [69] Se ha descubierto que el modafinilo inhibe directamente la activación de las neuronas dopaminérgicas del mesencéfalo en el área tegmental ventral ysustancia negra de ratas a través de la activación de los receptores D 2 . [70]

Investigación [ editar ]

Un in vitro estudio predice que el modafinilo puede inducir el citocromo P450 enzimas CYP1A2 , CYP3A4 y CYP2B6 , así como puede inhibir CYP2C9 y CYP2C19 . [6] También puede inducir la glicoproteína P (Pgp), que puede afectar a los fármacos transportados por Pgp, como la digoxina . [71] La biodisponibilidad del modafinilo es superior al 80% de la dosis administrada. Las mediciones in vitro indican que el 60% del modafinilo se une a las proteínas plasmáticas.a concentraciones clínicas del fármaco. En realidad, este porcentaje cambia muy poco cuando se varía la concentración. [72]

Ninguno de estos hallazgos ha sido confirmado in vivo en estudios clínicos todavía.

Farmacocinética [ editar ]

La C max (niveles máximos) se produce aproximadamente 2 a 3 horas después de la administración. Los alimentos ralentizan la absorción, pero no afectan el AUC total (área bajo la curva, lo que significa que los alimentos pueden ralentizar la absorción, pero la cantidad total de la sustancia química se absorberá con o sin alimentos). La vida media está generalmente en el rango de 10 a 12 horas, sujeta a diferencias en los genotipos CYP, función hepática y función renal. Se metaboliza en el hígado y su metabolito inactivo se excreta en la orina. La excreción urinaria del fármaco inalterado varía de 0% a 18,7%, dependiendo de varios factores. [72]

Los dos principales metabolitos circulantes del modafinilo son el ácido modafinilo (CRL-40467) y la modafinil sulfona (CRL-41056). [73] [5] Ambos de estos metabolitos se han descrito como inactivos, [74] y ninguno parece contribuir a los efectos promotores de la vigilia del modafinilo. [73] [5] [75] Sin embargo, la modafinil sulfona parece poseer efectos anticonvulsivos, y esta es una propiedad que comparte con el modafinilo. [68]

Química [ editar ]

El enantiómero S - (+) - del modafinilo [76]

Medición en fluidos corporales [ editar ]

El modafinilo y / o su metabolito principal, el ácido modafinilo, se pueden cuantificar en plasma, suero u orina para controlar la dosis en quienes reciben el fármaco de forma terapéutica, para confirmar un diagnóstico de intoxicación en pacientes hospitalizados o para ayudar en la investigación forense de un tráfico vehicular. violación. Para estos fines se emplean habitualmente técnicas instrumentales que implican cromatografía de gases o de líquidos. [77] [78] A partir de 2011, no se evalúa específicamente mediante pruebas de detección de drogas comunes (excepto las pruebas de detección de dopaje) y es poco probable que cause falsos positivos para otras drogas no relacionadas químicamente, como las anfetaminas sustituidas. [ cita requerida ]

La prueba de reactivos se puede utilizar para detectar la presencia de modafinilo en las muestras.

Colores producidos por modafinilo con varios reactivos.
RCReactivo MarquésLiebermannFroehde
ModafiniloAmarillo / Naranja> Marrón [79] [80]Naranja oscuro [79]Naranja intenso / rojo [80]

Análogos estructurales [ editar ]

El modafinilo es un compuesto altamente investigado, con muchos derivados creados y estudiados, algunos ejemplos y sus diferencias entre el efecto de la dopamina, la serotonina y la norepinefrina se dan en forma de tabla agrupada a continuación.

Farmacología de los análogos estructurales del modafinilo.
Análogos de modafinilo y sus efectos sobre el sistema nervioso central. [81]
EstructuraX 1X 2NR 1 R 2Acción sobre el SNC
HHNHCH 3Estimulante
HHNHCH (CH 3 ) 2Estimulante
HHNHC (CH 3 ) 3Estimulante
HHNHCH 2 CH 3Sedante
HHPiperidinaSedante
HHMorfolinaSedante
4-ClHNH 2Estimulante
4-F4-FNH 2Estimulante
4-FHNH 2Estimulante
Análogos de tio y sulfinilacetamida modafinilo [57]
EstructuraX
(sustituciones de di-benceno)		Y
( sustitución de CH 2 )		R
( sustitución de terminación N- metilo)		K i [intervalo SE] ( nM )
@ DAT		K i [intervalo SE] ( nM )
@ SERT		K i [intervalo SE] ( nM )
@ NET
ModafiniloHS = OH2600 (2430—2780)inactivoinactivo
HSH12400 (10800-14300)14500 (11800—17700)inactivo
derivado como
285000 (117000—690000)
3,3′-di-ClSH275 (257-295)inactivo
derivado como
808000 (706000—924000)		45400 (39600—52000)
HSCH 319300 (17900—20800)inactivo
derivado como
656000 (302000—1420000)		27200 (25700—28900)
4,4′-di-ClSCH 34130 (3620—4710)10700 (7310—15700)9770 (9170—10400)
4,4′-di-BrSCH 33010 (2770—3260)5720 (5320—6150)11000 (9540-12600)
HSalilo8370 (6680—10500)inactivo
derivado como
303000 (267000—344000)		inactivo
derivado como
171000 (88300—332000)
HSn -propilo20700 (20300—21100)inactivo
derivado como
419000 (240000—729000)		68000 (53200—86900)
4,4′-di-FSn -propilo11700 (10300-13200)44200 (38700—50500)59700 (51200—69600)
4,4′-di-ClSn -propilo1240 (1120-1380)10100 (8900-11400)7540 (6830—8330)
4,4′-di-BrSn -propilo590 (550—632)8900 (8150—9720)10600 (9980-11300)
HSciclopropilmetilo13600 (11900-15600)20500 (17500—23900)inactivo
4,4′-di-FSciclopropilmetilo6700 (5730—7830)34000 (28800—40200)57000 (51500—63000)
4,4′-di-BrSciclopropilmetilo975 (852-1110)7030 (6040—8180)inactivo
HSn- butilo23600 (20500—27100)inactivoinactivo
4,4′-di-FSn- butilo6400 (5820—7050)25500 (23300—28000)56100 (53900—58500)
4,4′-di-BrSn- butilo722 (659—792)7090 (6990—8180)7580 (7210—7970)
HS3-fenilpropilo2020 (1990-2050)inactivoinactivo
4,4′-di-FS3-fenilpropilo442 (385—509)3500 (2950—4160)inactivo
4,4′-di-ClS3-fenilpropilo223 (191-260)inactivoinactivo
4,4′-di-BrS3-fenilpropilo238 (202—280)60700 (58400—63200)35500 (31700—39800)
HS4-fenilbutilo1150 (1020-1290)inactivo7960 (7590—8350)
4,4′-di-BrS4-fenilbutilo405 (348—471)inactivoinactivo
4,4'-di-CH 3S = OH12700 (12400-13100)inactivoinactivo
4,4′-di-CF 3S = OH35400 (34100—36700)no probadono probado
3,3′-di-FS = OH5930 (4990—7060)inactivoinactivo
3,3′-di-ClS = OH881 (763—1020)inactivoinactivo
H, 3 dormitoriosS = OH550 (542—557)inactivoinactivo
HS = OCH 313100 (12600—13700)inactivoinactivo
4,4′-di-BrS = O3-fenilpropilo1280 (1160-1400)892 (787—1010)inactivo
4,4′-di-ClSH2200 (2060-2390)38800 (36400—41300)51400 (46000—57500)

Historia [ editar ]

Modafinil fue desarrollado originalmente en Francia por el profesor neurofisiólogo Michel Jouvet y Lafon Laboratories. El modafinilo se originó a fines de la década de 1970 con la invención de una serie de compuestos de benzhidril sulfinilo, incluido el adrafinilo , que se ofreció por primera vez como tratamiento experimental para la narcolepsia en Francia en 1986. El modafinilo es el principal metabolito del adrafinilo, que carece del grupo -OH polar en su terminal. amida, [82] y tiene una actividad similar a la del fármaco original, pero se usa mucho más ampliamente. Se prescribe en Francia desde 1994 con el nombre de Modiodal, y en los Estados Unidos desde 1998 como Provigil.

En 1998, el modafinilo fue aprobado por la Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos [83] para el tratamiento de la narcolepsia y en 2003 para el trastorno del sueño en el trabajo por turnos y la apnea / hipopnea obstructiva del sueño [84] , aunque se demostró que la cafeína y la anfetamina promueven más la vigilia. en el puntaje de la prueba de somnolencia de Stanford que el modafinilo. [47]

Fue aprobado para su uso en el Reino Unido en diciembre de 2002. Modafinil es comercializado en los Estados Unidos por Cephalon , quien originalmente arrendó los derechos a Lafon, pero finalmente compró la empresa en 2001.

Cephalon comenzó a comercializar armodafinilo, el enantiómero ( R ) del modafinilo, en los Estados Unidos en 2007. Después de prolongados litigios y negociaciones sobre patentes (ver más abajo ), las versiones genéricas de modafinilo estuvieron disponibles en los EE. UU. En 2012.

Protección de patentes y litigios antimonopolio [ editar ]

La patente de EE.UU. 4.927.855 se concedió a Laboratoire L. Lafon el 22 de mayo de 1990, que cubre el compuesto químico modafinilo. Después de recibir una extensión del plazo interino de 1066 días y la exclusividad pediátrica de seis meses, expiró el 22 de octubre de 2010. El 6 de octubre de 1994, Cephalon presentó una patente adicional, que cubría el modafinilo en forma de partículas de tamaño definido. Esa patente, la Patente de los Estados Unidos 5.618.845 se emitió el 8 de abril de 1997. Se volvió a emitir en 2002 como RE 37.516, que renunció a la patente 5618845. Con exclusividad pediátrica, esta patente expiró el 6 de abril de 2015. [85] [86]

El 24 de diciembre de 2002, anticipando la expiración de los derechos exclusivos de comercialización, los fabricantes de medicamentos genéricos Mylan, Teva, Barr y Ranbaxy solicitaron a la FDA comercializar una forma genérica de modafinilo. [87]Al menos uno retiró su solicitud después de la oposición temprana de Cephalon basada en la patente RE 37,516. Existe la duda de si una patente de tamaño de partícula es una protección suficiente contra la fabricación de genéricos. Las preguntas pertinentes incluyen si el modafinilo puede modificarse o fabricarse para evitar las granularidades especificadas en la nueva patente de Cephalon, y si el tamaño de partícula de la patente no es válido porque es probable que las partículas de tamaños apropiados sean obvias para los expertos en la técnica. Sin embargo, según la ley de patentes de los Estados Unidos, una patente tiene derecho a una presunción legal de validez, lo que significa que para invalidar la patente, se requieren mucho más que "preguntas pertinentes".

Al 31 de octubre de 2011, la patente de EE. UU. Reeditada No. RE 37,516 ha sido declarada inválida e inaplicable. [88] El Tribunal de Distrito del Distrito Este de Pensilvania dictaminó que RE 37.516 no era válido porque: (1) estaba a la venta más de un año antes de la fecha de la solicitud en violación de la sección 102 (b) del 35 USC; (2) fue realmente inventado por otra persona (la empresa francesa Laboratoire L. Lafon); (3) era obvio en el momento en que se realizó la invención para una persona con conocimientos ordinarios en la técnica según la sección 103 (a) de 35 USC; y (4) no cumplió con el requisito de descripción escrita de la sección 112 de 35 USC. [89] También se descubrió que la patente no se podía hacer cumplir debido a la conducta injusta de Cephalon durante el procesamiento de la patente. [89]

Cephalon llegó a un acuerdo con cuatro importantes fabricantes de genéricos , Teva , Barr Pharmaceuticals , Ranbaxy Laboratories y Watson Pharmaceuticals entre 2005 y 2006 para retrasar las ventas de modafinilo genérico en los EE. UU. Hasta abril de 2012 por parte de estas empresas a cambio de pagos por adelantado y de regalías. [90] El litigio derivado de estos acuerdos aún está pendiente, incluida una demanda de la FTC presentada en abril de 2008. [91] Apotex recibió la aprobación reglamentaria en Canadá a pesar de una demanda del socio comercial de Cephalon en Canadá, Shire Pharmaceuticals . [92] [93]Cephalon ha demandado a Apotex en los EE. UU. Para evitar que libere un armodafinilo genérico (Nuvigil). [94] El intento de Cephalon de fusionarse con Teva en 2011 fue aprobado por la FTC en varias condiciones, incluida la concesión de derechos genéricos estadounidenses a otra empresa; [95] finalmente, Par Pharmaceutical adquirió los derechos de modafinilo de Estados Unidos, así como algunos otros. [96]

En el Reino Unido, Mylan Inc. recibió la aprobación regulatoria para vender modafinilo genérico producido por Orchid en enero de 2010; Cephalon demandó para evitar la venta, pero perdió el juicio de patente en noviembre. [97]

Sociedad y cultura [ editar ]

Situación legal [ editar ]

Estados Unidos [ editar ]

El modafinilo se clasifica actualmente como una sustancia controlada de la Lista IV según la ley federal de los Estados Unidos; es ilegal importar por cualquier persona que no sea un importador registrado por la DEA sin receta. [98] Sin embargo, uno puede legalmente traer modafinilo a los Estados Unidos en persona desde un país extranjero, siempre que tenga una receta para ello y la droga esté debidamente declarada en el cruce fronterizo. Los residentes de EE. UU. Están limitados a 50 unidades de dosis (p. Ej., Píldoras). [99] Bajo la Ley de Alimentos y Medicamentos Puros de los Estados Unidos , las compañías farmacéuticas no pueden comercializar sus medicamentos para usos no autorizados (condiciones distintas de las aprobadas oficialmente por la FDA); [100]Cephalon fue reprendido en 2002 por la FDA porque se descubrió que sus materiales promocionales eran "falsos, carecían de un equilibrio justo o eran engañosos". [101] Cephalon se declaró culpable de una infracción penal y pagó varias multas, incluidas multas de 50 millones de dólares y 425 millones de dólares al gobierno de los Estados Unidos en 2008. [102] [103]

China [ editar ]

En China continental , el modafinilo se controla estrictamente como otros estimulantes, como las anfetaminas y el metilfenidato . Se ha clasificado como fármaco psicotrópico de clase I, [104] lo que significa que solo los médicos que tienen derecho a recetar narcóticos y fármacos psicotrópicos de clase I (normalmente mediante un examen especial) pueden recetarlo para un uso no superior a tres días (o siete). uso diario para productos de control / liberación prolongada). [105] El primer y único producto de modafinilo se aprobó en noviembre de 2017, [106] pero aún se desconoce su situación comercial en China continental.

Japón [ editar ]

En Japón , el modafinilo es un fármaco psicotrópico de la Lista I. [107] [108] Cephalon ha otorgado licencias a Alfresa Corporation para producir y Mitsubishi Tanabe Pharma para vender productos de modafinilo con el nombre comercial Modiodal en Japón. [109] Además, se ha informado de detenciones de personas que importaban modafinilo para uso personal. [110] [111]

Rumania [ editar ]

El modafinilo se considera un agente dopante estimulante y, como tal, está prohibido en las competiciones deportivas, en la misma categoría que los esteroides. [112] Las sanciones van desde una simple advertencia hasta una multa de 4.000 lei, así como la confiscación de la sustancia.

Rusia [ editar ]

En Rusia, el modafinilo es una sustancia controlada de la Lista II, como la cocaína y la morfina . La posesión de unas pocas pastillas de modafinilo puede llevar a una pena de 3 a 10 años de prisión. [113]

Australia [ editar ]

En Australia, el modafinilo se considera un medicamento con receta de la Lista 4 o un remedio para animales con receta. [114] El Anexo 4 se define como "Sustancias, el uso o suministro de las cuales debe ser por o por orden de personas autorizadas por la legislación del Estado o Territorio para recetar y debe estar disponible en un farmacéutico con receta".

Suecia [ editar ]

En Suecia, el modafinilo está clasificado como una sustancia de la lista IV y, por lo tanto, su posesión es ilegal sin receta. [115]

Otros países [ editar ]

Los siguientes países no clasifican el modafinilo como sustancia controlada:

  • Canadá (no figura en la Ley de Sustancias y Drogas Controladas , pero es un medicamento recetado de la Lista F, [116] por lo que está sujeto a incautación por parte de la Agencia de Servicios Fronterizos de Canadá )
  • En Finlandia , el modafinilo es un medicamento recetado, pero no figura como sustancia controlada. [117]
  • En Dinamarca , el modafinilo es un medicamento recetado pero no figura como sustancia controlada. [118]
  • México (No figura como sustancia controlada en la Ley Nacional de Salud) [119]
  • Listado V de Sudáfrica [120]
  • Reino Unido (no figura en la Ley de uso indebido de drogas, por lo que la posesión no es ilegal, pero requiere receta médica) [121]

Nombres de marca [ editar ]

Modafinil se vende bajo una amplia variedad de marcas en todo el mundo, incluyendo Alertec, Alertex, Altasomil, Aspendos, Forcilin, Intensit, Mentix, Modafinil, Modafinilo, Modalert, Modanil, Modasomil, Modvigil, Modiodal, Modiwake, Movigil, Provigil, Resotyl, Stavigile , Vigia, Vigicer, Vigil, Vigimax, Wakelert y Zalux. [122]

Agente de dopaje [ editar ]

Deportes [ editar ]

La regulación del modafinilo como agente de dopaje ha sido controvertida en el mundo del deporte, con casos de alto perfil que atraen la cobertura de la prensa ya que varios atletas estadounidenses prominentes han dado positivo por la sustancia. Algunos atletas que se descubrió que habían usado modafinilo protestaron porque la droga no estaba en la lista prohibida en el momento de cometer sus delitos. [123] Sin embargo, la Agencia Mundial Antidopaje (AMA) sostiene que estaba relacionada con sustancias ya prohibidas. La Agencia agregó modafinilo a su lista de sustancias prohibidas el 3 de agosto de 2004, diez días antes del inicio de los Juegos Olímpicos de Verano de 2004 .

El modafinilo ha recibido cierta publicidad en el pasado cuando varios atletas (como la velocista Kelli White en 2004, el ciclista David Clinger [124] y la jugadora de baloncesto Diana Taurasi [125] en 2010, y el remero Timothy Grant en 2015 [126] ) fueron supuestamente descubiertos. utilizándolo como agente de dopaje que mejora el rendimiento . (Taurasi y otra jugadora, Monique Coker, probadas en el mismo laboratorio, fueron aprobadas más tarde. [127] ) No está claro qué tan extendida está esta práctica. El escándalo de BALCO sacó a la luz un relato aún sin fundamento (pero ampliamente publicado) del principal bateador de jonrones de todos los tiempos de las Grandes Ligas, Barry Bonds.'régimen químico suplementario que incluía modafinilo además de esteroides anabólicos y hormona del crecimiento humano. [128] Se ha demostrado que el modafinilo prolonga el tiempo de ejercicio hasta el agotamiento mientras se realiza al 85% del VO 2 máx. Y también reduce la percepción del esfuerzo requerido para mantener este umbral. [129] Modafinil se agregó a la "Lista Prohibida" de la Agencia Mundial Antidopaje en 2004 como estimulante prohibido (ver Estatus Legal de Modafinilo ).

Nootrópico [ editar ]

Ver también: § Mejora cognitiva

El modafinilo se ha utilizado con fines no médicos como una " droga inteligente " por estudiantes, oficinistas, soldados y transhumanistas . [130] [131] [132] [133] [134] Como una 'droga inteligente', supuestamente aumenta la concentración mental y ayuda a evadir el sueño, propiedades que atraen a estudiantes, profesionales en los campos corporativo y tecnológico, personal de la fuerza aérea, cirujanos , camioneros y trabajadores de call-center. Una encuesta de 2000 estudiantes en el Reino Unido en 2014 encontró que una de cada cinco personas había usado Modafinil para mantenerse despierto y estudiar.

TDAH [ editar ]

En los Estados Unidos, se presentó a la FDA una solicitud para comercializar modafinilo para el TDAH pediátrico, pero se denegó la aprobación debido a las principales preocupaciones sobre la aparición del síndrome de Stevens-Johnson en los ensayos clínicos. [135]

Esquizofrenia [ editar ]

El modafinilo y el armodafinilo se han estudiado como complemento de los medicamentos antipsicóticos en el tratamiento de la esquizofrenia . Se ha demostrado constantemente que no tienen ningún efecto sobre los síntomas positivos o el rendimiento cognitivo. [136] [137] Un metanálisis de 2015 encontró que el modafinilo y el armodafinilo pueden reducir levemente los síntomas negativos en personas con esquizofrenia aguda, aunque no parece útil para las personas con la afección que están estables, con puntuaciones altas de síntomas negativos. [137] Entre los medicamentos que han demostrado ser eficaces para reducir los síntomas negativos en combinación con antipsicóticos, el modafinilo y el armodafinilo se encuentran entre los tamaños de efecto más pequeños. [138]

Pérdida de peso [ editar ]

La información de prescripción de Provigil señala que "No hubo diferencias clínicamente significativas en el cambio de peso corporal en los pacientes tratados con Provigil en comparación con los pacientes tratados con placebo en los ensayos clínicos controlados con placebo". [139]

Mejora cognitiva [ editar ]

Una revisión de 2015 de estudios clínicos de posibles efectos nootrópicos en personas sanas encontró: "... aunque la mayoría de los estudios que emplean paradigmas de prueba básicos muestran que la ingesta de modafinilo mejora la función ejecutiva, solo la mitad muestra mejoras en la atención, el aprendizaje y la memoria, y algunos incluso informan deficiencias en el pensamiento creativo divergente. Por el contrario, cuando se utilizan evaluaciones más complejas, el modafinilo parece engendrar de forma constante una mejora de la atención, las funciones ejecutivas y el aprendizaje. Es importante destacar que no observamos preponderancia de efectos secundarios o cambios de humor ". [8] Una revisión de 2019 de una dosis única de modafinilo sobre la función mental en personas sanas sin falta de sueño encontró un efecto pequeño y, por lo tanto, una utilidad limitada como potenciador cognitivo.[140] Una revisión de 2020 concluyó que la percepción de los usuarios de que el modafinilo es un potenciador cognitivo eficaz no está respaldada por la evidencia en adultos sanos sin falta de sueño. [141]

Deterioro cognitivo posterior a la quimioterapia [ editar ]

El modafinilo se ha utilizado fuera de la etiqueta en ensayos con personas con síntomas de deterioro cognitivo posterior a la quimioterapia , también conocido como "quimiocerebro", pero una revisión de 2011 encontró que no era mejor que el placebo. [142] En 2015 se había estudiado para su uso en la fatiga asociada a la esclerosis múltiple, pero la evidencia resultante era débil y no concluyente. [143]

Sedación postanestésica [ editar ]

Se requiere anestesia general para muchas cirugías, pero puede haber fatiga persistente, sedación y / o somnolencia después de la finalización de la cirugía que dura de horas a días. En entornos ambulatorios en los que los pacientes son dados de alta después de la cirugía, esta sedación, fatiga y mareos ocasionales son problemáticos. En 2006, el modafinilo se había probado en un ensayo controlado aleatorio doble ciego pequeño (N = 34) para este uso. [144]

Ver también [ editar ]

  • Adrafinil
  • Armodafinilo
  • Cafeína
  • CRL-40,940
  • CRL-40,941
  • Fluorenol

Referencias [ editar ]

  1. ^ a b c Mignot EJ (octubre de 2012). "Una guía práctica para la terapia de los síndromes de narcolepsia e hipersomnia" . Neuroterapéutica . 9 (4): 739–52. doi : 10.1007 / s13311-012-0150-9 . PMC  3480574 . PMID  23065655 . Debido al riesgo relativamente bajo de adicción, el modafinilo se puede prescribir más fácilmente en pacientes sin un síndrome de hipersomnia central claro y definido bioquímicamente, y también es más fácil de detener, si es necesario. También es un compuesto de la lista IV.
  2. ↑ Krishnan R, Chary KV (2015). "Un caso raro de dependencia de modafinilo" . Revista de Farmacología y Farmacoterapia . Farmacoterapia de J Pharmacol. 6 (1): 49–50. doi : 10.4103 / 0976-500X.149149 . PMC 4319252 . PMID 25709356 .  
  3. ^ a b c d e f g h i j k "Monografía de modafinilo para profesionales" . Drugs.com . Sociedad Estadounidense de Farmacéuticos del Sistema de Salud . Consultado el 24 de junio de 2018 .
  4. ^ "Información de prescripción de Nuvigil" (PDF) . Nuvigil.com . Archivado desde el original (PDF) el 7 de enero de 2018 . Consultado el 20 de enero de 2019 .
  5. ↑ a b c Robertson P, Hellriegel ET (2003). "Perfil farmacocinético clínico del modafinilo". Farmacocinética clínica . 42 (2): 123–37. doi : 10.2165 / 00003088-200342020-00002 . PMID 12537513 . S2CID 1266677 .  
  6. ↑ a b Robertson P, DeCory HH, Madan A, Parkinson A (junio de 2000). "In vitro inhibición e inducción de enzimas del citocromo P450 hepático humano por modafinilo". Metabolismo y disposición de fármacos . 28 (6): 664–71. PMID 10820139 . 
  7. ^ a b c d e "Información de prescripción de Provigil" (PDF) . Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos . Teva Pharmaceuticals USA, Inc. Enero de 2015 . Consultado el 18 de julio de 2015 .
  8. ^ a b c Battleday RM, Brem AK (noviembre de 2015). "Modafinilo para la mejora neurológica cognitiva en sujetos sanos sin falta de sueño: una revisión sistemática" . Neuropsicofarmacología europea . 25 (11): 1865–81. doi : 10.1016 / j.euroneuro.2015.07.028 . PMID 26381811 . S2CID 23319688 .  
  9. ^ Meulen R, Pasillo W, Mohammed A (2017). Repensar la mejora cognitiva . Prensa de la Universidad de Oxford. pag. 116. ISBN 9780198727392.
  10. ^ Turner D (abril de 2006). "Una revisión del uso de modafinilo para el trastorno por déficit de atención con hiperactividad". Revisión de expertos de neuroterapéuticos . 6 (4): 455–68. doi : 10.1586 / 14737175.6.4.455 . PMID 16623645 . S2CID 24293088 .  
  11. ^ a b Wang SM, Han C, Lee SJ, Jun TY, Patkar AA, Masand PS, Pae CU (enero de 2017). "Modafinilo para el tratamiento del trastorno por déficit de atención con hiperactividad: un metanálisis". Revista de Investigación Psiquiátrica . 84 : 292–300. doi : 10.1016 / j.jpsychires.2016.09.034 . PMID 27810669 . 
  12. ^ Hashemian SM, Farhadi T (1 de enero de 2020). "Una revisión sobre modafinilo: las características, función y uso en cuidados críticos" . Revista de evaluación de fármacos . 9 (1): 82–86. doi : 10.1080 / 21556660.2020.1745209 . PMC 7170336 . PMID 32341841 .  
  13. ^ a b c BNF 74 (74 ed.). Prensa farmacéutica. Septiembre de 2017. p. 468. ISBN 978-0857112989.
  14. ^ Oberhaus, Daniel (30 de noviembre de 2016). "¿Por qué no podemos todos tomar modafinilo?" . Vice . Vice Media . Archivado desde el original el 12 de noviembre de 2020 . Consultado el 18 de marzo de 2021 .
  15. ^ "Modafinil - estadísticas de uso de drogas" . ClinCalc . Consultado el 11 de abril de 2020 .
  16. ^ Morgenthaler TI, Lee-Chiong T, Alessi C, Friedman L, Aurora RN, Boehlecke B, et al. (Noviembre de 2007). "Parámetros de práctica para la evaluación clínica y el tratamiento de los trastornos del sueño del ritmo circadiano. Informe de la Academia Estadounidense de Medicina del Sueño" . Dormir . 30 (11): 1445–59. doi : 10.1093 / sleep / 30.11.1445 . PMC 2082098 . PMID 18041479 .  
  17. ^ Zee PC, Attarian H, Videnovic A (febrero de 2013). "Anormalidades del ritmo circadiano" . Continuum . 19 (1 Trastornos del sueño): 132–47. doi : 10.1212 / 01.CON.0000427209.21177.aa . PMC 3654533 . PMID 23385698 .  
  18. ^ Agencia Europea de Medicamentos 27 de enero de 2011 Preguntas y respuestas sobre la revisión de medicamentos que contienen modafinilo
  19. ^ https://www.lemonde.fr/societe/article/2005/12/18/les-cobayes-de-la-guerre-du-golfe_722462_3224.html
  20. ^ Martin R (1 de noviembre de 2003). "Es hora de despertar" . Cableado . ISSN 1059-1028 . Consultado el 23 de mayo de 2019 . 
  21. ^ Wheeler B (26 de octubre de 2006). "Informe de la BBC sobre la investigación del MoD sobre modafinilo" . BBC News . Consultado el 4 de julio de 2012 .
  22. ^ "Píldora secreta de MoD para mantener despiertas a las fuerzas" . El escocés . 27 de febrero de 2005 . Consultado el 31 de diciembre de 2013 .
  23. ^ "Proyecto piloto de la píldora" . Noticias - Ciudad . PuneMirror. 16 de febrero de 2011. Archivado desde el original el 19 de marzo de 2012 . Consultado el 4 de julio de 2012 .
  24. ^ Taylor Jr GP, Keys RE (1 de diciembre de 2003). "Modafinilo y manejo de la fatiga de la tripulación" (PDF) . Departamento de la Fuerza Aérea de los Estados Unidos. Archivado desde el original (PDF) el 12 de junio de 2009 . Consultado el 18 de septiembre de 2009 .
  25. ^ Instrucción de comando de operaciones especiales de la fuerza aérea 48-101 ( sec . 1.7.4), Comando de operaciones especiales de la fuerza aérea de Estados Unidos, 30 de noviembre de 2012.
  26. ^ Thirsk R, Kuipers A, Mukai C, Williams D (junio de 2009). "El entorno de los vuelos espaciales: la Estación Espacial Internacional y más allá" . CMAJ . 180 (12): 1216-20. doi : 10.1503 / cmaj.081125 . PMC 2691437 . PMID 19487390 .  
  27. ^ "Datos de la FDA sobre modafinilo" (PDF) . Accessdata.fda.gov . 2010 . Consultado el 9 de septiembre de 2018 .
  28. ^ "Datos de seguridad de medicamentos de FDA Provigil" (PDF) . Fda.gov . Enero de 2015.
  29. ^ Greenblatt, K .; Adams, N. (2019). "Modafinilo". StatPearls . PMID 30285371 . 
  30. ^ "Modafinil (comercializado como Provigil): reacciones cutáneas graves" . Administración de Alimentos y Medicamentos. 2007.
  31. ^ Banerjee D, Vitiello MV, Grunstein RR (octubre de 2004). "Farmacoterapia para la somnolencia diurna excesiva". Reseñas de Medicina del Sueño . 8 (5): 339–54. doi : 10.1016 / j.smrv.2004.03.002 . PMID 15336235 . 
  32. ↑ Ivanenko, A .; Kek, L .; Grosrenaud, J. (28 de abril de 2017). "0954 USO A LARGO PLAZO DE MODAFINIL Y ARMODAFINIL EN PACIENTES PEDIÁTRICOS CON NARCOLEPSIA" . Dormir . 40 (supl_1): A354 – A355. doi : 10.1093 / sleepj / zsx050.953 . ISSN 0161-8105 . 
  33. ^ "Información sobre medicamentos de MedlinePlus: Modafinil" . NIH . 1 de julio de 2005. Archivado desde el original el 10 de junio de 2007 . Consultado el 21 de julio de 2007 .
  34. ^ a b "Provigil: información de prescripción" (PDF) . Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos . Cephalon, Inc. Enero de 2015 . Consultado el 16 de agosto de 2015 .
  35. ^ Kim D (22 de febrero de 2012). "Uso práctico y riesgo del modafinilo, una novedosa droga para despertar" . Salud ambiental y toxicología . 27 : e2012007. doi : 10.5620 / eht.2012.27.e2012007 . PMC 3286657 . PMID 22375280 .  
  36. ^ Warot, D .; Corruble, E .; Payan, C .; Weil, JS; Puech, AJ (1993 / ed). "Efectos subjetivos del modafinilo, un nuevo estimulante adrenérgico central en voluntarios sanos: una comparación con anfetamina, cafeína y placebo" . Psiquiatría europea . 8 (4): 201–208. doi : 10.1017 / S0924933800002923 . ISSN 0924-9338 .  Verifique los valores de fecha en: |date=( ayuda )
  37. ↑ O'brien, Charles P .; Dackis, Charles A .; Kampman, Kyle (1 de junio de 2006). "¿El modafinilo produce euforia?" . Revista Estadounidense de Psiquiatría . 163 (6): 1109–1109. doi : 10.1176 / ajp.2006.163.6.1109 . ISSN 0002-953X . 
  38. ^ Ballon JS, Feifel D (abril de 2006). "Una revisión sistemática de modafinilo: posibles usos clínicos y mecanismos de acción" (PDF) . La Revista de Psiquiatría Clínica . 67 (4): 554–66. doi : 10.4088 / jcp.v67n0406 . PMID 16669720 . S2CID 17047074 .   
  39. ^ Sangroula D, Motiwala F, Wagle B, Shah VC, Hagi K, Lippmann S (agosto de 2017). "Tratamiento de modafinilo de la dependencia de la cocaína: una revisión sistemática y metanálisis" . Uso y abuso de sustancias . 52 (10): 1292–1306. doi : 10.1080 / 10826084.2016.1276597 . PMID 28350194 . S2CID 4775658 .  
  40. ^ Reichel CM, ver RE (agosto de 2012). "Efectos crónicos del modafinilo en la búsqueda de fármacos después de la autoadministración de metanfetamina en ratas" . La Revista Internacional de Neuropsicofarmacología . 15 (7): 919–29. doi : 10.1017 / S1461145711000988 . PMC 3258466 . PMID 21733228 .  
  41. ^ Nasr S, Wendt B, Steiner K (octubre de 2006). "Ausencia de cambio de humor y tolerancia al modafinilo: un estudio de replicación de una gran práctica privada". Revista de trastornos afectivos . 95 (1-3): 111-4. doi : 10.1016 / j.jad.2006.01.010 . PMID 16737742 . 
  42. ^ Mitler MM, Harsh J, Hirshkowitz M, Guilleminault C (julio de 2000). "Eficacia y seguridad a largo plazo del modafinilo (PROVIGIL ((R))) para el tratamiento de la somnolencia diurna excesiva asociada con la narcolepsia". Medicina del sueño . 1 (3): 231–243. doi : 10.1016 / s1389-9457 (00) 00031-9 . PMID 10828434 . 
  43. ^ "Ensayo aleatorizado de modafinilo para el tratamiento de la somnolencia patológica en la narcolepsia. Modafinilo de Estados Unidos en el grupo de estudio multicéntrico de narcolepsia". Annals of Neurology . 43 (1): 88–97. Enero de 1998. doi : 10.1002 / ana.410430115 . PMID 9450772 . S2CID 9526780 .  
  44. ^ "Boletín australiano de reacciones adversas a los medicamentos 2008" ( etext ) . Boletín australiano de reacciones adversas a los medicamentos. 1 de diciembre de 2008 . Consultado el 29 de noviembre de 2017 .
  45. ^ Zolkowska D, Jain R, Rothman RB, Partilla JS, Roth BL, Setola V, et al. (Mayo de 2009). "Evidencia de la participación de los transportadores de dopamina en los efectos estimulantes del comportamiento del modafinilo" . La Revista de Farmacología y Terapéutica Experimental . 329 (2): 738–46. doi : 10.1124 / jpet.108.146142 . PMC 2672878 . PMID 19197004 .  
  46. ^ a b Stahl SM (marzo de 2017). "Modafinilo". Guía del prescriptor: Psicofarmacología esencial de Stahl (6ª ed.). Cambridge, Reino Unido: Cambridge University Press. págs. 491–495. ISBN 9781108228749.
  47. ↑ a b c Gerrard P, Malcolm R (junio de 2007). "Mecanismos de modafinilo: una revisión de la investigación actual" . Enfermedad neuropsiquiátrica y tratamiento . 3 (3): 349–64. PMC 2654794 . PMID 19300566 .  
  48. ^ Ishizuka T, Murotani T, Yamatodani A (2012). "Acción del modafinilo a través de neuronas histaminérgicas y orexinérgicas". Hormonas del sueño . Vitaminas y hormonas. 89 . págs. 259–78. doi : 10.1016 / B978-0-12-394623-2.00014-7 . ISBN 9780123946232. PMID  22640618 .
  49. ↑ a b Ishizuka T, Murakami M, Yamatodani A (enero de 2008). "Implicación de los sistemas histaminérgicos centrales en aumentos inducidos por modafinilo pero no inducidos por metilfenidato en la actividad locomotora en ratas". Revista europea de farmacología . 578 (2-3): 209-15. doi : 10.1016 / j.ejphar.2007.09.009 . PMID 17920581 . 
  50. ^ Dopheide MM, Morgan RE, Rodvelt KR, Schachtman TR, Miller DK (julio de 2007). "Modafinil evoca la liberación de dopamina estriatal [(3) H] y altera las propiedades subjetivas de los estimulantes". Revista europea de farmacología . 568 (1-3): 112-23. doi : 10.1016 / j.ejphar.2007.03.044 . PMID 17477916 . 
  51. ^ Murillo-Rodríguez E, Haro R, Palomero-Rivero M, Millán-Aldaco D, Drucker-Colín R (enero de 2007). "Modafinilo mejora los niveles extracelulares de dopamina en el núcleo accumbens y aumenta la vigilia en ratas". Investigación del cerebro conductual . 176 (2): 353–7. doi : 10.1016 / j.bbr.2006.10.016 . PMID 17098298 . S2CID 30192761 .  
  52. ↑ de Saint Hilaire Z, Orosco M, Rouch C, Blanc G, Nicolaidis S (noviembre de 2001). "Variaciones en las monoaminas extracelulares en la corteza prefrontal y el hipotálamo medial después de la administración de modafinilo: un estudio de microdiálisis en ratas". NeuroReport . 12 (16): 3533–7. doi : 10.1097 / 00001756-200111160-00032 . PMID 11733706 . S2CID 31726815 .  
  53. ^ Gallopin T, Luppi PH, Rambert FA, Frydman A, Fort P (febrero de 2004). "Efecto del modafinilo agente promotor de la vigilia en las neuronas promotoras del sueño del núcleo preóptico ventrolateral: un estudio farmacológico in vitro". Dormir . 27 (1): 19-25. PMID 14998233 . 
  54. ^ Ferraro L, Fuxe K, Tanganelli S, Tomasini MC, Rambert FA, Antonelli T (abril de 2002). "Mejora diferencial de los niveles de serotonina en el dializado en distintas regiones del cerebro de la rata despierta por modafinilo: posible relevancia para la vigilia y la depresión". Revista de Investigación en Neurociencias . 68 (1): 107–12. doi : 10.1002 / jnr.10196 . PMID 11933055 . S2CID 43731660 .  
  55. ^ a b Zolkowska D, Jain R, Rothman RB, Partilla JS, Roth BL, Setola V, et al. (Mayo de 2009). "Evidencia de la participación de los transportadores de dopamina en los efectos estimulantes del comportamiento del modafinilo" . La Revista de Farmacología y Terapéutica Experimental . 329 (2): 738–46. doi : 10.1124 / jpet.108.146142 . PMC 2672878 . PMID 19197004 .  
  56. ^ a b Federici M, Latagliata EC, Rizzo FR, Ledonne A, Gu HH, Romigi A, et al. (Noviembre de 2013). "Evidencia electrofisiológica y amperométrica de que el modafinilo bloquea el transportador de captación de dopamina para inducir la activación conductual". Neurociencia . 252 : 118-24. doi : 10.1016 / j.neuroscience.2013.07.071 . PMID 23933217 . S2CID 7588529 .  
  57. ^ a b c Okunola-Bakare OM, Cao J, Kopajtic T, Katz JL, Loland CJ, Shi L, Newman AH (febrero de 2014). "Elucidación de los elementos estructurales para la selectividad a través de los transportadores de monoamina: nuevos análogos de 2 - [(difenilmetil) sulfinil] acetamida (modafinilo)" . Revista de Química Medicinal . 57 (3): 1000-13. doi : 10.1021 / jm401754x . PMC 3954497 . PMID 24494745 .  
  58. ^ Young JW (marzo de 2009). "Contribuciones de la familia de receptores de dopamina D1 y D2 a la vigilia inducida por modafinilo" . La Revista de Neurociencia . 29 (9): 2663–5. doi : 10.1523 / JNEUROSCI.5843-08.2009 . PMC 2697968 . PMID 19261860 .  
  59. ^ a b c Wisor J (octubre de 2013). "Modafinilo como agente catecolaminérgico: evidencia empírica y preguntas sin respuesta" . Fronteras en neurología . 4 : 139. doi : 10.3389 / fneur.2013.00139 . PMC 3791559 . PMID 24109471 .  
  60. ^ Kim W, Tateno A, Arakawa R, Sakayori T, Ikeda Y, Suzuki H, Okubo Y (mayo de 2014). "Actividad in vivo del modafinilo sobre el transportador de dopamina medida con tomografía por emisión de positrones y [¹⁸F] FE-PE2I" . La Revista Internacional de Neuropsicofarmacología . 17 (5): 697–703. doi : 10.1017 / S1461145713001612 . PMID 24451483 . 
  61. ^ Volkow ND, Fowler JS, Logan J, Alexoff D, Zhu W, Telang F, et al. (Marzo de 2009). "Efectos del modafinilo sobre la dopamina y los transportadores de dopamina en el cerebro humano masculino: implicaciones clínicas" . JAMA . 301 (11): 1148–54. doi : 10.1001 / jama.2009.351 . PMC 2696807 . PMID 19293415 .  
  62. ^ a b c d Reith ME, Blough BE, Hong WC, Jones KT, Schmitt KC, Baumann MH, et al. (Febrero de 2015). "Perspectivas conductuales, biológicas y químicas sobre agentes atípicos dirigidos al transportador de dopamina" . Dependencia de drogas y alcohol . 147 : 1-19. doi : 10.1016 / j.drugalcdep.2014.12.005 . PMC 4297708 . PMID 25548026 .  
  63. ↑ a b c d Quisenberry AJ, Baker LE (diciembre de 2015). "Mediación dopaminérgica de las funciones de estímulo discriminativo de modafinilo en ratas". Psicofarmacología . 232 (24): 4411–9. doi : 10.1007 / s00213-015-4065-0 . PMID 26374456 . S2CID 15519396 .  
  64. ^ a b c Mereu M, Bonci A, Newman AH, Tanda G (octubre de 2013). "La neurobiología del modafinilo como potenciador del rendimiento cognitivo y un tratamiento potencial para los trastornos por uso de sustancias" . Psicofarmacología . 229 (3): 415–34. doi : 10.1007 / s00213-013-3232-4 . PMC 3800148 . PMID 23934211 .  
  65. ^ Stickgold R, Walker WP (22 de mayo de 2010). La neurociencia del sueño . Prensa académica. págs. 191–. ISBN 978-0-12-375722-7.
  66. ↑ a b Simon P, Hémet C, Ramassamy C, Costentin J (diciembre de 1995). "Mecanismo no anfetamínico del efecto locomotor estimulante del modafinilo en ratones". Neuropsicofarmacología europea . 5 (4): 509-14. doi : 10.1016 / 0924-977x (95) 00041-m . PMID 8998404 . 
  67. ^ Dunn D, Hostetler G, Iqbal M, Marcy VR, Lin YG, Jones B, et al. (Junio ​​2012). "Agentes promotores del despertar: búsqueda de modafinilo de próxima generación, lecciones aprendidas: parte III". Cartas de Química Bioorgánica y Medicinal . 22 (11): 3751–3. doi : 10.1016 / j.bmcl.2012.04.031 . PMID 22546675 . 
  68. ↑ a b c Chatterjie N, Stables JP, Wang H, Alexander GJ (agosto de 2004). "Modafinilo agente antinarcoléptico y su sulfona: una nueva síntesis fácil y potencial actividad antiepiléptica". Investigación neuroquímica . 29 (8): 1481–6. doi : 10.1023 / b: nere.0000029559.20581.1a . PMID 15260124 . S2CID 956077 .  
  69. ↑ a b Seeman P, Guan HC, Hirbec H (agosto de 2009). "Receptores de dopamina D2High estimulados por fenciclidinas, dietilamida del ácido lisérgico, salvinorina A y modafinilo". Synapse . 63 (8): 698–704. doi : 10.1002 / syn.20647 . PMID 19391150 . S2CID 17758902 .  
  70. ^ Korotkova TM, Klyuch BP, Ponomarenko AA, Lin JS, Haas HL, Sergeeva OA (febrero de 2007). "El modafinilo inhibe las neuronas dopaminérgicas del mesencéfalo de rata a través de receptores tipo D2" . Neurofarmacología . 52 (2): 626–33. doi : 10.1016 / j.neuropharm.2006.09.005 . PMID 17070873 . S2CID 33713638 .  
  71. ^ Zhu HJ, Wang JS, Donovan JL, Jiang Y, Gibson BB, DeVane CL, Markowitz JS (enero de 2008). "Interacciones de agentes terapéuticos del trastorno por déficit de atención / hiperactividad con el transportador de eflujo P-glucoproteína" . Revista europea de farmacología . 578 (2–3): 148–58. doi : 10.1016 / j.ejphar.2007.09.035 . PMC 2659508 . PMID 17963743 . Consultado el 4 de diciembre de 2019 .  
  72. ↑ a b Gilman A, Goodman LS, Hardman JG, Limbird LE (2001). Goodman & Gilman es la base farmacológica de la terapéutica . Nueva York: McGraw-Hill. pag. 1984. ISBN 978-0-07-135469-1.
  73. ↑ a b Schwertner HA, Kong SB (marzo de 2005). "Determinación de modafinilo en plasma y orina por cromatografía líquida de alta resolución en fase inversa" . Revista de análisis farmacéutico y biomédico . 37 (3): 475–9. doi : 10.1016 / j.jpba.2004.11.014 . PMID 15740906 . 
  74. ^ Wong YN, Wang L, Hartman L, Simcoe D, Chen Y, Laughton W, et al. (Octubre de 1998). "Comparación de la farmacocinética de dosis única y la tolerabilidad de modafinilo y dextroanfetamina administrados solos o en combinación en voluntarios varones sanos". Revista de farmacología clínica . 38 (10): 971–8. doi : 10.1002 / j.1552-4604.1998.tb04395.x . PMID 9807980 . S2CID 32857213 .  
  75. ^ Robertson P, Hellriegel ET, Arora S, Nelson M (enero de 2002). "Efecto del modafinilo sobre la farmacocinética del etinilestradiol y triazolam en voluntarios sanos". Farmacología clínica y terapéutica . 71 (1): 46–56. doi : 10.1067 / mcp.2002.121217 . PMID 11823757 . S2CID 21552865 .  
  76. ^ a b Loland CJ, Mereu M, Okunola OM, Cao J, Prisinzano TE, Mazier S, et al. (Septiembre 2012). "R-modafinilo (armodafinilo): un inhibidor de la absorción de dopamina único y un medicamento potencial para el abuso de psicoestimulantes" . Psiquiatría biológica . 72 (5): 405-13. doi : 10.1016 / j.biopsych.2012.03.022 . PMC 3413742 . PMID 22537794 .  
  77. ^ Wong YN, King SP, Laughton WB, McCormick GC, Grebow PE (marzo de 1998). "Farmacocinética de dosis única de modafinilo y metilfenidato administrados solos o en combinación en voluntarios varones sanos". Revista de farmacología clínica . 38 (3): 276–82. doi : 10.1002 / j.1552-4604.1998.tb04425.x . PMID 9549666 . S2CID 26877375 .  
  78. ^ Baselt RC (2008). Disposición de sustancias químicas y drogas tóxicas en el hombre . Foster City, CA: Publicaciones biomédicas. págs. 1152-1153. ISBN 978-0-9626523-7-0.
  79. ↑ a b Spratley TK, Hayes PA, Geer LC, Cooper SD, McKibben TD (2005). "Perfiles analíticos para cinco" Triptaminas de diseñador " (PDF) . Diario de microgramos . 3 (1–2): 54–68.
  80. ^ a b "Reacción de modafinilo con el reactivo de Froehde y otros" . Pruebas de reactivos en el Reino Unido. 13 de diciembre de 2015 . Consultado el 18 de diciembre de 2015 .
  81. ^ De Risi C, Ferraro L, Pollini GP, Tanganelli S, Valente F, Veronese AC (diciembre de 2008). "Síntesis eficiente y evaluación biológica de dos análogos de modafinilo". Química bioorgánica y medicinal . 16 (23): 9904–10. doi : 10.1016 / j.bmc.2008.10.027 . PMID 18954992 . 
  82. ^ Ballas CA, Kim D, Baldassano CF, Hoeh N (julio de 2002). "Modafinil: pasado, presente y futuro". Revisión de expertos de neuroterapéuticos . 2 (4): 449–57. doi : 10.1586 / 14737175.2.4.449 . PMID 19810941 . S2CID 32939239 .  
  83. ^ Healy M (2 de mayo de 2013). "Despega el uso de modafinilo, un fármaco para despertar, impulsado por usos no probados - Los Angeles Times" . LA Times . Consultado el 31 de diciembre de 2013 .
  84. ^ Kesselheim AS, Myers JA, Solomon DH, Winkelmayer WC, Levin R, Avorn J (21 de febrero de 2012). Alessi-Severini S (ed.). "La prevalencia y el costo de los usos no aprobados de los medicamentos huérfanos de mayor venta" . PLOS ONE . 7 (2): e31894. Código bibliográfico : 2012PLoSO ... 731894K . doi : 10.1371 / journal.pone.0031894 . PMC 3283698 . PMID 22363762 .  
  85. ^ "Cephalon obtiene extensión de patente Provigil de seis meses" . Diario de negocios de Filadelfia. 28 de marzo de 2006 . Consultado el 21 de julio de 2007 .
  86. ^ "Detalles de la patente: RE37516" .
  87. ^ "Proyecto de litigio de acceso a prescripción (PAL) :: Proyecto de litigio de acceso a prescripción (PAL) :: Demandas y acuerdos :: Demandas actuales" . Prescriptionaccess.org . Consultado el 4 de julio de 2012 .
  88. ^ "Documento 514 :: APOTEX, INC. V. CEPHALON, INC. Et al" . Tribunal de Distrito Este de Pensilvania :: Casos de los tribunales de distrito federal de EE. UU .: Justia. 31 de octubre de 2010 . Consultado el 4 de julio de 2012 .
  89. ^ a b "Documento 513 :: APOTEX, INC. v. CEPHALON, INC. et al" . Tribunal de Distrito Este de Pensilvania :: Casos de los tribunales de distrito federal de EE. UU .: Justia. 31 de octubre de 2010 . Consultado el 4 de julio de 2012 .
  90. ^ "Cephalon Inc., divulgación de SEC 10K 2008" . 23 de febrero de 2009. págs. 9–10 . Consultado el 29 de agosto de 2009 .
  91. ^ "CVS, Rite Aid Sue Cephalon sobre Provigil genérico" . Noticias de Bloomberg. 21 de agosto de 2009 . Consultado el 29 de agosto de 2009 .
  92. ^ "Año de PI de Canadá en revisión 2008" . 1 de enero de 2009.
  93. ^ "Shire v. Canadá" . Archivado desde el original el 24 de abril de 2010 . Consultado el 29 de agosto de 2009 .
  94. ^ "Cephalon demanda a Apotex" . Zacks.com. 20 de agosto de 2010. Archivado desde el original el 5 de marzo de 2012 . Consultado el 4 de julio de 2012 .
  95. ^ " " La Comisión Federal de Comercio de EE. UU. Autoriza la adquisición de Cephalon por Teva " . Business Wire. 7 de octubre de 2011. Teva también otorgará derechos no exclusivos en EE. UU. A una empresa no divulgada para comercializar tabletas de modafinilo, la versión genérica de Provigil (R), que tuvo ventas anuales de marca en los EE. UU. de aproximadamente $ 1.1 mil millones
  96. ^ "Par Pharmaceutical adquiere tres productos genéricos de Teva Pharmaceuticals" . Comunicado de prensa . PRNewswire. 18 de octubre de 2011 . Consultado el 4 de julio de 2012 .
  97. ^ Larson E (19 de noviembre de 2010). "Cephalon pierde oferta de Reino Unido para detener Mylan, ventas de medicamentos genéricos de orquídeas" . bloomberg LP. Archivado desde el original el 25 de noviembre de 2010 . Consultado el 28 de enero de 2019 .
  98. ^ "¿Es ilegal obtener sustancias controladas de Internet?" . Administración de Control de Drogas de los Estados Unidos . Archivado desde el original el 9 de julio de 2007 . Consultado el 21 de julio de 2007 .
  99. ^ "Exenciones de la sección 1301.26 de USC 201 de los requisitos de importación o exportación para uso médico personal" . Departamento de Justicia de los Estados Unidos . 24 de marzo de 1997.
  100. ^ "Ley de comercialización de medicamentos recetados de 1987 (PDMA), PL 100-293" . Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos. Archivado desde el original el 23 de febrero de 2008.
  101. ^ "Carta a Cephalon 03/01/2002" . 3 de enero de 2002 . Consultado el 4 de julio de 2012 .
  102. ^ "Los ejecutivos de Cephalon han dicho repetidamente que no toleran el uso no autorizado de Provigil, pero en 2002 la compañía fue reprendida por la FDA por distribuir materiales de marketing que presentaban el medicamento como un remedio para el cansancio, la" disminución de la actividad "y otros supuestos En 2008, Cephalon pagó 425 millones de dólares y se declaró culpable de un cargo penal federal relacionado con la promoción de usos no aprobados para Provigil y otras dos drogas ". http://www.law360.com/articles/127434 [ verificación necesaria ]
  103. ^ Zieger A (30 de septiembre de 2008). "El acuerdo de Cephalon requiere que se revelen los pagos de los médicos" . Cuidado de la salud feroz . Archivado desde el original el 24 de mayo de 2013 . Consultado el 7 de junio de 2012 .
  104. ^ "食品 药品 监管 总局 公安部 国家 卫生 计生委 关于 公布 麻醉 药品 和 精神 药品 品种 目录 的 通知" . Administración de Drogas y Alimentos de China. Archivado desde el original el 5 de diciembre de 2018 . Consultado el 11 de noviembre de 2013 .
  105. ^ "处方 管理 办法 （原 卫生部 令 第 53 号）" .中国 政府 网(en chino).
  106. ^ "莫达 非 尼 国内 获批 上市 威尔曼 新药 拥有 量 再上台阶" . people.cn (en chino). 18 de diciembre de 2017.[ enlace muerto permanente ]
  107. ^ "Lista de psicotrópicos" (PDF) . Archivado desde el original (PDF) el 11 de julio de 2019 . Consultado el 24 de mayo de 2019 .
  108. ^ "モ ダ フ ィ ニ ル の 向 精神 薬 へ の 指定" . Archivado desde el original el 15 de mayo de 2015 . Consultado el 17 de enero de 2017 .
  109. ^ "医疗 用 医 薬 品 の 添 付 文书 情报 - モ デ ィ オ ダ ー ル 锭 １００ｍｇ" .独立 行政 法人 医 薬 品 医疗 机器 総 合 机构(en japonés). Archivado desde el original el 9 de febrero de 2019 . Consultado el 9 de febrero de 2019 .
  110. ^ "モ ダ フ ィ ニ ル 密 輸 で 逮捕 さ れ た 歯 科 医師 ， ダ イ エ ッ ト に 使用 と 供述 （報道）" . Medicallaw.exblog.jp . Archivado desde el original el 21 de enero de 2019 . Consultado el 20 de enero de 2019 .
  111. ^ "向 精神 薬 を イ ン ド か ら 密 輸入 し た 男 を 逮捕" . Hayabusa3.5ch.net . Consultado el 20 de enero de 2019 .
  112. ^ "AGENȚIA NAȚIONALĂ ANTIDOPAJE" (PDF) .
  113. ^ "Datos" (PDF) . base.consultant.ru .
  114. ^ "Estándar de venenos de marzo de 2018" . Legislation.gov.au . Consultado el 20 de enero de 2019 .
  115. ^ "Läkemedelsverkets föreskrifter (LVFS 2011: 10) om förteckningar över narkotika" (PDF) . Archivado desde el original (PDF) el 7 de agosto de 2019 . Consultado el 7 de agosto de 2019 .
  116. ^ "Reglamento que modifica el Reglamento de alimentos y medicamentos (1184 - Modafinil)" . Gaceta de Canadá . 140 (20). 26 de marzo de 2005. Archivado desde el original (- Búsqueda académica ) el 6 de julio de 2011.
  117. ^ "Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskuksen päätöslääkeluettelosta" . Finlex.fi . 2009.
  118. ^ "Bekendtgørelse om euforiserende stoffer" [Ley de narcóticos]. Retsinformation.dk (en danés). 23 de junio de 2020.
  119. ^ " Estupefacientes y Psicotrópicos" [Estupefacientes y Sustancias Psicotrópicas] (en español). Comisión Federal de Protección contra Riesgos para la Salud. Archivado desde el original el 13 de julio de 2007 . Consultado el 21 de julio de 2007 .
  120. ^ Gobierno de Sudáfrica (10 de abril de 2003). "REGLAMENTOS GENERALES EN TÉRMINOS DE LA LEY 101 DE 1965 DE MEDICAMENTOS Y SUSTANCIAS RELACIONADAS, ENMENDADA el Aviso gubernamental R510 en la Gaceta del Gobierno 24727 de fecha 10 de abril de 2003. 22A / 16 / b; establece que aunque la importación y exportación están restringidas, la posesión no es ilegal siempre que haya prescripción médica " (PDF) . Pretoria: SAFLII. Archivado desde el original (PDF) el 22 de abril de 2016 . Consultado el 11 de noviembre de 2016 .
  121. ^ MHRA (3 de abril de 2013). "Licencia MHRA para Modafinil en Reino Unido" (PDF) . Londres: MHRA . Consultado el 3 de abril de 2013 .
  122. ^ "Modafinil - marcas internacionales" . Drugs.com . Consultado el 8 de enero de 2017 .
  123. ^ https://www.wada-ama.org/sites/default/files/prohibited_list_2018_en.pdf
  124. ^ "Clinger sancionado de por vida por segunda infracción de dopaje" . Noticias de ciclismo. 14 de agosto de 2011 . Consultado el 8 de octubre de 2014 .
  125. ^ "Taurasi dio positivo por modafinilo" . The Washington Post . 25 de diciembre de 2010 . Consultado el 31 de diciembre de 2013 .
  126. ^ deporte, Guardian (23 de noviembre de 2015). "Los remeros británicos impusieron prohibiciones de dos años por consumir sustancias prohibidas" . The Guardian .
  127. ^ Voepel M (18 de febrero de 2011). "Taurasi: 'He perdido 3 meses de mi carrera ' " .
  128. ^ "Bonos expuestos" . Sports Illustrated . 7 de marzo de 2006. Archivado desde el original el 22 de enero de 2012 . Consultado el 2 de julio de 2011 .
  129. ^ Jacobs I, Bell DG (junio de 2004). "Efectos de la ingestión aguda de modafinilo sobre el tiempo de ejercicio hasta el agotamiento". Medicina y ciencia en el deporte y el ejercicio . 36 (6): 1078–82. doi : 10.1249 / 01.MSS.0000128146.12004.4F . PMID 15179180 . 
  130. ^ "¿Súper soldados? Nueva rabia de drogas militares" . ABC News . 7 de diciembre de 2008.
  131. ^ "Nos guste o no," drogas inteligentes "están llegando a la oficina" . Harvard Business Review . Mayo de 2015.
  132. ^ Cadwalladr C (14 de febrero de 2015). "Los estudiantes solían consumir drogas para drogarse. Ahora las toman para sacar mejores notas" . The Guardian .
  133. ^ Talbot M. "Ganancia de cerebro" . The New Yorker . Consultado el 9 de abril de 2017 .
  134. ^ Plotz D (21 de agosto de 2003). "Medikamente: 100 miligramos de Arbeitswut" . Die Zeit . Consultado el 9 de abril de 2017 .
  135. ^ Kumar R (2008). "Usos aprobados y de investigación de modafinilo: una revisión basada en evidencia". Drogas . 68 (13): 1803–39. doi : 10.2165 / 00003495-200868130-00003 . PMID 18729534 . S2CID 38542387 .  
  136. ^ Kane JM, D'Souza DC, Patkar AA, Youakim JM, Tiller JM, Yang R, Keefe RS (noviembre de 2010). "Armodafinilo como terapia adyuvante en adultos con déficits cognitivos asociados con la esquizofrenia: un estudio de 4 semanas, doble ciego, controlado con placebo". La Revista de Psiquiatría Clínica . 71 (11): 1475–81. doi : 10.4088 / jcp.09m05950gry . PMID 20816042 . 
  137. ↑ a b Andrade C, Kisely S, Monteiro I, Rao S (enero de 2015). "Aumento de antipsicóticos con modafinilo o armodafinilo para los síntomas negativos de la esquizofrenia: revisión sistemática y metanálisis de ensayos controlados aleatorios" (PDF) . Revista de Investigación Psiquiátrica . 60 : 14-21. doi : 10.1016 / j.jpsychires.2014.09.013 . PMID 25306261 .  
  138. ^ Correll CU, Rubio JM, Inczedy-Farkas G, Birnbaum ML, Kane JM, Leucht S (julio de 2017). "Eficacia de 42 estrategias de cotratamiento farmacológico agregadas a la monoterapia antipsicótica en la esquizofrenia: descripción sistemática y evaluación de la calidad de la evidencia metaanalítica" . Psiquiatría JAMA . 74 (7): 675–684. doi : 10.1001 / jamapsychiatry.2017.0624 . PMC 6584320 . PMID 28514486 .  
  139. ^ "Provigil" (PDF) . Guía de medicación . Cephalon, Inc. 1 de noviembre de 2010. Archivado desde el original (PDF) el 4 de marzo de 2016 . Consultado el 31 de diciembre de 2013 .
  140. ^ Kredlow MA, Keshishian A, Oppenheimer S, Otto MW (2019). "La eficacia del modafinilo como potenciador cognitivo: una revisión sistemática y un metaanálisis". Revista de psicofarmacología clínica . 39 (5): 455–461. doi : 10.1097 / JCP.0000000000001085 . PMID 31433334 . S2CID 201119084 .  
  141. ^ Roberts CA, Jones A, Sumnall H, Gage SH, Montgomery C (septiembre de 2020). "¿Qué tan efectivos son los productos farmacéuticos para la mejora cognitiva en adultos sanos? Una serie de metanálisis del rendimiento cognitivo durante la administración aguda de modafinilo, metilfenidato y D-anfetamina". Neuropsicofarmacología europea . 38 : 40–62. doi : 10.1016 / j.euroneuro.2020.07.002 . PMID 32709551 . S2CID 220651670 .  
  142. ^ Portela MA, Rubiales AS, Centeno C (junio de 2011). "El uso de psicoestimulantes en pacientes con cáncer". Opinión actual en cuidados paliativos y de apoyo . 5 (2): 164–8. doi : 10.1097 / SPC.0b013e3283462ff3 . PMID 21532350 . S2CID 39218702 .  
  143. ^ Mücke M, Cuhls H, Peuckmann-Post V, Minton O, Stone P, Radbruch L (mayo de 2015). "Tratamientos farmacológicos para la fatiga asociada a cuidados paliativos" (PDF) . La base de datos Cochrane de revisiones sistemáticas . 30 (5): CD006788. doi : 10.1002 / 14651858.CD006788.pub3 . PMC 6483317 . PMID 26026155 .   
  144. ^ Ballon JS, Feifel D (abril de 2006). "Una revisión sistemática de modafinilo: posibles usos clínicos y mecanismos de acción" (PDF) . La Revista de Psiquiatría Clínica . 67 (4): 554–66. doi : 10.4088 / jcp.v67n0406 . PMID 16669720 . S2CID 17047074 .   

Enlaces externos [ editar ]

  • Información del paciente de RxList para usuarios de modafinilo
  • "Modafinilo" . Portal de información sobre medicamentos . Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.