Un inhibidor de la recaptación ( RI ) es un tipo de fármaco conocido como modulador de la recaptación que inhibe la recaptación mediada por el transportador plasmalemmal de un neurotransmisor de la sinapsis a la neurona presináptica . Esto conduce a un aumento de las concentraciones extracelulares del neurotransmisor y un aumento de la neurotransmisión . Diversos fármacos ejercen sus efectos psicológicos y fisiológicos mediante la inhibición de la recaptación, incluidos muchos antidepresivos y psicoestimulantes . [1]
Los inhibidores de la recaptación más conocidos afectan a los neurotransmisores monoamínicos serotonina , norepinefrina (y epinefrina ) y dopamina . [1] Sin embargo, también hay una serie de productos farmacéuticos y químicos de investigación que actúan como inhibidores de la recaptación de otros neurotransmisores como el glutamato , [2] ácido γ-aminobutírico (GABA), [3] glicina , [4] adenosina , [5 ] colina (el precursor de la acetilcolina ),[6] y los endocannabinoides , [7] entre otros. [1]
Se cree que los inhibidores de la recaptación estándar actúan simplemente como sustratos competitivos que actúan uniéndose directamente al transportador de plasmalema del neurotransmisor en cuestión. [8] [9] [10] [11] Se ocupan el transportador en el lugar de la respectiva neurotransmisor y competitivamente bloque que sea transportado desde la terminal nerviosa o sinapsis en el pre-sináptica de las neuronas . Con dosis suficientemente altas, la ocupación llega al 80-90%. A este nivel de inhibición, el transportador será considerablemente menos eficaz para eliminar el exceso de neurotransmisor de la sinapsis y esto provoca un aumento sustancial de las concentraciones extracelulares del neurotransmisor y, por tanto, un aumento de la neurotransmisión global .
Alternativamente, algunos inhibidores de la recaptación se unen a sitios alostéricos e inhiben la recaptación de forma indirecta y no competitiva .
Se ha demostrado que la fenciclidina y fármacos relacionados como benociclidina , tenociclidina , ketamina y dizocilpina (MK-801) inhiben la recaptación de los neurotransmisores monoamínicos . [12] [13] [14] Parece que ejercen su inhibición de la recaptación al unirse a sitios alostéricos vagamente caracterizados en cada uno de los respectivos transportadores de monoaminas . [15] [16] [17] [18] [19] La benztropina , el mazindol y la vanoxerina también se unen a estos sitios y tienen propiedades similares.[15] [19] [20] Además de su alta afinidad por el sitio principal de los transportadores de monoaminas, varios sustratos de transportadores competitivos como la cocaína y la indatralina también tienen menor afinidad por estos sitios alostéricos. [17] [19] [20]
Algunos de los inhibidores de la recaptación de serotonina (ISRS), tales como el dextro enantiómero de citalopram parecen ser inhibidores de la recaptación de serotonina alostéricos. [21] [22] En lugar de unirse al sitio activo del transportador de serotonina , se unen a un sitio alostérico, que ejerce sus efectos al provocar cambios conformacionales en la proteína transportadora y, por lo tanto, modular la afinidad de los sustratos por el sitio activo. [21] Como resultado, el escitalopram se ha comercializado como un inhibidor alostérico de la recaptación de serotonina.. En particular, este sitio alostérico puede estar directamente relacionado con los sitios de unión de PCP mencionados anteriormente . [15] [20]