Variación del número de copias
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Esta duplicación de genes ha creado una variación en el número de copias. El cromosoma ahora tiene dos copias de esta sección de ADN, en lugar de una.

La variación del número de copias ( CNV ) es un fenómeno en el que se repiten secciones del genoma y el número de repeticiones en el genoma varía entre individuos. [1] La variación del número de copias es un tipo de variación estructural : específicamente, es un tipo de evento de duplicación o eliminación que afecta a un número considerable de pares de bases. [2] Aproximadamente dos tercios de todo el genoma humano puede estar compuesto de repeticiones [3] y entre el 4,8 y el 9,5% del genoma humano puede clasificarse como variaciones en el número de copias. [4] En mamíferos, las variaciones en el número de copias juegan un papel importante en la generación de la variación necesaria en la población, así como en el fenotipo de la enfermedad. [1]

Las variaciones del número de copias se pueden clasificar generalmente en dos grupos principales: repeticiones cortas y repeticiones largas. Sin embargo, no hay límites claros entre los dos grupos y la clasificación depende de la naturaleza de los loci de interés. Las repeticiones cortas incluyen principalmente repeticiones de dinucleótidos (dos nucleótidos repetidos, por ejemplo, ACACAC ...) y repeticiones de trinucleótidos. Las repeticiones largas incluyen repeticiones de genes completos. Esta clasificación basada en el tamaño de la repetición es el tipo de clasificación más obvio, ya que el tamaño es un factor importante para examinar los tipos de mecanismos que probablemente dieron lugar a las repeticiones, [5] de ahí los probables efectos de estas repeticiones en el fenotipo.

Tipos y reordenamientos cromosómicos

Uno de los ejemplos más conocidos de una variación corta en el número de copias es la repetición de trinucleótidos de los pares de bases CAG en el gen de la huntingtina responsable del trastorno neurológico enfermedad de Huntington . [6] Para este caso particular, una vez que el trinucleótido CAG se repite más de 36 veces en una expansión de repetición de trinucleótidos , la enfermedad de Huntington probablemente se desarrollará en el individuo y probablemente será heredada por su descendencia. [6] El número de repeticiones del trinucleótido CAG se correlaciona con la edad de aparición de la enfermedad de Huntington. [7] A menudo se cree que estos tipos de repeticiones cortas se deben a errores en la polimerasaactividad durante la replicación, incluido el deslizamiento de la polimerasa, el cambio de plantilla y el cambio de bifurcación, que se analizarán en detalle más adelante. El tamaño de repetición corto de estas variaciones en el número de copias se presta a errores en la polimerasa, ya que estas regiones repetidas son propensas al reconocimiento erróneo por parte de la polimerasa y las regiones replicadas pueden replicarse nuevamente, lo que conduce a copias adicionales de la repetición. [8] Además, si estas repeticiones de trinucleótidos están en el mismo marco de lectura en la porción codificante de un gen, puede conducir a una cadena larga del mismo aminoácido , posiblemente creando agregados de proteínas en la célula, [7]y si estas repeticiones cortas caen en la porción no codificante del gen, pueden afectar la expresión y regulación del gen . Por otro lado, un número variable de repeticiones de genes completos se identifica con menos frecuencia en el genoma. Un ejemplo de una repetición de un gen completo es el gen de la alfa-amilasa 1 (AMY1) que codifica la alfa-amilasa, que tiene una variación significativa en el número de copias entre diferentes poblaciones con diferentes dietas. [9] Aunque el mecanismo específico que permite que el gen AMY1 aumente o disminuya su número de copias sigue siendo un tema de debate, algunas hipótesis sugieren que la unión de extremos no homólogos o la unión de extremos mediada por microhomología es probablemente responsable de todo este gen. repite.[9] Las repeticiones de genes enteros tienen efectos inmediatos sobre la expresión de ese gen en particular, y el hecho de que la variación del número de copias del gen AMY1 se haya relacionado con la dieta es un ejemplo notable de la adaptación evolutiva humana reciente. [9] Aunque estos son los grupos generales en los que se agrupan las variaciones del número de copias, el número exacto de pares de bases que afectan las variaciones del número de copias depende de los loci específicos de interés. Actualmente, utilizando datos de todas las variaciones del número de copias informadas, el tamaño medio de la variante del número de copias es de alrededor de 118 kb, y la mediana es de alrededor de 18 kb. [10]

En términos de la arquitectura estructural de las variaciones del número de copias, la investigación ha sugerido y definido regiones de puntos calientes en el genoma donde las variaciones del número de copias están cuatro veces más enriquecidas. [2] Estas regiones de hotspot se definieron como regiones que contienen repeticiones largas que son 90-100% similares conocidas como duplicaciones segmentarias en tándem o intercaladas y, lo que es más importante, estas regiones de hotspot tienen una mayor tasa de reordenamiento cromosómico . [2] Se pensaba que estos reordenamientos cromosómicos a gran escala dan lugar a variaciones normales y enfermedades genéticas , incluidas variaciones en el número de copias. [1]Además, estos puntos críticos de variación del número de copias son consistentes en muchas poblaciones de diferentes continentes, lo que implica que estos puntos críticos fueron adquiridos de forma independiente por todas las poblaciones y transmitidos de generación en generación, o se adquirieron en la evolución humana temprana antes de que las poblaciones se dividieran. más como. [1] Por último, los sesgos espaciales de la ubicación en la que las variaciones del número de copias están más densamente distribuidas no parecen ocurrir en el genoma. [1] Aunque originalmente se detectó mediante hibridación fluorescente in situ y análisis de microsatélites, las repeticiones de números de copias se localizan en regiones que son altamente repetitivas, como telómeros , centrómerosy heterocromatina , [11] estudios recientes de todo el genoma han concluido lo contrario. [2] Es decir, las regiones subteloméricas y las regiones pericentroméricas son donde se encuentran la mayoría de los puntos calientes de reordenamiento cromosómico, y no hay un aumento considerable en las variaciones del número de copias en esa región. [2] Además, estas regiones de puntos calientes de reordenamiento cromosómico no tienen números de genes disminuidos, nuevamente, lo que implica que existe un sesgo espacial mínimo de la ubicación genómica de las variaciones del número de copias. [2]

Detección e identificación

Inicialmente se pensó que la variación del número de copias ocupaba una porción extremadamente pequeña e insignificante del genoma a través de observaciones citogenéticas . [12] Las variaciones en el número de copias generalmente se asociaron solo con pequeñas repeticiones en tándem o trastornos genéticos específicos, [13] por lo tanto, las variaciones en el número de copias se examinaron inicialmente solo en términos de loci específicos. Sin embargo, los avances tecnológicos llevaron a un número cada vez mayor de formas muy precisas de identificar y estudiar las variaciones del número de copias. Las variaciones del número de copias se estudiaron originalmente mediante técnicas citogenéticas, que son técnicas que permiten observar la estructura física del cromosoma. [12] Una de estas técnicas es la hibridación in situ fluorescente.(FISH) que implica la inserción de sondas fluorescentes que requieren un alto grado de complementariedad en el genoma para unirse. [10] La hibridación genómica comparativa también se usó comúnmente para detectar variaciones en el número de copias mediante visualización de fluoróforos y luego comparar la longitud de los cromosomas. [10] Un inconveniente importante de estas técnicas tempranas es que la resolución genómica es relativamente baja y solo se pueden detectar grandes repeticiones, como repeticiones de genes completos.

Los avances recientes en las tecnologías genómicas dieron lugar a muchos métodos importantes que tienen una resolución genómica extremadamente alta y, como resultado, se ha informado de un número creciente de variaciones en el número de copias en el genoma. [10] Inicialmente, estos avances involucraron el uso de una matriz de cromosomas artificiales bacterianos (BAC) con alrededor de 1 megabase de intervalos en todo el gen, [14] BAC también puede detectar variaciones en el número de copias en los puntos calientes de reordenamiento, lo que permite la detección de 119 variaciones novedosas en el número de copias. [2] La secuenciación genómica de alto rendimiento ha revolucionado el campo de la genómica humana e in silicoSe han realizado estudios para detectar variaciones en el número de copias en el genoma. [2] Las secuencias de referencia se han comparado con otras secuencias de interés utilizando fosmidos controlando estrictamente los clones de fosmid para que sean de 40 kb. [15] La secuenciación de las lecturas finales proporcionaría información adecuada para alinear la secuencia de referencia con la secuencia de interés, y cualquier desalineación se percibe fácilmente, por lo que se concluye que son variaciones del número de copias dentro de esa región del clon. [15] Este tipo de técnica de detección ofrece una alta resolución genómica y una ubicación precisa de la repetición en el genoma, y ​​también puede detectar otros tipos de variación estructural como las inversiones. [10]

Además, otra forma de detectar la variación del número de copias es utilizando polimorfismos de un solo nucleótido (SNP). [10] Debido a la abundancia de datos de SNP humanos, la dirección de detección de la variación del número de copias ha cambiado para utilizar estos SNP. [16] Basándose en el hecho de que la recombinación humana es relativamente rara y que muchos eventos de recombinación ocurren en regiones específicas del genoma conocidas como puntos calientes de recombinación, el desequilibrio de ligamiento puede usarse para identificar variaciones en el número de copias. [16] Se han realizado esfuerzos para asociar variaciones en el número de copias con un haplotipo específico.Los SNP analizando el desequilibrio de ligamiento, utilizando estas asociaciones, uno es capaz de reconocer variaciones en el número de copias en el genoma utilizando SNP como marcadores. Las técnicas de secuenciación de próxima generación , incluida la secuenciación de lectura corta y larga, se utilizan cada vez más en la actualidad y han comenzado a reemplazar las técnicas basadas en matrices para detectar variaciones en el número de copias. [17] [18] A diferencia de las técnicas basadas en matrices, los métodos de detección basados ​​en secuenciación identifican fácilmente otras clases de variación estructural , como inversiones y translocaciones .

Mecanismo molecular

Hay dos tipos principales de mecanismos moleculares para la formación de variaciones en el número de copias: de base homóloga y de base no homóloga. [5] Aunque se han presentado muchas sugerencias, la mayoría de estas teorías son especulaciones y conjeturas. No hay evidencia concluyente que correlacione una variación específica del número de copias con un mecanismo específico.

Representación esquemática de recombinación homóloga no alélica. Aquí, el Gene X representa el gen de interés y la línea negra representa el cromosoma. Cuando los dos cromosomas homólogos están desalineados y ocurre la recombinación, puede resultar en una duplicación del gen.

Una de las teorías mejor reconocidas que conduce a variaciones en el número de copias, así como a deleciones e inversiones, son las recombinaciones homólogas no alélicas . [19] Durante la recombinación meiótica , los cromosomas homólogos se emparejan y forman dos roturas bicatenarias terminadas que conducen a las uniones de Holliday . Sin embargo, en el mecanismo aberrante, durante la formación de las uniones de Holliday, las roturas de doble hebra están desalineadas y el cruceaterriza en posiciones no alélicas en el mismo cromosoma. Cuando se resuelve la unión de Holliday, el evento de cruce desigual permite la transferencia de material genético entre los dos cromosomas homólogos y, como resultado, se repite una parte del ADN de ambos homólogos. [19] Dado que las regiones repetidas ya no se segregan de forma independiente , la región duplicada del cromosoma se hereda. Otro tipo de mecanismo basado en la recombinación homóloga que puede conducir a la variación del número de copias se conoce como replicación inducida por rotura. [20] Cuando se produce una rotura bicatenaria en el genoma inesperadamente, la célula activa vías que median en la reparación de la rotura. [20]Los errores en la reparación de la ruptura, similar a la recombinación homóloga no alélica, pueden conducir a un aumento en el número de copias de una región particular del genoma. Durante la reparación de una rotura de doble hebra, el extremo roto puede invadir su cromosoma homólogo en lugar de reunirse con la hebra original. [20] Al igual que en el mecanismo de recombinación homóloga no alélica, una copia adicional de una región en particular se transfiere a otro cromosoma, lo que lleva a un evento de duplicación. Además, se ha descubierto que las proteínas de cohesina ayudan en el sistema de reparación de roturas bicatenarias mediante la sujeción de los dos extremos en estrecha proximidad, lo que evita la invasión intercromosómica de los extremos. [21] Si por alguna razón, como la activación del ARN ribosómico, la actividad de cohesina se ve afectada, entonces puede haber un aumento local en los errores de reparación de rotura de doble hebra. [21]

La otra clase de posibles mecanismos que se supone que conducen a variaciones en el número de copias no se basa en homólogos. Para distinguir entre este y los mecanismos basados ​​en homólogos, se debe comprender el concepto de homología. El emparejamiento homólogo de cromosomas implica el uso de cadenas de ADN que son muy similares entre sí (~ 97%) y estas cadenas deben ser más largas que una cierta longitud para evitar emparejamientos cortos pero muy similares. [5] Los emparejamientos no homólogos, por otro lado, se basan en solo unos pocos pares de bases de similitud entre dos hebras, por lo que es posible que los materiales genéticos se intercambien o dupliquen en el proceso de reparaciones de doble hebra no homólogas. [5]

Un tipo de mecanismo de base no homóloga es el mecanismo de unión de extremos de unión de extremos no homólogos o de unión de extremos de micro-homología . [22] Estos mecanismos también están involucrados en la reparación de roturas bicatenarias pero no requieren homología o micro-homología limitada. [5] Cuando se reparan estas hebras, a menudo se agregan pequeñas supresiones o inserciones en la hebra reparada. Es posible que los retrotransposones se inserten en el genoma a través de este sistema de reparación. [22]Si los retrotransposones se insertan en una posición no alélica en el cromosoma, la recombinación meiótica puede impulsar la inserción para que se recombine en la misma hebra como una copia ya existente de la misma región. Otro mecanismo es el ciclo de ruptura-fusión-puente que involucra cromátidas hermanas que han perdido su región telomérica debido a rupturas de doble hebra. [23] Se propone que estas cromátidas hermanas se fusionen para formar un cromosoma dicéntrico y luego se segreguen en dos núcleos diferentes. [23] Debido a que separar el cromosoma dicéntrico provoca una ruptura de doble hebra, las regiones terminales pueden fusionarse con otras rupturas de doble hebra y repetir el ciclo. [23]La fusión de dos cromátidas hermanas puede causar duplicación invertida y cuando estos eventos se repiten a lo largo del ciclo, la región invertida se repetirá dando lugar a un aumento en el número de copias. [23] El último mecanismo que puede provocar variaciones en el número de copias es el deslizamiento de la polimerasa, que también se conoce como cambio de plantilla. [24] Durante la replicación normal del ADN, se requiere que la polimerasa de la hebra rezagada suelte y vuelva a sujetar la región de replicación de forma continua. [24]Cuando ya existen repeticiones a pequeña escala en la secuencia de ADN, la polimerasa puede 'confundirse' cuando se vuelve a sujetar para continuar con la replicación y, en lugar de sujetarse a los pares de bases correctos, puede desplazar algunos pares de bases y replicar una parte de los pares de bases repetidos. región de nuevo. [24] Tenga en cuenta que aunque esto se ha observado experimentalmente y es un mecanismo ampliamente aceptado, las interacciones moleculares que llevaron a este error siguen siendo desconocidas. Además, debido a que este tipo de mecanismo requiere que la polimerasa salte alrededor de la hebra de ADN y es poco probable que la polimerasa pueda volver a sujetarse en otro locus con algunas kilobases de distancia, esto es más aplicable a repeticiones cortas como las repeticiones de dinucleótidos o trinucleótidos. [25]

Gen de la alfa-amilasa

Cronología del cambio en la dieta de los homínidos a lo largo de los períodos Paleolítico tardío, Mesolítico y Neolítico. Como se ve, los tubérculos ricos en almidón se consumieron hace unos 20.000 años cuando se estimó que aumentaría el número del gen diploide AMY1.

La amilasa es una enzima en la saliva responsable de la descomposición del almidón en monosacáridos , y un tipo de amilasa está codificada por el gen de la alfa-amilasa (AMY1). [9] El locus AMY1, así como la enzima amilasa, es uno de los genes más estudiados y secuenciados del genoma humano. Sus homólogos también se encuentran en otros primates y, por lo tanto, es probable que el gen AMY1 de los primates sea ​​ancestral del gen AMY1 humano y se haya adaptado temprano en la evolución de los primates. [9] AMY1 es uno de los genes mejor estudiados que tiene una amplia gama de números variables de copias en diferentes poblaciones humanas. [9]El gen AMY1 es también uno de los pocos genes que se han estudiado que muestra evidencia convincente que correlaciona su función proteica con su número de copias. [9] Se sabe que el número de copias altera la transcripción y los niveles de traducción de un gen en particular, sin embargo, las investigaciones han demostrado que la relación entre los niveles de proteínas y el número de copias es variable. [26] En los genes AMY1 de los estadounidenses de origen europeo se encuentra que la concentración de amilasa salival está estrechamente relacionada con el número de copias del gen AMY1. [9] Como resultado, se planteó la hipótesis de que el número de copias del gen AMY1 está estrechamente relacionado con su función proteica, que es digerir el almidón. [9]

Se ha encontrado que el número de copias del gen AMY1 está correlacionado con diferentes niveles de almidón en dietas de diferentes poblaciones. [9] 8 Las poblaciones de diferentes continentes se clasificaron en dietas altas en almidón y dietas bajas en almidón y su número de copias del gen AMY1 se visualizó utilizando FISH y qPCR de alta resolución . [9] Se encontró que las poblaciones de dietas altas en almidón que consisten en las poblaciones japonesa, hadza y euroamericana tenían un número promedio de copias de AMY1 significativamente más alto (2 veces más alto) que las poblaciones de dietas bajas en almidón, incluidas Biaka, Mbuti, Datog, Poblaciones de Yakut. [9] Se planteó la hipótesis de que los niveles de almidón en la dieta habitual, el sustrato de AMY1, pueden afectar directamente el número de copias del gen AMY1.[9] Dado que se concluyó que el número de copias de AMY1 se correlaciona directamente con la amilasa salival, [9] cuanto más almidón presente en la dieta diaria de la población, más favorable evolutivamente es tener múltiples copias del gen AMY1. El gen AMY1 fue el primer gen que proporcionó una fuerte evidencia de la evolución anivel de genética molecular . [26] Además, utilizando la hibridación genómica comparativa , las variaciones del número de copias de los genomas completos de la población japonesa se compararon con las de la población Yakut. [9]Se encontró que la variación del número de copias del gen AMY1 era significativamente diferente de la variación del número de copias en otros genes o regiones del genoma, lo que sugiere que el gen AMY1 estaba bajo una fuerte presión selectiva que tenía poca o ninguna influencia sobre la otra copia. variaciones numéricas. [9] Finalmente, la variabilidad de longitud de 783 microsatélites entre las dos poblaciones se comparó con la variabilidad del número de copias del gen AMY1. Se encontró que el rango del número de copias del gen AMY1 era mayor que el de más del 97% de los microsatélites examinados. [9] Esto implica que la selección natural jugó un papel considerable en la configuración del número promedio de genes AMY1 en estas dos poblaciones. [9] Sin embargo, como solo se estudiaron 6 poblaciones, es importante considerar la posibilidad de que haya otros factores en su dieta o cultivo que influyan en el número de copias de AMY1 además del almidón.

Árbol filogenético simplificado del linaje de los grandes simios y el número de gen AMY1 diploide que tiene cada especie. Se ha demostrado que el número del gen AMY1 aumenta después de la división con el linaje del chimpancé.

Aunque no está claro cuándo comenzó a aumentar el número de copias del gen AMY1, se sabe y se confirma que el gen AMY1 existía en los primeros primates. Se encontró que los chimpancés , los parientes evolutivos más cercanos a los humanos, tenían 2 copias diploides del gen AMY1 que es idéntico en longitud al gen AMY1 humano, [9] que es significativamente menor que el de los humanos. Por otro lado, se encontró que los bonobos , también parientes cercanos de los humanos modernos, tenían más de 2 copias diploides del gen AMY1. [9] No obstante, los genes AMY1 del bonobo se secuenciaron y analizaron, y se encontró que las secuencias codificantes de los genes AMY1 estaban alterando, lo que puede conducir a la producción de amilasa salival disfuncional.[9] Se puede inferir de los resultados que el aumento en el número de copias de bonobo AMY1 probablemente no esté correlacionado con la cantidad de almidón en su dieta. Además, se planteó la hipótesis de que el aumento en el número de copias comenzó recientemente durante laevolucióntemprana de los homínidos, ya que ninguno de los grandes simios tenía más de dos copias del gen AMY1 que producía proteína funcional. [9] Además, se especuló que el aumento en el número de copias de AMY1 comenzó hace unos 20.000 años cuando los humanos pasaron de unestilo de vida de cazadores-recolectores asociedades agrícolas , que también fue cuando los humanos dependían en gran medida de tubérculos ricos en almidón. [9]Esta hipótesis, aunque lógica, carece de evidencia experimental debido a las dificultades para recopilar información sobre el cambio de las dietas humanas, especialmente en tubérculos con alto contenido de almidón, ya que no se pueden observar ni probar directamente. Los recientes avances en la secuenciación de ADN han permitido a los investigadores secuenciar ADN más antiguo, como el de los neandertales, con cierto grado de precisión. Quizás la secuenciación del ADN neandertal puede proporcionar un marcador de tiempo sobre cuándo aumentó el número de copias del gen AMY1 y ofrecer información sobre la dieta humana y la evolución genética.

Actualmente se desconoce qué mecanismo dio lugar a la duplicación inicial del gen de la amilasa, y puede implicar que la inserción de las secuencias retrovirales se debió a la unión de extremos no homólogos, lo que provocó la duplicación del gen AMY1. [27] Sin embargo, actualmente no hay evidencia para apoyar esta teoría y por lo tanto esta hipótesis sigue siendo una conjetura. El origen reciente del gen AMY1 de múltiples copias implica que, dependiendo del entorno, el número de copias del gen AMY1 puede aumentar y disminuir muy rápidamente en relación con los genes que no interactúan tan directamente con el entorno. [26] El gen AMY1 es un excelente ejemplo de cómo la dosificación de genesafecta la supervivencia de un organismo en un entorno determinado. Las múltiples copias del gen AMY1 les dan a aquellos que dependen más de dietas ricas en almidón una ventaja evolutiva, por lo tanto, el alto número de copias del gen persiste en la población. [26]

Células del cerebro

Entre las neuronas del cerebro humano , son frecuentes las variaciones en el número de copias derivadas somáticamente. [28] Las variaciones en el número de copias muestran una amplia variabilidad (del 9 al 100% de las neuronas cerebrales en diferentes estudios). La mayoría de las alteraciones tienen un tamaño de entre 2 y 10 Mb, con deleciones que superan con creces a las amplificaciones. [28] Las variaciones en el número de copias parecen ser más altas en las células del cerebro que en otros tipos de células. [28] Una fuente probable de variación en el número de copias es la reparación incorrecta del daño del ADN .

La duplicación y triplicación genómica del gen parece ser una causa poco común de la enfermedad de Parkinson , aunque más común que las mutaciones puntuales. [29]

Las variantes del número de copias en el gen RCL1 están asociadas con una variedad de fenotipos neuropsiquiátricos en los niños. [30]

Familias de genes y selección natural

Posible mecanismo de cómo múltiples copias de un gen pueden conducir a una familia de proteínas durante años con selección natural. Aquí, el gen X es el gen de interés que está duplicado y el gen X1 y el gen X2 son genes que adquirieron mutaciones y se volvieron funcionalmente diferentes al gen X.

Recientemente, se ha discutido la conexión de las variaciones del número de copias con las familias de genes . Las familias de genes se definen como un conjunto de genes relacionados que cumplen funciones similares pero tienen diferencias temporales o espaciales menores y estos genes probablemente se derivan de un gen ancestral . [26] La razón principal por la que las variaciones en el número de copias están conectadas a las familias de genes es que existe la posibilidad de que los genes de una familia se hayan derivado de un gen ancestral que se duplicó en diferentes copias. [26] Las mutaciones se acumulan a lo largo del tiempo en los genes y con la selección natural.actuando sobre los genes, algunas mutaciones conducen a ventajas ambientales que permiten que esos genes se hereden y, finalmente, se separan familias claras de genes. Un ejemplo de una familia de genes que puede haber sido creada debido a variaciones en el número de copias es la familia de genes de globina . La familia de genes de globina es una red elaborada de genes que consta de genes de globina alfa y beta , incluidos genes que se expresan tanto en embriones como en adultos, así como en pseudogenes . [31] Estos genes de globina en la familia de las globinas están bien conservados y solo difieren en una pequeña porción del gen, lo que indica que se derivaron de un gen ancestral común, quizás debido a la duplicación del gen de globina inicial. [31]

La investigación ha demostrado que las variaciones en el número de copias son significativamente más comunes en genes que codifican proteínas que interactúan directamente con el medio ambiente que en proteínas que participan en actividades celulares básicas. [32] Se sugirió que el efecto de la dosis genética que acompaña a la variación del número de copias puede conducir a efectos perjudiciales si se alteran las funciones celulares esenciales, por lo que las proteínas involucradas en las vías celulares están sujetas a una fuerte selección purificadora . [32]Además, las proteínas funcionan juntas e interactúan con proteínas de otras vías, por lo que es importante ver los efectos de la selección natural en las vías biomoleculares en lugar de en las proteínas individuales. Dicho esto, se encontró que las proteínas en la periferia de la vía se enriquecen en variaciones del número de copias, mientras que las proteínas en el centro de las vías se reducen en variaciones del número de copias. [33] Se explicó que las proteínas en la periferia de la vía interactúan con menos proteínas y, por lo tanto, un cambio en la dosis de proteína afectada por un cambio en el número de copias puede tener un efecto menor en el resultado general de la vía celular. [33]

En los últimos años, los investigadores parecen haber cambiado su enfoque de detectar, localizar y secuenciar variaciones en el número de copias a analizar en profundidad el papel de estas variaciones en el número de copias en el genoma humano y en la naturaleza en general. Se necesitan pruebas para validar aún más la relación entre las variaciones del número de copias y las familias de genes, así como el papel que desempeña la selección natural en la configuración de estas relaciones y cambios. Además, los investigadores también tienen como objetivo dilucidar los mecanismos moleculares involucrados en las variaciones del número de copias, ya que pueden revelar información esencial sobre las variaciones estructurales en general. Dando un paso atrás, el área de variación estructural en el genoma humano parece ser un tema de investigación en rápido crecimiento. Estos datos de investigación no solo pueden proporcionar evidencia adicional para la evolución y la selección natural,También se puede utilizar para desarrollar tratamientos para una amplia gama de enfermedades genéticas.

Ver también

  • Genómica comparada
  • Análisis de número de copias
  • Genoma humano
  • Inaparanoico
  • Evolución molecular
  • Pseudogenes
  • Duplicación segmentaria
  • Duplicación de exones en tándem
  • Cariotipo virtual

Referencias

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Otras lecturas

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enlaces externos

  • Proyecto de variación de número de copia , Instituto Sanger
  • La afirmación: los gemelos idénticos tienen ADN idéntico
  • Plataforma de anotación integradora para variaciones en el número de copias en humanos
  • Una bibliografía sobre la variación del número de copias
  • Base de datos de variantes genómicas , una base de datos de variantes estructurales en el genoma humano
  • Detección de variación de número de copias mediante genotipado SNP de alta densidad
  • Tecnología de genes de Oxford
  • Número de copia de BioDiscovery Nexus
  • Mapeo de alta resolución de variaciones en el número de copias en 2026 individuos sanos
  • El Proyecto 1000 Genomas
  • cn.FARMS: un modelo de variable latente para detectar variaciones en el número de copias en datos de microarrays con una baja tasa de falsos descubrimientos, un paquete R: software
  • cn.MOPS: mezcla de Poissons para descubrir variaciones en el número de copias en datos de secuenciación de próxima generación: software
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