El noretinodrel , o noretinodrel , vendido bajo la marca Enovid entre otros, es un medicamento de progestina que se usaba anteriormente en píldoras anticonceptivas y en el tratamiento de trastornos ginecológicos, pero que ahora ya no se comercializa. [3] [6] [7] [8] Estaba disponible tanto solo como en combinación con un estrógeno . [7] [8] [9] El medicamento se toma por vía oral . [7]
Datos clinicos | |
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Nombres comerciales | Enovid (con mestranol ), otros |
Otros nombres | Noretinodrel; Noretinodrel Noretinodrel; NYD; SC-4642; NSC-15432; 5 (10) -notisterona; 17α-Etinil-19-nor-5 (10) -testosterona; 17α-Etinil-δ 5 (10) -19-nortestosterona; 17α-Etinilestr-5 (10) -en-17β-ol-3-ona; 19-Nor-17α-pregn-5 (10) -en-20-in-17β-ol-3-one |
Vías de administración | Oral |
Clase de droga | Progestágeno ; Progestina ; Estrógeno |
Código ATC | |
Datos farmacocinéticos | |
Enlace proteico | Noretynodrel: a la albúmina y no a la SHBG o CBG [1] |
Metabolismo | Hígado , intestinos ( hidroxilación , isomerización , conjugación ) [1] [3] |
Metabolitos | • 3α-Hydroxynoretynodrel [2] • 3β-Hydroxynoretynodrel [2] • Noretisterona [2] [1] [3] • Etinilestradiol [3] [4] • Conjugados [3] |
Vida media de eliminación | Muy corto (<30 minutos) [5] |
Excreción | Leche materna : 1% [6] |
Identificadores | |
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Número CAS | |
PubChem CID | |
DrugBank | |
ChemSpider | |
UNII | |
KEGG |
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CHEBI |
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CHEMBL |
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Tablero CompTox ( EPA ) |
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Tarjeta de información ECHA | 100.000.620 |
Datos químicos y físicos | |
Fórmula | C 20 H 26 O 2 |
Masa molar | 298,426 g · mol −1 |
Modelo 3D ( JSmol ) |
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Sonrisas
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InChI
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(verificar) |
El noretinodrel es una progestina o un progestágeno sintético y, por tanto, es un agonista del receptor de progesterona , el objetivo biológico de progestágenos como la progesterona . [3] Es un progestágeno relativamente débil. [10] El medicamento tiene una actividad estrogénica débil , ninguna actividad androgénica o sólo una actividad androgénica muy débil , y ninguna otra actividad hormonal importante . [3] [8] [11] [12] Es un profármaco de varios metabolitos activos en el cuerpo, como la noretisterona, entre otros. [3] [13]
El noretinodrel se introdujo para uso médico en 1957. [8] En ese momento se aprobó específicamente en combinación con mestranol para el tratamiento de trastornos ginecológicos y menstruales . [8] Posteriormente, en 1960, esta formulación fue aprobada para su uso como píldora anticonceptiva. [8] [14] Fue la primera píldora anticonceptiva que se introdujo, y poco después le siguieron las píldoras anticonceptivas que contienen noretisterona y otras progestinas. [8] [14] [15] Debido a su naturaleza como un progestágeno relativamente débil, el noretinodrel ya no se usa en medicina. [10] Como tal, ya no se comercializa. [6] [16]
Usos médicos
El noretinodrel se usaba anteriormente en combinación con el estrógeno mestranol en el tratamiento de trastornos ginecológicos y menstruales y como una píldora anticonceptiva combinada . [8] [14] También se ha utilizado en el tratamiento de la endometriosis en dosis altas de 40 a 100 mg / día. [17] El medicamento se suspendió y ya no se comercializa ni se usa con fines médicos. [10] [16] [18]
Contraindicaciones
No se observaron efectos adversos se han observado en la lactancia materna los bebés cuyas madres fueron tratadas con noretynodrel. [6] Debido a esto, la Academia Estadounidense de Pediatría ha considerado que el noretinodrel suele ser compatible con la lactancia materna. [6]
Efectos secundarios
Se ha informado de un caso de signos de masculinización en una lactante cuya madre fue tratada con noretynodrel por amenaza de aborto espontáneo durante el embarazo . [6] [19] [20]
Sobredosis
Interacciones
Farmacología
Farmacodinamia
El noretinodrel tiene una actividad progestágena débil , una actividad estrogénica débil y una actividad androgénica muy débil o nula . [3] Se considera un profármaco y, por esta razón, los metabolitos del noretinodrel juegan un papel importante en su actividad biológica . [3] Como tal, la farmacodinamia de noretynodrel no puede entenderse sin hacer referencia a su metabolismo . [3]
El noretinodrel está estrechamente relacionado con la noretisterona y la tibolona, que son el isómero δ 4 y el derivado metil 7α del noretinodrel, respectivamente. [2] [21] Se metaboliza de manera muy similar a la tibolona, mientras que el metabolismo de la noretisterona es diferente. [2] Tanto el noretinodrel como la tibolona se transforman en metabolitos 3α- y 3β-hidroxilados y un metabolito del isómero δ 4 (en el caso del noretinodrel, que es noretisterona), mientras que la noretisterona no es 3α o 3β-hidroxilada (y por supuesto no forma un metabolito del isómero δ 4 ). [2] [21] Los principales metabolitos de noretynodrel son 3α-hidroxinoretinodrel y, en menor medida, 3β-hidroxinoretinodrel, formados respectivamente por 3α- y 3β-hidroxiesteroide deshidrogenasas ( AKR1C1 - 4 ), mientras que el isómero δ 4 noretisterona es un menor metabolito formado en pequeñas cantidades. [2]
Se considera que la tibolona es un profármaco de sus metabolitos 3α y 3β hidroxilados y δ 4 isomerizados. [2] También se cree que el noretinodrel es un profármaco, ya que se metaboliza rápidamente y se elimina de la circulación y muestra una afinidad relativa muy débil por el receptor de progesterona (PR), aunque parece formar noretisterona sólo en cantidades menores. [2] [5] [13]
Compuesto | Nombre clave | PR | Arkansas | ER | GRAMO | SEÑOR | SHBG | CBG |
---|---|---|---|---|---|---|---|---|
Noretynodrel | - | 6 | 0 | 2 | 0 | 0 | 0 | 0 |
Noretisterona ( δ 4 -NYD ) | - | 67–75 | 15 | 0 | 0-1 | 0-3 | dieciséis | 0 |
3α-hidroxinoretinodrel | - | ? | ? | ? | ? | ? | ? | ? |
3β-hidroxinoretinodrel | - | ? | ? | ? | ? | ? | ? | ? |
Etinilestradiol | - | 15-25 | 1-3 | 112 | 1-3 | <1 | 0,18 | <0,1 |
Tibolona ( 7α-Me-NYD ) | ORG-OD-14 | 6 | 6 | 1 | ? | ? | ? | ? |
Δ 4 -Tibolona | ORG-OM-38 | 90 | 35 | 1 | 0 | 2 | 1 | 0 |
3α-hidroxitibolona | ORG-4094 | 0 | 3 | 4-6 | 0 | ? | ? | ? |
3β-hidroxitibolona | ORG-301260 | 0 | 4 | 3-29 | 0 | ? | ? | ? |
7α-metiletinilestradiol | - | ? | ? | ? | ? | ? | ? | ? |
Notas: Los valores son porcentajes (%). Los ligandos de referencia (100%) fueron promegestona para PR , metribolona para AR , E2 para ER , DEXA para GR , aldosterona para MR , DHT para SHBG y cortisol para CBG . Fuentes: Ver plantilla. |
Compuesto | Escriba un | PR | Arkansas | ER | GRAMO | SEÑOR | SHBG | CBG |
---|---|---|---|---|---|---|---|---|
Noretisterona | - | 67–75 | 15 | 0 | 0-1 | 0-3 | dieciséis | 0 |
5α-dihidronoretisterona | Metabolito | 25 | 27 | 0 | 0 | ? | ? | ? |
3α, 5α-tetrahidronorretisterona | Metabolito | 1 | 0 | 0-1 | 0 | ? | ? | ? |
3α, 5β-tetrahidronorretisterona | Metabolito | ? | 0 | 0 | ? | ? | ? | ? |
3β, 5α-tetrahidronorretisterona | Metabolito | 1 | 0 | 0–8 | 0 | ? | ? | ? |
Etinilestradiol | Metabolito | 15-25 | 1-3 | 112 | 1-3 | 0 | 0,18 | 0 |
Acetato de noretisterona | Profármaco | 20 | 5 | 1 | 0 | 0 | ? | ? |
Enantato de noretisterona | Profármaco | ? | ? | ? | ? | ? | ? | ? |
Noretynodrel | Profármaco | 6 | 0 | 2 | 0 | 0 | 0 | 0 |
Etinodiol | Profármaco | 1 | 0 | 11-18 | 0 | ? | ? | ? |
Diacetato de etinodiol | Profármaco | 1 | 0 | 0 | 0 | 0 | ? | ? |
Lynestrenol | Profármaco | 1 | 1 | 3 | 0 | 0 | ? | ? |
Notas: Los valores son porcentajes (%). Los ligandos de referencia (100%) fueron promegestona para PR , metribolona para AR , estradiol para RE , dexametasona para GR , aldosterona para MR , dihidrotestosterona para SHBG y cortisol para CBG . Notas a pie de página: a = metabolito activo o inactivo , profármaco o ninguno de noretisterona. Fuentes: Ver plantilla. |
Actividad progestágena
El noretinodrel es un progestágeno relativamente débil , con solo una décima parte de la actividad progestágena de la noretisterona. [10] La dosis de noretinodrel que inhibe la ovulación es de 4.0 mg / día, en relación con 0.4 mg / día en el caso de la noretisterona. [1] Por el contrario, la dosis de transformación endometrial de noretinodrel es de 150 mg por ciclo, en comparación con 120 mg por ciclo de noretisterona. [1] En términos de PR, el noretynodrel posee solo alrededor del 6 al 19% de la afinidad de la noretisterona por el PR A , mientras que la afinidad de los dos fármacos por el PR B es similar (el noretynodrel posee el 94% de la afinidad de la noretisterona para el PR B ). [21] La tibolona y el metabolito del isómero δ 4 de la tibolona tienen una afinidad por las RP similar a la del noretinodrel y la noretisterona, respectivamente, mientras que los metabolitos hidroxilados 3α y 3β de la tibolona carecen virtualmente de afinidad por las RP. [21] Dado que se sabe que el andrógeno / esteroide anabólico estructuralmente relacionado trestolona (7α-metil-19-nortestosterona) es un progestágeno potente, [22] lo que sugiere que una sustitución de 7α-metilo no interfiere con la actividad progestágena, 3α- y 3β -hidroxinoretinodrel probablemente carecen de afinidad por el PR de manera similar a los metabolitos 3α- y 3β-hidroxilados de tibolona. [21]
Actividad androgénica
Se ha dicho que el noretinodrel posee actividad androgénica nula o muy débil . [8] [11] [12] Esto contrasta con la noretisterona, que muestra una androgenicidad leve pero significativa. [8] [3] En relación con la noretisterona, el noretinodrel tiene entre un 45 y un 81% menos de afinidad por el receptor de andrógenos (RA). [21] De acuerdo, no se han observado efectos androgénicos (como hirsutismo , agrandamiento del clítoris o cambios en la voz ) con noretynodrel incluso cuando se usa en grandes dosis (p. Ej., 60 mg / día) durante períodos prolongados de tiempo (9-12 meses). ) en el tratamiento de mujeres con endometriosis . [23] Además, no se ha encontrado que el noretinodrel virilice a los fetos femeninos , a diferencia de muchas otras progestinas derivadas de testosterona, incluidas la etisterona , la noretisterona y el acetato de noretisterona . [24] Sin embargo, se ha observado al menos un caso de pseudohermafroditismo (genitales virilizados) que puede deberse al noretynodrel. [20] El metabolito del isómero δ 4 de la tibolona muestra una afinidad dramática y desproporcionada por el AR en relación con la noretisterona y el noretinodrel (5,7 a 18,5 veces mayor que el de la noretisterona), lo que indica que el grupo 7α-metilo de la tibolona aumenta notablemente su actividad androgénica y es responsable de los mayores efectos androgénicos de la tibolona en relación con el noretinodrel. [21]
Actividad estrogénica
El noretinodrel, a diferencia de la mayoría de las progestinas, pero de manera similar al diacetato de etinodiol , tiene cierta actividad estrogénica . [11] En comparación con otras progestinas de 19-nortestosterona, se dice que el noretinodrel posee una actividad estrogénica mucho más fuerte. [5] En la prueba de estrogenicidad de Allen-Doisy en animales, se informó que el noretinodrel posee una actividad estrogénica 100 veces mayor que la noretisterona. [3] Mientras que la noretisterona prácticamente no tiene afinidad por los receptores de estrógeno (RE), el noretinodrel muestra cierta afinidad, aunque muy débil, tanto por el REα como por el ERβ (en términos de afinidad de unión relativa , 0,7% y 0,22% de la del estradiol , respectivamente). [21] [25] Nunca se evaluó la actividad estrogénica del 3α- y 3β-hidroxinoretinodrel. [2] Sin embargo, mientras que la tibolona muestra una afinidad por los RE similar a la del noretynodrel, los metabolitos 3α- y 3β-hidroxilados de la tibolona tienen una afinidad varias veces mayor por los RE. [2] [21] Como tal, los metabolitos 3α- y 3β-hidroxilados del noretynodrel también pueden mostrar una mayor actividad estrogénica, y esto puede explicar los efectos estrogénicos conocidos del noretynodrel. [2] [21]
El isómero δ 4 de tibolona, al igual que la noretisterona, carece virtualmente de afinidad por los RE. [21] Ni la tibolona ni sus metabolitos están aromatizados, mientras que la trestolona se aromatiza fácilmente de manera similar a la testosterona y la 19-nortestosterona, y por estas razones, es poco probable que el noretinodrel o sus metabolitos, además de la noretisterona, también estén aromatizados. [26] Como tal, la aromatización probablemente no juega un papel en la actividad estrogénica de tibolona o noretynodrel. [26] Sin embargo, existe controversia sobre este tema, y otros investigadores han sugerido que la tibolona y el noretynodrel pueden aromatizarse en pequeñas cantidades a estrógenos altamente potentes ( etinilestradiol y su derivado 7α-metilo, respectivamente). [27] [28]
Farmacocinética
El noretinodrel se absorbe rápidamente tras la administración oral y se metaboliza rápidamente , desapareciendo de la circulación en 30 minutos. [29] [5] En cuanto a la unión a proteínas plasmáticas , el noretinodrel se une a la albúmina y no muestra afinidad por sí mismo por la globulina transportadora de hormonas sexuales o la globulina transportadora de corticosteroides . [1] Sin embargo, la unión a proteínas plasmáticas de sus metabolitos , como la noretisterona , puede diferir. [3]
Los principales metabolitos de noretynodrel en la circulación son el 3α-hidroxinoretinodrel (formado por 3α-HSD ) y en menor medida el 3β-hidroxinoretinodrel (formado por 3β-HSD ), y otros metabolitos menores de noretinodrel son la noretisterona (formada por δ 5-4). isomerasa ) y posiblemente etinilestradiol (formado por la aromatasa o posiblemente otros citocromo P450 enzimas , lo más probable monooxigenasas ). [3] [2] [4] [29] Debido a su semivida de eliminación muy corta y a sus bajas afinidades por los receptores de hormonas esteroides en los ensayos de unión al receptor , el noretinodrel se considera un profármaco que se transforma rápidamente en sus metabolitos activos en los intestinos y el hígado después de la administración oral. [1] [3] [5] [13] Algunos investigadores han declarado que es específicamente un profármaco de noretisterona. [1] [3] [13] Sin embargo, según otros investigadores, debido a la falta de investigación, hay datos insuficientes para demostrar inequívocamente que este es el caso en la actualidad. [13]
Aproximadamente el 1% de una dosis oral de noretynodrel se detecta en la leche materna . [6]
Se ha revisado la farmacocinética de noretynodrel. [30]
Química
El noretinodrel, también conocido como 17α-etinil-δ 5 (10) -19-nortestosterona o como 17α-etinilestr-5 (10) -en-17β-ol-3-ona, es un esteroide estrano sintético y un derivado de la testosterona . [18] [31] Es específicamente un derivado de la testosterona que ha sido etinilado en la posición C17α, desmetilado en la posición C19 y deshidrogenado (es decir, tiene un doble enlace ) entre las posiciones C5 y C10). [18] [31] Como tal, el noretynodrel también es un derivado combinado de nandrolona (19-nortestosterona) y etisterona (17α-etiniltestosterona). [18] [31] Además, es un isómero de noretisterona (17α-etinil-19-nortestosterona) en el que el doble enlace C4 ha sido reemplazado por un doble enlace entre las posiciones C5 y C10. [18] [31] Por esta razón, el noretinodrel también se conoce como 5 (10) -noretisterona. [18] [31] Pocas otras progestinas 19-nortestosterona comparten la C5 (10) doble enlace de noretynodrel, pero ejemplos de un par que sí incluyen tibolona , la C7α metil derivado de noretynodrel (es decir, 7α-methylnoretynodrel), y norgesterona , el análogo de vinilo C17α de noretynodrel. [18] [31]
Síntesis
Se han publicado síntesis químicas de noretinodrel. [31] [30]
Historia
Noretynodrel fue sintetizado por primera vez por Frank B. Colton de GD Searle & Company en 1952, y esto fue precedido por la síntesis de noretisterona por Luis E. Miramontes y Carl Djerassi de Syntex en 1951. [8] En 1957, tanto noretinodrel como noretisterona, en combinación con mestranol , fueron aprobados en los Estados Unidos para el tratamiento de trastornos menstruales . [15] En 1960, el noretinodrel, en combinación con mestranol (como Enovid ), se introdujo en los Estados Unidos como el primer anticonceptivo oral, y la combinación de noretisterona y mestranol siguió en 1963 como el segundo anticonceptivo oral que se introdujo. [15] En 1988, se suspendió Enovid, junto con otros anticonceptivos orales que contenían altas dosis de estrógeno. [32] [33]
El noretinodrel se estudió por primera vez para el tratamiento de la endometriosis en 1961 y fue la primera progestina que se investigó para el tratamiento de la enfermedad. [17]
sociedad y Cultura
Nombres genéricos
El noretinodrel es la DCI del fármaco, mientras que el noretinodrel es su USAN y BAN . [6] [16] [18] [31] También es conocido por su nombre de código de desarrollo SC-4642 . [6] [16] [18] [31]
Nombres de marca
Noretynodrel se ha comercializado solo con las marcas Enidrel, Orgametril y Previson y en combinación con mestranol con las marcas Conovid, Conovid E, Enavid, Enavid E, Enovid, Enovid E, Norolen y Singestol. [9]
Disponibilidad
El noretinodrel ya no está disponible en ninguna formulación en los EE. UU., [34] ni parece que todavía se comercialice en ningún otro país. [16] [18]
Ver también
- Mestranol / noretinodrel
Referencias
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El pseudohermafroditismo no debería ser un problema en estos pacientes, ya que parece que el noretinodrel no posee propiedades androgénicas, pero se cree que Wilkins ha encontrado uno de estos casos en un paciente que ha estado en tratamiento con noretinodrel.
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Esta diferencia es importante clínicamente ya que no se han informado efectos androgénicos (hirsutismo, clítoris agrandado, cambio de voz) incluso con grandes dosis de noretinodrel (60 mg diarios) continuadas de 9 a 12 meses en pacientes con endometriosis.
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