El dominio de Olduvai , conocido hasta 2018 como DUF1220 ( dominio de función desconocida 1220) y la repetición de NBPF , [1] es un dominio de proteína que muestra un aumento llamativo específico de linaje humano (HLS) en el número de copias y parece estar involucrado en humanos. evolución del cerebro. [2] El dominio de las proteínas también se ha relacionado con varios trastornos neurogenéticos como la esquizofrenia (en copias reducidas) y una mayor gravedad del autismo (en copias aumentadas). [3] En 2018, sus descubridores le pusieron el nombre de Olduvai Gorge.en Tanzania, uno de los sitios arqueológicos más importantes para los primeros humanos , para reflejar los datos que indican su papel en el tamaño y la evolución del cerebro humano. [1]
Dominio de Olduvai | ||||||||||
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Identificadores | ||||||||||
Símbolo | Olduvai | |||||||||
Pfam | PF06758 | |||||||||
InterPro | IPR010630 | |||||||||
INTELIGENTE | SM01148 | |||||||||
PROSITE | PS51316 | |||||||||
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Los dominios de Olduvai forman el núcleo de los genes NBPF , que aparecieron por primera vez en mamíferos placentarios y experimentaron una rápida expansión en monos ( simios ) a través de la duplicación para alcanzar más de 20 genes en humanos. En los seres humanos, los dominios de Olduvai se repiten a menudo decenas de veces dentro de estos genes. El único otro gen en el que se ha encontrado un dominio Olduvai es la miomegalina de mamífero , que se cree que es el origen de los genes NBPF por duplicación. La propia miomegalina surgió de una duplicación de CDK5RAP2 , y todos estos genes han sido implicados en el desarrollo de neuronas.
El número de copias de Olduvai es el más alto en humanos (~ 289, con variaciones de persona a persona), reducido en los grandes simios africanos (~ 125 copias en los chimpancés , ~ 99 en los gorilas , ~ 92 en los orangutanes ), más reducido en los monos del Viejo Mundo (~ 35), copia única o baja en mamíferos no primates y ausente en no mamíferos. [3] En consecuencia, el dominio Olduvai demuestra el mayor aumento de HLS en el número de copias de cualquier región codificadora de proteínas sobre cualquier otra especie viva, unas ~ 160 copias adicionales en comparación con los chimpancés. El aumento en el número de copias que están presentes en relación con Olduvai parece tener una correlación directa con varios fenotipos del cerebro, incluido el aumento en el tamaño del cerebro visto a lo largo de la evolución. [4]
En el genoma humano, las secuencias de DUF1220 se encuentran principalmente en el cromosoma 1 en la región 1q21.1-q21.2, y también se encuentran varias copias en 1p36, 1p13.3 y 1p12. Tienen aproximadamente 65 aminoácidos de longitud y están codificados por un doblete de dos exones. Las secuencias que codifican los dominios DUF1220 muestran ritmicidad, resonancia y signos de selección positiva, especialmente en primates, y se expresan en varios tejidos humanos, incluido el cerebro, donde su expresión está restringida a las neuronas. [2] Los diversos dominios HLS no muestran interacciones como sugieren los análisis de desplazamiento químico de la columna vertebral de resonancia magnética nuclear . [5]
Función
La investigación ha encontrado que el dominio Olduvai tiene un papel en el desarrollo de neuronas . Específicamente, parece funcionar para aumentar el número de células madre neurales al prolongar el período de desarrollo de las neuronas. Cuando se reduce el número de copias de Olduvai, las neuronas parecen madurar más rápido y dividirse menos. Por el contrario, cuando aumenta el número de copias de Olduvai, las neuronas parecen madurar durante más tiempo y dividirse en números más altos. [6]
Significación clínica
Autismo
La variación del número de copias de DUF1220 se ha investigado recientemente en el autismo, que es un trastorno asociado con deleciones y duplicaciones de 1q21, sin embargo, los loci causantes dentro de tales regiones no se han identificado previamente. Dicha investigación ha encontrado que el número de copias del subtipo CON1 de DUF1220 se asocia linealmente con el aumento de la gravedad del deterioro social en el autismo. [7] [8] Esta evidencia es relevante para las teorías actuales que proponen que los dos trastornos están fundamentalmente relacionados. La naturaleza precisa de esta relación está actualmente en debate, con líneas de argumentación alternativas que sugieren que las dos son enfermedades diametralmente opuestas, existen en un continuo o exhiben una relación más matizada. [9]
Esquizofrenia
La esquizofrenia es una afección neurológica en la que existen problemas en el desarrollo del cerebro. [10] En contraste con el autismo, el aumento del número de copias de los subtipos CON1 y HLS1 de DUF1220 se asocia con una gravedad reducida de los síntomas positivos en la esquizofrenia. [11] Como resultado de la correlación directa entre el tamaño del cerebro y la esquizofrenia, junto con las correlaciones entre el tamaño del cerebro y el dominio de la proteína DUF1220, se puede suponer que también existe una correlación entre la esquizofrenia y el dominio de la proteína DUF1220.
Función cognitiva del cerebro y tamaño del cerebro.
La dosis del dominio proteico de Olduvai aumenta junto con el tamaño del cerebro, que se ve a través de la evolución de los primates a los humanos. [3] La investigación de CGH de matriz 1q21 dirigida de la posible asociación entre DUF1220 y el tamaño del cerebro encontró que la disminución del número de copias de DUF1220 se asocia con microcefalia en individuos con NVC 1q21. [12] De todas las secuencias 1q21 probadas, las secuencias DUF1220 fueron las únicas que mostraron una correlación consistente entre el número de copias y el tamaño del cerebro tanto en poblaciones con enfermedad (micro / macrocefalia) como sin enfermedad. Además, en los primates existe una correlación significativa entre el número de copias de DUF1220 y el tamaño del cerebro y el número de neuronas corticales del cerebro. [12]
Un estudio de 2015 encontró que el número de copias de Olduvai se correlaciona linealmente con el aumento de la función cognitiva, medida por el coeficiente intelectual total y los puntajes de aptitud matemática, un hallazgo replicado en dos grupos independientes de diferentes países. El estudio estudió específicamente las variantes CON1 y CON2 de Olduvai, y señaló que la medición del número muy alto de copias de las variantes HLS1–3 había sido un desafío dadas las tecnologías actualmente disponibles. Encontró que aquellos con un mayor número de copias de CON2 obtuvieron puntajes más altos en la prueba WISC IQ y la prueba Progressive Achievement Mathematics. Se informó que la fuerza de la asociación entre CON2 y IQ era mayor que la de cualquier otro candidato genético individual informado en cualquier estudio anterior. Este efecto fue significativamente más profundo en los hombres. El número de copias de CON2 de la mayoría de los hombres varió de 26 a 33, con una media de 29, y cada copia adicional se asoció con un aumento de la puntuación de CI promedio de 3.3. Por otro lado, no se encontró que el número CON1 tuviera una asociación significativa con las puntuaciones de CI. [13]
También se estudiaron las asociaciones de regiones cerebrales. Se encontró que el número de copias de CON1 y CON2 elevaba los volúmenes y áreas de los cuatro lóbulos bilaterales del cerebro estudiados. En particular, el área de la superficie del lóbulo frontal derecho mostró la asociación más fuerte con el número de copias de CON1 y CON2. Esta asociación fue ligeramente más fuerte con el número de copias de CON2. No hubo asociaciones de CON1 o CON2 con el volumen de materia blanca o el índice de girificación . En otro estudio se había encontrado previamente que el número de CON1 y CON2 se correlacionaba con el volumen de materia gris . [13]
Se encontró que estos aumentos de volumen y área en la materia gris de todos los lóbulos cerebrales se correlacionan significativamente con puntajes de CI más altos. En particular, el área de la superficie temporal bilateral pareció correlacionarse con un aumento progresivo del coeficiente intelectual, siendo el área de la superficie temporal izquierda un poco más importante. Sin embargo, se encontró que los efectos de CON2 sobre el CI permanecieron sustanciales incluso después de eliminar el área de superficie temporal bilateral, el área de superficie del lóbulo frontal derecho y el volumen total de materia gris como factores. Una parte de la asociación de CON2 con el CI, sin embargo, fue a través de sus efectos sobre el área de superficie temporal bilateral. En particular, esta contribución al CI fue mayor que la de sus efectos sobre el área de superficie del lóbulo frontal derecho, a pesar de que fue el que más aumentó esta área. Se concluyó que el dominio de Olduvai parece tener un papel en la proliferación de células madre neurales , ya que esta proliferación parece ser el principal contribuyente al área de la superficie del lóbulo y al mismo tiempo explica los efectos de la dosis de Olduvai que no pueden explicarse mediante mediciones de la región del cerebro. Corroborando esto están los cultivos de células madre que también han demostrado los efectos proliferativos de las células madre neuronales de Olduvai. Sin embargo, Olduvai también tuvo efectos sobre el grosor cortical que parecían ser el resultado de divisiones de células neuronales maduras , corroborado por un mayor número de neuronas en primates asociado con el número de copias de Olduvai. Además, los estudios han demostrado que el tamaño cerebral de los primates se correlaciona casi exclusivamente con una adición lineal de neuronas, en lugar del tamaño o densidad neuronal. [13]
Se descubrió que los efectos de CON2 sobre el coeficiente intelectual dependían en gran medida del sexo . No se encontró asociación significativa en mujeres. Además, se encontró que los hombres con números de CON2 más altos parecían tener los mayores incrementos en el CI en comparación con otros hombres de la misma edad a una edad promedio de 11 años. Entonces, la correlación pareció disminuir con la edad. También se presentó una ventaja proporcional en los individuos más jóvenes. Esto corroboró estudios que han demostrado que el crecimiento del cerebro en los niños más brillantes y en los niños con autismo aumenta después del nacimiento y alcanza su punto máximo alrededor de los 11 o 12 años antes de disminuir en la edad adulta. [13] En el segundo grupo, no se encontró que la circunferencia de la cabeza al nacer afectara significativamente el coeficiente intelectual, lo que corrobora aún más estos estudios. La segunda cohorte había tenido previamente un análisis genético que descartó cualquier efecto sobre el coeficiente intelectual de otras variaciones del número de copias en todo el genoma que tenían, lo que sugiere además un período crítico de actividad de CON1 y CON2. [13]
Esta asociación tiene implicaciones importantes para comprender la interacción entre la función cognitiva y los fenotipos del autismo. [14] Estos hallazgos también brindan apoyo adicional para la participación de Olduvai en un modelo de compensación genómica que involucra al cerebro humano: los mismos genes clave que han contribuido de manera importante a la expansión evolutiva del cerebro humano y la capacidad cognitiva humana también pueden, en diferentes combinaciones, subyacen a trastornos psiquiátricos como el autismo y la esquizofrenia . [15]
Síndromes de deleción y duplicación 1q21.1
Los dominios de Olduvai son uno de los muchos elementos genéticos ubicados en la región 1q21.1, que tiene un alto número de elementos repetidos y, por lo tanto, una alta tendencia a las deleciones y duplicaciones. Esto ha llevado a que se identifiquen varias afecciones que involucran a esta región, incluido el síndrome de TAR y las clasificaciones más generales del síndrome de deleción 1q21.1 y el síndrome de duplicación 1q21.1 .
Los estudios de deleciones y duplicaciones en la región 1q21.1 han revelado consistentemente microcefalia en asociación con deleciones y macrocefalia en asociación con duplicaciones. [16] [17] [18]
Evolución
Las secuencias del genoma indican que el dominio de la proteína Olduvai aparece por primera vez como parte del gen de la miomegalina ( PDE4DIP ) en el cromosoma 1q36 en mamíferos hace al menos 200 millones de años. [3] La miomegalina es un parálogo (pariente duplicado) de CDK5RAP2 , una proteína centrosomal involucrada en el ciclo celular , especialmente de las neuronas , que carece de secuencias de Olduvai pero, cuando muta, se ha implicado en la microcefalia . [19] [20] Los ortólogos de myomegalin se puede ver en los vertebrados ya en óseos peces , hace alrededor de 450 millones de años, sin embargo, el dominio de Olduvai no está claramente visto hasta la aparición de los mamíferos. El primer dominio de Olduvai ubicado fuera de la miomegalina se observa hace aproximadamente 100-150 millones de años, cuando el dominio se incluyó en un evento de duplicación y transposición que creó un nuevo gen, NBPF1 , que eventualmente daría lugar a una familia de genes NBPF duplicados . . Se ha encontrado al menos un gen NBPF en Laurasiatherians , Euarchontoglires y elefantes (pero no en otros Afrotherians ), pero no en Xenarthrans (que contienen perezosos ). También se encontró que varios roedores , murciélagos y eulipotyphla (que contienen erizos ) habían perdido el gen. [3]
En 2012 se descubrió que el aumento excepcional en el número de copias de Olduvai humano era el resultado de múltiples duplicaciones dentro de los genes NBPF que involucraban principalmente una serie secuencial de tres variantes del dominio. Estas tres variantes también se encontraron en los genomas de gorila y chimpancé, pero no se repiten en forma de triplete y solo están presentes en alrededor de cinco copias en total. En base a esto, las variantes recibieron los nombres HLS1, HLS2 y HLS3, para linaje humano específico , y juntas se denominaron triplete HLS DUF1220 . La hiper-amplificación del triplete resultó en la adición de ~ 149 copias de Olduvai específicamente al linaje humano desde su divergencia del género Pan (chimpancés y bonobos ) hace aproximadamente 6 millones de años. [3]
Adaptación evolutiva en humanos
En 2009, se propuso que el mayor tamaño del cerebro conferido por un gran número de copias del dominio de Olduvai en humanos tenía una ventaja evolutiva que condujo a la persistencia y mantenimiento de las copias de Olduvai dentro de este rango alto. Al mismo tiempo, los dominios de Olduvai, como muchos otros elementos genéticos repetitivos, son altamente susceptibles a aumentos y disminuciones en el número de copias, a través de duplicaciones o deleciones, y los investigadores hicieron referencia a varios estudios de 2005 a 2009 que encontraron que un mayor número de las copias contribuyeron a la gravedad del autismo, mientras que un número menor contribuyó a la gravedad de la esquizofrenia. Dado que estos trastornos son bastante comunes entre los seres humanos, se propuso que esto explicaba su prevalencia. [18] Este modelo se elaboró con más detalle en un artículo de 2018 que incluía a uno de los autores originales, a la luz de nueva evidencia en los años intermedios. [15]
En 2012, se presentó una explicación genética para la alta inestabilidad y persistencia de las regiones que contienen Olduvai: se encontró que los dominios de HLS Olduvai habían sido afectados por una inversión pericéntrica conocida (en la que la región alrededor del centrómero de un cromosoma se invierte) que ocurrió entre 1p11.2 y 1q21.2 en el linaje humano después de la separación de los chimpancés. Se teorizó que esto había contribuido a su hiper-amplificación específicamente en humanos, porque los pares de cromosomas en los que uno contiene una inversión pericéntrica y el otro no (una forma de heterocigosidad ) tienen dificultades en la recombinación, lo que puede conducir a una recombinación homóloga no alélica. , en el que las eliminaciones y duplicaciones son mucho más propensas a ocurrir. Esto, combinado con el hecho de que las copias más altas de los dominios de Olduvai pueden haber tenido una ventaja evolutiva, podría haber resultado en la rápida duplicación y persistencia de los dominios de Olduvai en humanos. [3]
Relación con los genes NOTCH2NL en el desarrollo del cerebro
Hay cuatro genes NOTCH2NL específicos para humanos: NOTCH2NLA , NOTCH2NLB y NOTCH2NLC , ubicados en 1q21.1, y NOTCH2NLR, ubicados en 1p11.2. Si bien el chimpancé y el gorila tienen copias de NOTCH2NL , ninguno es funcional. Inmediatamente adyacente y corriente abajo de cada uno de estos cuatro parálogos de NOTCH hay un gen NBPF con sus dominios DUF1220 en la misma orientación que su socio NOTCH2NL . Esta sorprendente disposición genómica sugiere que cada una de las copias adicionales de NOTCH2NL que aparecieron en el genoma humano no se duplicó como un solo gen, sino que lo hizo como un módulo de dos genes, compuesto por un gen NOTCH2NL y un gen NBPF . Mientras que los paralogs NOTCH2NL (y sus socios NBPF ) pasaron de un gen a cuatro en humanos, las copias de DUF1220 codificadas por estos genes NBPF experimentaron una hiper-amplificación específica para humanos, aumentando de 13 copias (codificadas por NBPF26 ) a 132 (es decir, agregando 119 Copias DUF1220 codificadas por NBPF10 , NBPF14 y NBPF19 ). [21]
Historia
El dominio Olduvai se identificó por primera vez en 2004 en un estudio de las diferencias de número de copias entre especies de grandes simios utilizando humana y del genoma de ancho array de hibridación genómica comparada (CGH), que tiene cadenas de ADN individuales de cada fuente y se hibrida , o se une a ellos de tal manera que se alinean y usa teñido fluorescente , que muestra diferentes colores donde las dos hebras ya no se alinean. [22] El estudio encontró 134 genes que mostraban aumentos específicos del linaje humano en el número de copias, uno de los cuales, NBPF15 (entonces conocido como MGC8902 , cDNA IMAGE: 843276), contenía seis dominios Olduvai. [2] El dominio permaneció sin nombre en ese momento y se le dio un nombre de marcador de posición Pfam para los dominios de función desconocida cuando se ingresó en su base de datos. [1]
La familia de genes NBPF (familia de puntos de ruptura del neuroblastoma), que contiene todos los dominios de Olduvai conocidos excepto el que se encuentra en la miomegalina , fue identificada de forma independiente por Vandepoele et al. en 2005 como resultado de la existencia de un gen (que se denominó NBPF1 ) y fue alterado por una translocación cromosómica en 1q36 (es decir, estaba ubicado en el punto de ruptura) en un niño con neuroblastoma informado por G. Laureys et al. . en 1990. Los investigadores notaron que un nuevo dominio de proteína que parecía coincidir con la entrada DUF1220 Pfam estaba presente en múltiples copias en este gen y en varios otros lugares del cromosoma 1, lo que los llevó a establecer 22 genes NBPF , y nombraron el dominio la repetición de NBPF . [23]
En 2018, sus descubridores cambiaron el nombre de DUF1220 después de Olduvai Gorge en Tanzania, uno de los sitios arqueológicos más importantes para los primeros humanos , para reflejar los datos que indican su papel en el tamaño y la evolución del cerebro humano. [1]
Referencias
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Otras lecturas
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