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Droga anti-inflamatoria libre de esteroides
Clase de droga
Tabletas de ibuprofeno de 200 mg.jpg
Comprimidos recubiertos de 200 mg de ibuprofeno genérico , un AINE común
Identificadores de clase
Pronunciación/ Ɛ n s ɛ d / ES -sed
SinónimosInhibidor de la ciclooxigenasa, [1] Inhibidor de la enzima ciclooxigenasa, [1] Agentes antiinflamatorios / analgésicos no esteroideos (AINE), Medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (AINE)
UtilizarDolor , fiebre , inflamación , antitrombosis
Código ATCM01A
Mecanismo de acciónInhibidor de enzimas
Objetivo biológicoCOX-1 y COX-2
En Wikidata

Los medicamentos antiinflamatorios no esteroides ( AINE ) son miembros de una clase de medicamentos que reducen el dolor , la fiebre , previenen los coágulos de sangre y, en dosis más altas, disminuyen la inflamación . Los efectos secundarios dependen del fármaco específico, pero en gran medida incluyen un mayor riesgo de úlceras y hemorragias gastrointestinales , ataque cardíaco y enfermedad renal . [2] [3]

El término no esteroideo distingue a estos fármacos de los esteroides , que aunque tienen una acción antiinflamatoria depresora de eicosanoides similar , tienen una amplia gama de otros efectos. Utilizado por primera vez en 1960, el término sirvió para distanciar estos medicamentos de los esteroides, que estaban particularmente estigmatizados en ese momento debido a las connotaciones con el abuso de esteroides anabólicos . [4]

Los AINE actúan inhibiendo la actividad de las enzimas ciclooxigenasa ( COX-1 o COX-2 ). En las células, estas enzimas participan en la síntesis de mediadores biológicos clave, a saber , prostaglandinas , que participan en la inflamación , y tromboxanos , que participan en la coagulación de la sangre .

Hay dos tipos de AINE disponibles: no selectivos y selectivos para COX-2 . [5] La mayoría de los AINE no son selectivos e inhiben la actividad de COX-1 y COX-2. Estos AINE, aunque reducen la inflamación, también inhiben la agregación plaquetaria y aumentan el riesgo de úlceras / hemorragias gastrointestinales . [5] Los inhibidores selectivos de COX-2 tienen menos efectos secundarios gastrointestinales pero promueven la trombosis y algunos de estos agentes aumentan sustancialmente el riesgo de ataque cardíaco. Como resultado, ciertos inhibidores selectivos de COX-2 más antiguos ya no se usan debido al alto riesgo de enfermedad vascular no diagnosticada . [5]Estos efectos diferenciales se deben a las diferentes funciones y localizaciones de tejidos de cada isoenzima COX. [5] Al inhibir la actividad fisiológica de la COX, todos los AINE aumentan el riesgo de enfermedad renal [6] y, a través de un mecanismo relacionado, el ataque cardíaco. [7] Además, los AINE pueden frenar la producción de eritropoyetina y provocar anemia, ya que la hemoglobina necesita esta hormona para producirse.

Los AINE más destacados son la aspirina , el ibuprofeno y el naproxeno , todos disponibles sin receta (OTC) en la mayoría de los países. [8] El paracetamol (acetaminofén) generalmente no se considera un AINE porque solo tiene una actividad antiinflamatoria menor. El acetaminofén trata el dolor principalmente al bloquear la COX-2 e inhibir la recaptación de endocannabinoides casi exclusivamente dentro del cerebro, pero no mucho en el resto del cuerpo. [9] [10]

Usos médicos

Identificación de AINE en la etiqueta del ibuprofeno genérico, un AINE de venta libre

Los AINE se utilizan generalmente para el tratamiento de afecciones agudas o crónicas en las que hay dolor e inflamación.

Los AINE se utilizan generalmente para el alivio sintomático de las siguientes afecciones: [11] [12] [13]

  • Osteoartritis [12] [14] [15]
  • Artritis reumatoide [16]
  • Dolor leve a moderado debido a inflamación y lesión tisular [12]
  • Dolor lumbar [12] [17]
  • Artropatías inflamatorias (p. Ej., Espondilitis anquilosante , artritis psoriásica , artritis reactiva )
  • Codo de tenista [18]
  • Dolor de cabeza [12]
  • Migraña [11]
  • Gota aguda [11]
  • Dismenorrea ( dolor menstrual ) [11]
  • Dolor óseo metastásico [11]
  • Dolor posoperatorio [11]
  • Rigidez y dolor muscular debido a la enfermedad de Parkinson [11]
  • Pirexia (fiebre) [11]
  • Íleo [11]
  • Cólico renal [11]
  • Edema macular [19]
  • Lesión traumática [20]

La aspirina , el único AINE capaz de inhibir de forma irreversible la COX-1 , también está indicada para la antitrombosis mediante la inhibición de la agregación plaquetaria . Esto es útil para el manejo de la trombosis arterial y la prevención de eventos cardiovasculares adversos como ataques cardíacos. La aspirina inhibe la agregación plaquetaria al inhibir la acción del tromboxano A 2 . [21]

En una aplicación más específica, la reducción de prostaglandinas se utiliza para cerrar un conducto arterioso persistente en neonatos si no lo ha hecho fisiológicamente después de 24 horas. [22]

Los AINE son útiles en el tratamiento del dolor dental posoperatorio después de procedimientos dentales invasivos como la extracción dental. Cuando no están contraindicados, se prefieren al uso de paracetamol solo debido al efecto antiinflamatorio que proporcionan. [23] Cuando se usa en combinación con paracetamol, se ha demostrado que mejora el efecto analgésico. [24] Existe evidencia débil que sugiere que la analgesia preoperatoria puede reducir la duración del dolor posoperatorio asociado con la colocación de espaciadores de ortodoncia bajo anestesia local. [25] La combinación de AINE con pregabalina como analgesia preventiva ha mostrado resultados prometedores para disminuir la intensidad del dolor posoperatorio. [26][27]

No está clara la eficacia de los AINE para tratar el dolor crónico no relacionado con el cáncer y el dolor relacionado con el cáncer en niños y adolescentes. [28] [29] No se han realizado suficientes ensayos controlados aleatorios de alta calidad. [28] [29]

Inflamación

Las diferencias en la actividad antiinflamatoria entre los AINE son pequeñas, pero existe una variación considerable en la respuesta individual y la tolerancia a estos fármacos. Aproximadamente el 60% de los pacientes responderán a cualquier AINE; de los otros, aquellos que no responden a uno bien pueden responder a otro. El alivio del dolor comienza poco después de tomar la primera dosis y normalmente se debe obtener un efecto analgésico completo en una semana, mientras que es posible que no se logre un efecto antiinflamatorio (o que no sea clínicamente evaluable) hasta por 3 semanas. Si no se obtienen las respuestas adecuadas dentro de estos tiempos, se debe probar con otro AINE. [30]

Contraindicaciones

Las personas con las siguientes afecciones pueden usar los AINE con precaución: [12]

  • Síndrome del intestino irritable [12]
  • Personas que tienen más de 50 años y que tienen antecedentes familiares de problemas GI (gastrointestinales) [12]
  • Personas que han tenido problemas gastrointestinales en el pasado por el uso de AINE [12]

Por lo general, las personas con las siguientes afecciones deben evitar los AINE: [12]

  • Úlcera péptica o sangrado de estómago [12]
  • Hipertensión incontrolada [12]
  • Enfermedad renal [12]
  • Personas que padecen enfermedad inflamatoria intestinal (enfermedad de Crohn o colitis ulcerosa) [12]
  • Ataque isquémico transitorio pasado (excluida la aspirina ) [12]
  • Accidente cerebrovascular anterior (excluida la aspirina ) [12]
  • Pasado el infarto de miocardio (con exclusión de la aspirina ) [12]
  • Enfermedad de las arterias coronarias (excluida la aspirina ) [12]
  • Someterse a una cirugía de derivación de las arterias coronarias [12]
  • Insuficiencia cardíaca congestiva (excluida la aspirina en dosis bajas) [31]
  • En el tercer trimestre del embarazo [12]
  • Personas que se han sometido a una cirugía de bypass gástrico [32] [33]
  • Personas que tienen antecedentes de reacciones alérgicas o de hipersensibilidad a los AINE de tipo alérgico , por ejemplo, asma inducida por aspirina [34]

Efectos adversos

El uso generalizado de AINE ha significado que los efectos adversos de estos medicamentos se hayan vuelto cada vez más comunes. El uso de AINE aumenta el riesgo de una variedad de problemas gastrointestinales (GI), enfermedad renal y eventos cardiovasculares adversos. [35] [36] Como se usa comúnmente para el dolor posoperatorio, existe evidencia de un mayor riesgo de complicaciones renales. [37] Su uso después de la cirugía gastrointestinal sigue siendo controvertido, dada la evidencia mixta de un mayor riesgo de fuga de cualquier anastomosis intestinal creada. [38] [39] [40]

Se estima que entre el 10 y el 20% de las personas que toman AINE experimentan indigestión . En la década de 1990, las dosis altas de AINE recetados se asociaron con eventos adversos graves en el tracto gastrointestinal superior, incluido el sangrado. [41] Durante la última década, [ ¿cuándo? ] han disminuido las muertes asociadas con hemorragia gástrica. [ cita médica necesaria ]

Los AINE, como todos los medicamentos, pueden interactuar con otros medicamentos. Por ejemplo, el uso concomitante de AINE y antibióticos quinolónicos puede aumentar el riesgo de efectos adversos de las quinolonas en el sistema nervioso central , incluidas las convulsiones. [42] [43]

Existe una discusión sobre los beneficios y riesgos de los AINE para el tratamiento del dolor musculoesquelético crónico. Cada fármaco tiene un perfil de beneficio-riesgo y se debe considerar equilibrar el riesgo de no recibir tratamiento con los riesgos potenciales competitivos de varias terapias. [44] Para las personas mayores de 65 años, no se ha determinado bien el equilibrio entre los beneficios de los analgésicos como los AINE y el potencial de efectos adversos. [45]

En octubre de 2020, la Administración de Drogas y Alimentos de los EE. UU . (FDA) requirió que la etiqueta del medicamento se actualizara para todos los medicamentos antiinflamatorios no esteroides para describir el riesgo de problemas renales en los bebés por nacer que resultan en un nivel bajo de líquido amniótico. [46] [47] Recomiendan evitar los AINE en mujeres embarazadas a las 20 semanas o más tarde del embarazo. [46] [47]

Riesgo combinado

Si se toma un inhibidor de la COX-2, no se debe tomar un AINE tradicional (recetado o de venta libre) al mismo tiempo. [48] Además, las personas que reciben tratamiento diario con aspirina (p. Ej., Para reducir el riesgo cardiovascular) deben tener cuidado si también usan otros AINE, ya que estos pueden inhibir los efectos cardioprotectores de la aspirina. [ cita requerida ]

Se demostró que el rofecoxib (Vioxx) produce significativamente menos reacciones adversas a medicamentos ( RAM ) gastrointestinales en comparación con el naproxeno. [49] El estudio, el ensayo VIGOR, planteó la cuestión de la seguridad cardiovascular de los coxibs (inhibidores de COX-2). Se observó un aumento estadísticamente significativo en la incidencia de infartos de miocardio en pacientes tratados con rofecoxib. Otros datos, del ensayo APPROVe, mostraron un riesgo relativo estadísticamente significativo de eventos cardiovasculares de 1,97 frente a placebo [50], lo que provocó una retirada mundial de rofecoxib en octubre de 2004. [ cita requerida ]

El uso de metotrexato junto con AINE en la artritis reumatoide es seguro, si se realiza un seguimiento adecuado. [51]

Cardiovascular

Los AINE, además de la aspirina, aumentan el riesgo de infarto de miocardio y accidente cerebrovascular . [52] [53] Esto ocurre al menos dentro de una semana de uso. [2] No se recomiendan en aquellos que han tenido un ataque cardíaco previo, ya que aumentan el riesgo de muerte o infarto de miocardio recurrente. [54] La evidencia indica que el naproxeno puede ser el menos dañino de estos. [53] [55]

Los AINE, además de la aspirina (en dosis bajas), se asocian con un riesgo duplicado de insuficiencia cardíaca en personas sin antecedentes de enfermedad cardíaca. [55] En personas con tal historial, el uso de AINE (además de aspirina en dosis bajas) se asoció con un aumento de más de 10 veces en la insuficiencia cardíaca. [56] Si se demuestra que este vínculo es causal, los investigadores estiman que los AINE serían responsables de hasta el 20 por ciento de los ingresos hospitalarios por insuficiencia cardíaca congestiva. En las personas con insuficiencia cardíaca, los AINE aumentan el riesgo de mortalidad ( índice de riesgo ) en aproximadamente 1,2-1,3 para el naproxeno y el ibuprofeno, 1,7 para el rofecoxib y celecoxib y 2,1 para el diclofenaco. [57]

El 9 de julio de 2015, la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) endureció las advertencias sobre un mayor riesgo de ataque cardíaco y accidente cerebrovascular asociado con los medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) distintos de la aspirina . [58]

Posible riesgo de disfunción eréctil

Un estudio de una encuesta finlandesa de 2005 encontró una asociación entre el uso a largo plazo (más de 3 meses) de AINE y la disfunción eréctil . [59]

Una publicación de 2011 [60] en The Journal of Urology recibió amplia publicidad. [61] Según el estudio, los hombres que usaban AINE con regularidad tenían un riesgo significativamente mayor de disfunción eréctil. Aún existía un vínculo entre el uso de AINE y la disfunción eréctil después de controlar varias afecciones. Sin embargo, el estudio fue observacional y no controlado, con una baja tasa de participación original, posible sesgo de participación y otros factores no controlados. Los autores advirtieron contra sacar conclusiones sobre la causa. [62]

Gastrointestinal

Las principales reacciones adversas a medicamentos (RAM) asociadas con el uso de AINE se relacionan con la irritación directa e indirecta del tracto gastrointestinal (GI). Los AINE causan un ataque doble en el tracto gastrointestinal: las moléculas ácidas irritan directamente la mucosa gástrica y la inhibición de COX-1 y COX-2 reduce los niveles de prostaglandinas protectoras . [35] La inhibición de la síntesis de prostaglandinas en el tracto gastrointestinal provoca un aumento de la secreción de ácido gástrico, una disminución de la secreción de bicarbonato, una disminución de la secreción de moco y una disminución de los efectos tróficos [ aclaración necesaria ] sobre la mucosa epitelial. [ cita médica necesaria ]

Los efectos secundarios gastrointestinales comunes incluyen: [11]

  • Náuseas o vómitos
  • Indigestión
  • Ulceración o sangrado gástrico [63] [35]
  • Diarrea

Las úlceras clínicas de AINE están relacionadas con los efectos sistémicos de la administración de AINE. Tal daño ocurre independientemente de la vía de administración del AINE (por ejemplo, oral, rectal o parenteral) y puede ocurrir incluso en personas que tienen aclorhidria . [64]

El riesgo de ulceración aumenta con la duración del tratamiento y con dosis más altas. Para minimizar los efectos secundarios gastrointestinales, es prudente utilizar la dosis efectiva más baja durante el período de tiempo más corto, una práctica que los estudios demuestran que a menudo no se sigue. Más del 50% de los pacientes que toman AINE han sufrido algún daño en las mucosas del intestino delgado. [sesenta y cinco]

El riesgo y la tasa de efectos adversos gástricos es diferente según el tipo de medicamento AINE que esté tomando una persona. El uso de indometacina , ketoprofeno y piroxicam parece conducir a la tasa más alta de efectos adversos gástricos, mientras que el ibuprofeno (dosis más bajas) y el diclofenaco parecen tener tasas más bajas. [11]

Ciertos AINE, como la aspirina, se han comercializado en formulaciones con recubrimiento entérico que, según los fabricantes, reducen la incidencia de reacciones adversas gastrointestinales. De manera similar, algunos creen que las formulaciones rectales pueden reducir las reacciones adversas gastrointestinales. Sin embargo, de acuerdo con el mecanismo sistémico de tales reacciones adversas, y en la práctica clínica, estas formulaciones no han demostrado un riesgo reducido de ulceración GI. [11]

Se han desarrollado numerosos fármacos "gastroprotectores" con el objetivo de prevenir la toxicidad gastrointestinal en personas que necesitan tomar AINE de forma regular. [35] Los efectos adversos gástricos se pueden reducir tomando medicamentos que inhiben la producción de ácido, como inhibidores de la bomba de protones (p. Ej., Omeprazol y esomeprazol ), o mediante el tratamiento con un fármaco que imita la prostaglandina para restaurar el revestimiento del tracto gastrointestinal (p. Ej. : un misoprostol análogo de prostaglandina ). [35]La diarrea es un efecto secundario común del misoprostol; sin embargo, se ha demostrado que dosis más altas de misoprostol reducen el riesgo de que una persona tenga una complicación relacionada con una úlcera gástrica mientras toma AINE. [35] Si bien estas técnicas pueden ser efectivas, son costosas para la terapia de mantenimiento. [ cita requerida ]

Los híbridos de AINE de sulfuro de hidrógeno previenen la ulceración / sangrado gástrico asociados con la ingesta de AINE solos. Se sabe que el sulfuro de hidrógeno tiene un efecto protector sobre el sistema cardiovascular y gastrointestinal. [66]

Enfermedad inflamatoria intestinal

Los AINE deben usarse con precaución en personas con enfermedad inflamatoria intestinal (p. Ej., Enfermedad de Crohn o colitis ulcerosa ) debido a su tendencia a causar hemorragia gástrica y a formar ulceraciones en el revestimiento gástrico. [67]

Renal

Los AINE también están asociados con una incidencia bastante alta de reacciones adversas a los medicamentos ( RAM ) en el riñón y, con el tiempo, pueden provocar una enfermedad renal crónica . El mecanismo de estas reacciones adversas renales se debe a cambios en el flujo sanguíneo renal. Las prostaglandinas normalmente dilatan las arteriolas aferentes de los glomérulos . Esto ayuda a mantener la perfusión glomerular normal y la tasa de filtración glomerular (TFG), un indicador de la función renal.. Esto es particularmente importante en la insuficiencia renal, en la que el riñón está tratando de mantener la presión de perfusión renal mediante niveles elevados de angiotensina II. A estos niveles elevados, la angiotensina II también contrae la arteriola aferente en el glomérulo además de la arteriola eferente que normalmente contrae. Dado que los AINE bloquean este efecto mediado por prostaglandinas de la dilatación de la arteriola aferente, particularmente en la insuficiencia renal, los AINE causan una constricción sin oposición de la arteriola aferente y una disminución de la FPR (flujo de perfusión renal) y la TFG. [ cita médica necesaria ]

Las reacciones adversas comunes asociadas con la función renal alterada incluyen: [11]

  • Retención de sodio y líquidos.
  • Hipertensión (presión arterial alta)

Estos agentes también pueden causar insuficiencia renal, especialmente en combinación con otros agentes nefrotóxicos. La insuficiencia renal es especialmente un riesgo si el paciente también toma concomitantemente un inhibidor de la ECA (que elimina la vasoconstricción de la arteriola eferente de la angiotensina II) y un diurético (que reduce el volumen plasmático y, por lo tanto, el FPR), el llamado efecto de "triple golpe". . [68]

En casos más raros, los AINE también pueden causar afecciones renales más graves: [11]

  • Nefritis intersticial
  • Síndrome nefrótico
  • Lesión renal aguda
  • Necrosis tubular aguda
  • Necrosis papilar renal

Los AINE en combinación con el uso excesivo de fenacetina o paracetamol (acetaminofén) pueden provocar nefropatía por analgésicos . [69]

Fotosensibilidad

La fotosensibilidad es un efecto adverso que comúnmente se pasa por alto de muchos de los AINE. [70] Los ácidos 2-arilpropiónicos son los más propensos a producir reacciones de fotosensibilidad, pero también se han implicado otros AINE, como piroxicam , diclofenaco y bencidamina . [ cita médica necesaria ]

El benoxaprofeno , desde que se retiró debido a su toxicidad hepática , fue el AINE más fotoactivo observado. El mecanismo de fotosensibilidad, responsable de la alta fotoactividad de los ácidos 2-arilpropiónicos, es la descarboxilación fácil del resto de ácido carboxílico . La específica absorbancia características de los diferentes cromóforos sustituyentes 2-arilo, afecta el mecanismo de la descarboxilación. [ cita requerida ]

Durante el embarazo

No se recomiendan los AINE durante el embarazo, especialmente durante el tercer trimestre . Si bien los AINE como clase no son teratógenos directos , pueden causar el cierre prematuro del conducto arterioso fetal y reacciones adversas al riñón en el feto. Además, están relacionados con el nacimiento prematuro [71] y el aborto espontáneo . [72] Sin embargo, la aspirina se usa junto con la heparina en mujeres embarazadas con síndrome antifosfolípido . [73] Además, la indometacina se usa durante el embarazo para tratar el polihidramnios.al reducir la producción de orina fetal mediante la inhibición del flujo sanguíneo del riñón fetal. [ cita requerida ]

Por el contrario, el paracetamol (acetaminofén) se considera seguro y bien tolerado durante el embarazo, pero Leffers et al. publicó un estudio en 2010, que indica que puede haber infertilidad masculina asociada en el feto. [74] [75] Las dosis deben tomarse según lo prescrito, debido al riesgo de toxicidad hepática con sobredosis. [76]

En Francia, la agencia de salud del país contraindica el uso de AINE, incluida la aspirina, después del sexto mes de embarazo. [77]

En octubre de 2020, la Administración de Drogas y Alimentos de los EE. UU . (FDA) requirió que la etiqueta del medicamento se actualizara para todos los medicamentos antiinflamatorios no esteroides para describir el riesgo de problemas renales en los bebés por nacer que resultan en un nivel bajo de líquido amniótico. [46] [47] Recomiendan evitar los AINE en mujeres embarazadas a las 20 semanas o más tarde del embarazo. [46] [47]

Alergia y reacciones de hipersensibilidad similares a las alergias

Una variedad de reacciones alérgicas o de tipo alérgico de hipersensibilidad a los AINE siguen a la ingestión de AINE. Estas reacciones de hipersensibilidad difieren de las otras reacciones adversas enumeradas aquí que son reacciones de toxicidad, es decir, reacciones no deseadas que resultan de la acción farmacológica de un fármaco, están relacionadas con la dosis y pueden ocurrir en cualquier individuo tratado; Las reacciones de hipersensibilidad son reacciones idiosincrásicas a un fármaco. [78] Algunas reacciones de hipersensibilidad a los AINE son de origen verdaderamente alérgico: 1) erupciones cutáneas urticarianas repetitivas mediadas por IgE , angioedema y anafilaxiainmediatamente después de horas después de ingerir un tipo estructural de AINE, pero no después de ingerir AINE estructuralmente no relacionados; y 2) aparición retardada mediada por linfocitos T comparativamente leve a moderadamente grave (normalmente más de 24 horas), reacciones cutáneas como erupción maculopapular , erupciones medicamentosas fijas , reacciones de fotosensibilidad , urticaria retardada y dermatitis de contacto ; o 3) reacciones sistémicas tardías mediadas por células T mucho más graves y potencialmente mortales, como el síndrome DRESS , la pustulosis exantemática generalizada aguda , el síndrome de Stevens-Johnsony necrólisis epidérmica tóxica . Otras reacciones de hipersensibilidad a los AINE son síntomas similares a los de una alergia, pero no involucran verdaderos mecanismos alérgicos; más bien, aparecen debido a la capacidad de los AINE para alterar el metabolismo del ácido araquidónico a favor de formar metabolitos que promueven los síntomas alérgicos. Los individuos afectados pueden ser anormalmente sensibles a estos metabolitos provocadores o producirlos en exceso y típicamente son susceptibles a una amplia gama de AINE estructuralmente diferentes, particularmente aquellos que inhiben la COX1. Los síntomas, que se desarrollan inmediatamente a horas después de la ingestión de cualquiera de los diferentes AINE que inhiben la COX-1, son: 1) exacerbaciones de los síntomas de asma y rinitis (ver asma inducida por aspirina ) en personas con antecedentes de asmao rinitis y 2) exacerbación o aparición por primera vez de ronchas o angioedema en individuos con o sin antecedentes de lesiones urticarianas crónicas o angioedema. [34]

Posibles efectos sobre la cicatrización de huesos y tejidos blandos

Se ha planteado la hipótesis de que los AINE pueden retrasar la curación de las lesiones óseas y de tejidos blandos al inhibir la inflamación. [79] Por otro lado, también se ha planteado la hipótesis de que los AINE podrían acelerar la recuperación de las lesiones de los tejidos blandos al evitar que los procesos inflamatorios dañen los músculos adyacentes no lesionados. [80]

Existe evidencia moderada de que retrasan la cicatrización ósea. [81] Su efecto general sobre la cicatrización de los tejidos blandos no está claro. [80] [79] [82]

Ototoxicidad

El uso prolongado de analgésicos AINE y paracetamol se asocia con un mayor riesgo de pérdida auditiva. [83] [84] [85]

Otro

El uso de AINE para la analgesia después de la cirugía gastrointestinal sigue siendo controvertido, dada la evidencia mixta de un mayor riesgo de fuga de cualquier anastomosis intestinal creada. Este riesgo puede variar según la clase de AINE recetada. [38] [39] [40]

Las reacciones adversas comunes a medicamentos (RAM), distintas de las enumeradas anteriormente, incluyen: aumento de las enzimas hepáticas , dolor de cabeza , mareos . [11] Las reacciones adversas poco frecuentes incluyen un nivel anormalmente alto de potasio en la sangre , confusión, espasmo de las vías respiratorias y sarpullido. [11] El ibuprofeno también puede causar en raras ocasiones síntomas del síndrome del intestino irritable . Los AINE también están implicados en algunos casos de síndrome de Stevens-Johnson . [ cita médica necesaria ]

La mayoría de los AINE penetran mal en el sistema nervioso central (SNC). Sin embargo, las enzimas COX se expresan de manera constitutiva en algunas áreas del SNC, lo que significa que incluso una penetración limitada puede causar efectos adversos como somnolencia y mareos. [ cita requerida ]

Los AINE pueden aumentar el riesgo de hemorragia en pacientes con dengue [86]. Por esta razón, los AINE solo están disponibles con receta en la India. [87]

En casos muy raros, el ibuprofeno puede causar meningitis aséptica . [88]

Al igual que con otros medicamentos, es posible que existan alergias a los AINE. Si bien muchas alergias son específicas de un AINE, hasta 1 de cada 5 personas también pueden tener respuestas alérgicas cruzadas impredecibles a otros AINE. [89]

Interacciones farmacológicas

Los AINE reducen el flujo sanguíneo renal y, por lo tanto, disminuyen la eficacia de los diuréticos e inhiben la eliminación de litio y metotrexato . [90]

Los AINE disminuyen la capacidad de formar coágulos de sangre , lo que puede aumentar el riesgo de hemorragia cuando se combinan con otros medicamentos que también disminuyen la coagulación de la sangre, como la warfarina . [90]

AINE puede agravar la hipertensión (presión sanguínea alta) y de ese modo antagonizar el efecto de los antihipertensivos , [90] tales como inhibidores de la ECA . [91]

Los AINE pueden interferir y reducir la eficacia de los antidepresivos ISRS . [92] [93] Los AINE, cuando se usan en combinación con ISRS, aumentan el riesgo de efectos gastrointestinales adversos. [94] Los AINE, cuando se usan en combinación con ISRS, aumentan el riesgo de hemorragia interna y hemorragia cerebral. [95]

Varios fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) ampliamente utilizados mejoran la señalización endocannabinoide al bloquear la enzima amida hidrolasa de ácido graso ( FAAH ) de la membrana que degrada la anandamida . [96]

Los AINE pueden reducir la eficacia de los antibióticos. Las pruebas en bacterias cultivadas encontraron que la efectividad de los antibióticos se redujo en un 18-30% en promedio en comparación con las pruebas que no incluían AINE. [97]

Respuesta inmune

Aunque las dosis pequeñas generalmente tienen poco o ningún efecto sobre el sistema inmunológico, las dosis grandes de AINE suprimen significativamente la producción de células inmunitarias. [98] Como los AINE afectan a las prostaglandinas, afectan la producción de la mayoría de las células de crecimiento rápido. [98] Esto incluye células inmunes. [98] A diferencia de los corticosteroides , no inhiben directamente el sistema inmunológico, por lo que su efecto sobre el sistema inmunológico no es inmediatamente obvio. [98] Suprimen la producción de nuevas células inmunitarias, pero dejan funcionales las células inmunitarias existentes. [98] Las dosis grandes reducen lentamente la respuesta inmunitaria a medida que las células inmunitarias se renuevan a un ritmo mucho menor. [98]Provocando una reducción gradual del sistema inmunológico, mucho más lenta y menos notoria que el efecto inmediato de los corticosteroides. [98] El efecto aumenta significativamente con la dosis, en una tasa casi exponencial. [98] La duplicación de la dosis redujo las células casi cuatro veces. [98] Aumentar la dosis cinco veces redujo el recuento de células a solo un pequeño porcentaje de los niveles normales. [98] Esta es probablemente la razón por la que el efecto no fue inmediatamente obvio en los ensayos con dosis bajas, ya que el efecto no es evidente hasta que se prueban dosis mucho más altas. [98]

Mecanismo de acción

La mayoría de los AINE actúan como inhibidores no selectivos de las enzimas ciclooxigenasa (COX) , inhibiendo las isoenzimas ciclooxigenasa-1 ( COX-1 ) y ciclooxigenasa-2 ( COX-2 ) . Esta inhibición es competitivamente reversible (aunque en diversos grados de reversibilidad), a diferencia del mecanismo de la aspirina , que es una inhibición irreversible. [99] La COX cataliza la formación de prostaglandinas y tromboxano a partir del ácido araquidónico (derivado a su vez de la bicapa de fosfolípidos celular por la fosfolipasa A 2). Las prostaglandinas actúan (entre otras cosas) como moléculas mensajeras en el proceso de inflamación . Este mecanismo de acción fue dilucidado en 1970 por John Vane (1927-2004), quien recibió un premio Nobel por su trabajo (ver Mecanismo de acción de la aspirina ). [ cita requerida ]

La COX-1 es una enzima expresada constitutivamente con un papel de "mantenimiento" en la regulación de muchos procesos fisiológicos normales. Uno de ellos se encuentra en el revestimiento del estómago , donde las prostaglandinas cumplen una función protectora, evitando que la mucosa del estómago sea ​​erosionada por su propio ácido. La COX-2 es una enzima expresada facultativamente en la inflamación, y es la inhibición de la COX-2 la que produce los efectos deseables de los AINE. [100]

Cuando los inhibidores no selectivos de la COX-1 / COX-2 (como la aspirina, el ibuprofeno y el naproxeno) reducen los niveles de prostaglandina en el estómago, pueden producirse úlceras en el estómago o el duodeno y hemorragia interna . [ cita requerida ]

Los AINE se han estudiado en varios ensayos para comprender cómo afectan a cada una de estas enzimas. Si bien los ensayos revelan diferencias, desafortunadamente, los diferentes ensayos proporcionan diferentes proporciones. [101]

El descubrimiento de la COX-2 condujo a la investigación para el desarrollo de fármacos inhibidores selectivos de la COX-2 que no causan problemas gástricos característicos de los AINE más antiguos. [ cita requerida ]

El paracetamol (acetaminofén) no se considera un AINE porque tiene poca actividad antiinflamatoria. Trata el dolor principalmente bloqueando la COX-2 principalmente en el sistema nervioso central, pero no mucho en el resto del cuerpo. [9]

Sin embargo, muchos aspectos del mecanismo de acción de los AINE permanecen sin explicación y, por esta razón, se plantean como hipótesis otras vías de COX. Se creía que la vía de la COX-3 llenaba parte de este vacío, pero los hallazgos recientes hacen que parezca poco probable que desempeñe un papel significativo en los seres humanos y se proponen modelos de explicación alternativos. [9]

Los AINE interactúan con el sistema endocannabinoide y sus endocannabinoides , ya que se ha demostrado que COX2 utiliza endocannabinoides como sustratos y puede tener un papel clave tanto en los efectos terapéuticos como en los efectos adversos de los AINE, así como en las respuestas al placebo inducidas por AINE . [102] [103] [104]

Los AINE también se utilizan en el dolor agudo causado por la gota porque inhiben la fagocitosis de los cristales de urato además de la inhibición de la prostaglandina sintasa. [105]

Actividad antipirética

Los AINE tienen actividad antipirética y pueden usarse para tratar la fiebre. [106] [107] La fiebre es causada por niveles elevados de prostaglandina E2 , que altera la velocidad de activación de las neuronas dentro del hipotálamo que controlan la termorregulación. [106] [108] Los antipiréticos actúan inhibiendo la enzima COX, que provoca la inhibición general de la biosíntesis de prostanoides ( PGE2 ) dentro del hipotálamo . [106] [107] PGE2 envía señales al hipotálamo para aumentar el punto de ajuste térmico del cuerpo. [107] [109] Se ha demostrado que el ibuprofeno es más eficaz comoantipirético que el paracetamol (acetaminofén). [108] [110] El ácido araquidónico es el sustrato precursor de la ciclooxigenasa que conduce a la producción de prostaglandinas F, D y E. [ cita médica necesaria ]

Clasificación

Burana 600 mg - paquete de ibuprofeno .

Los AINE se pueden clasificar según su estructura química o mecanismo de acción. Los AINE más antiguos se conocían mucho antes de que se aclarara su mecanismo de acción y, por esta razón, se clasificaron por estructura química u origen. Las sustancias más nuevas se clasifican con mayor frecuencia por mecanismo de acción. [ cita médica necesaria ]

Salicilatos

  • Aspirina ( ácido acetilsalicílico )
  • El diflunisal (Dolobid)
  • Ácido salicílico y sus sales.
  • Salsalate (Disalcid)

Derivados del ácido propiónico

  • Ibuprofeno [111]
  • Dexibuprofeno
  • Naproxeno
  • Fenoprofeno
  • Ketoprofeno
  • Dexketoprofeno
  • Flurbiprofeno
  • Oxaprozina
  • Loxoprofeno
  • Pelubiprofeno
  • Zaltoprofeno

Derivados del ácido acético

  • Indometacina
  • Tolmetina
  • Sulindac
  • Etodolac
  • Ketorolaco [20]
  • Diclofenaco
  • Aceclofenaco
  • Bromfenac
  • Nabumetona (el fármaco en sí no es ácido, pero el metabolito principal activo tiene un grupo de ácido carboxílico)

Derivados del ácido enólico (oxicam)

  • Piroxicam
  • Meloxicam
  • Tenoxicam
  • Droxicam
  • Lornoxicam
  • Isoxicam (retirado del mercado en 1985 [112] [113] )
  • Fenilbutazona (Bute)

Derivados del ácido antranílico (fenamatos)

Los siguientes AINE se derivan del ácido fenámico . que es un derivado del ácido antranílico , [114] : 235 que a su vez es un isóstero de nitrógeno del ácido salicílico , que es el metabolito activo de la aspirina . [114] : 235 [115] : 17

  • Ácido mefenámico
  • Ácido meclofenámico
  • Ácido flufenámico
  • Ácido tolfenámico

Inhibidores selectivos de COX-2 (coxibs)

  • Celecoxib (alerta de la FDA [116] )
  • Rofecoxib (retirado del mercado [117] )
  • Valdecoxib (retirado del mercado [118] )
  • Parecoxib retirado por la FDA, autorizado en la UE
  • Lumiracoxib TGA canceló el registro
  • Etoricoxib no aprobado por la FDA, con licencia en la UE
  • Firocoxib utilizado en perros y caballos

Sulfonanilidas

  • Nimesulida (varios países prohíben las preparaciones sistémicas por el riesgo potencial de hepatotoxicidad) [119]

Otros

  • Clonixina
  • Licofelone actúa inhibiendo LOX (lipooxigenasa) y COX y, por lo tanto, se conoce como inhibidor de 5-LOX / COX.
  • H-harpagida en figwort [120] o la garra del diablo [121]

Quiralidad

La mayoría de los AINE son moléculas quirales ; el diclofenaco es una excepción notable. Sin embargo, la mayoría se preparan como mezclas racémicas . Normalmente, solo un enantiómero es farmacológicamente activo. Para algunos fármacos (típicamente profens), una enzima isomerasa in vivo convierte el enantiómero inactivo en la forma activa, aunque su actividad varía ampliamente en los individuos. Este fenómeno es probablemente responsable de la mala correlación entre la eficacia de los AINE y la concentración plasmática observada en estudios más antiguos cuando no se realizó un análisis específico del enantiómero activo. [ cita médica necesaria ]

El ibuprofeno y el ketoprofeno ahora están disponibles en preparaciones de un solo enantiómero (dexibuprofeno y dexketoprofeno), que pretenden ofrecer un inicio más rápido y un perfil de efectos secundarios mejorado. El naproxeno siempre se ha comercializado como el enantiómero activo único. [ cita médica necesaria ]

Principales diferencias prácticas

Los AINE dentro de un grupo tienden a tener características y tolerabilidad similares. Hay poca diferencia en la eficacia clínica entre los AINE cuando se utilizan en dosis equivalentes. [122] Más bien, las diferencias entre los compuestos generalmente se relacionan con los regímenes de dosificación (relacionados con la vida media de eliminación del compuesto ), la vía de administración y el perfil de tolerabilidad. [ cita médica necesaria ]

En cuanto a los efectos adversos, los inhibidores selectivos de la COX-2 tienen menor riesgo de hemorragia gastrointestinal. [122] Con la excepción del naproxeno , los AINE no selectivos aumentan el riesgo de sufrir un ataque cardíaco. [122] Algunos datos también apoyan que la nabumetona parcialmente selectiva tiene menos probabilidades de causar eventos gastrointestinales. [122]

Un informe de consumidores señaló que el ibuprofeno , el naproxeno y el salsalato son menos costosos que otros AINE y, en esencia, tan eficaces y seguros cuando se usan de manera adecuada para tratar la osteoartritis y el dolor. [123]

Farmacocinética

La mayoría de los antiinflamatorios no esteroides son ácidos débiles, con un pKa de 3-5. Se absorben bien desde el estómago y la mucosa intestinal. Se unen en gran medida a proteínas en el plasma (por lo general> 95%), por lo general a la albúmina , de modo que su volumen de distribución suele aproximarse al volumen plasmático. La mayoría de los AINE se metabolizan en el hígado por oxidación y conjugación a metabolitos inactivos que típicamente se excretan en la orina , aunque algunos fármacos se excretan parcialmente en la bilis . El metabolismo puede ser anormal en ciertos estados de enfermedad y la acumulación puede ocurrir incluso con dosis normales. [ cita médica necesaria ]

El ibuprofeno y el diclofenaco tienen una vida media corta (2 a 3 horas). Algunos AINE (típicamente oxicams) tienen semividas muy largas (p. Ej., 20 a 60 horas). [ cita médica necesaria ]

Historia

Uno de los primeros anuncios de Bayer Aspirin, publicado en The New York Times en 1917

Desde la era de la medicina griega hasta mediados del siglo XIX, el descubrimiento de agentes medicinales se clasificó como un arte empírico ; el folclore y la orientación mitológica se combinaron para desplegar los productos vegetales y minerales que componían la extensa farmacopea de la época. Las hojas de mirto estaban en uso en 1500 a. C. Hipócrates (460-377 a. C.) informó por primera vez sobre el uso de corteza de sauce [124] y en el 30 a. C. Celso describió los signos de inflamación y también usó corteza de sauce para mitigarlos. El 25 de abril de 1763, Edward Stone escribió a la Royal Society describiendo sus observaciones sobre el uso de medicamentos a base de corteza de sauce en pacientes febriles .[125] El ingrediente activo de la corteza de sauce, un glucósido llamado salicina , fue aislado por primera vez por Johann Andreas Buchner en 1827. En 1829, el químico francés Henri Leroux había mejorado el proceso de extracción para obtener aproximadamente 30 g de salicina purificada a partir de 1,5 kg de corteza. [125]

Por hidrólisis , la salicina libera glucosa y alcohol salicílico que pueden convertirse en ácido salicílico , tanto in vivo como mediante métodos químicos. [124] El ácido es más eficaz que la salicina y, además de sus propiedades para reducir la fiebre, es antiinflamatorio y analgésico. En 1869, Hermann Kolbe sintetizó salicilato, aunque era demasiado ácido para la mucosa gástrica . [124] La reacción utilizada para sintetizar el ácido aromático a partir de un fenol en presencia de CO2 se conoce como reacción de Kolbe-Schmitt . [126][127] [128]

Mecanismo de reacción de Kolbe-Schmitt

En 1897, el químico alemán Felix Hoffmann y la compañía Bayer iniciaron una nueva era de la farmacología al convertir el ácido salicílico en ácido acetilsalicílico, llamado aspirina por Heinrich Dreser . Otros AINE como el ibuprofeno se desarrollaron a partir de la década de 1950. [125] En 2001, los AINE representaron 70 000 000 de recetas y 30  000 millones de dosis de venta libre vendidas anualmente en los Estados Unidos . [41]

Investigación

Si bien se han realizado estudios para ver si varios AINE pueden mejorar el comportamiento en modelos de ratones transgénicos de la enfermedad de Alzheimer y los estudios observacionales en humanos han demostrado ser prometedores, no hay pruebas sólidas de ensayos clínicos aleatorios de que los AINE puedan tratar o prevenir la enfermedad de Alzheimer en humanos; Los ensayos clínicos de AINE para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer han encontrado más daño que beneficio. [129] [130] [131] Los AINE se coordinan con los iones metálicos que afectan la función celular. [132]

Uso veterinario

La investigación respalda el uso de AINE para el control del dolor asociado con los procedimientos veterinarios como el descornado y la castración de terneros. [ cita requerida ] El mejor efecto se obtiene combinando un anestésico local a corto plazo, como la lidocaína, con un AINE que actúa como analgésico a largo plazo. [ cita requerida ] Sin embargo, como diferentes especies tienen reacciones variables a diferentes medicamentos en la familia de los AINE, pocos de los datos de investigación existentes se pueden extrapolar a especies animales distintas de las específicamente estudiadas, y la agencia gubernamental relevante en un área a veces prohíbe los usos aprobados en otras jurisdicciones. [ cita requerida ]

Por ejemplo, los efectos del ketoprofeno se han estudiado en caballos más que en rumiantes pero, debido a la controversia sobre su uso en caballos de carreras, los veterinarios que tratan ganado en los Estados Unidos prescriben con más frecuencia flunixina meglumina , que, aunque está etiquetada para su uso en dichos animales , no está indicado para el dolor postoperatorio. [ cita requerida ]

En los Estados Unidos, el meloxicam está aprobado para su uso sólo en caninos, mientras que (debido a la preocupación por el daño hepático) lleva advertencias contra su uso en gatos [133] [134] excepto para un uso único durante la cirugía. [135] A pesar de estas advertencias, el meloxicam se prescribe con frecuencia "fuera de etiqueta" para animales no caninos, incluidos gatos y especies de ganado. [136] En otros países, por ejemplo, la Unión Europea (UE), existe una declaración de etiqueta para uso en gatos. [137]

Ver también

  • Descubrimiento y desarrollo de inhibidores de la ciclooxigenasa 2

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Enlaces externos

  • Medios relacionados con fármacos antiinflamatorios no esteroideos en Wikimedia Commons