La activación del folículo ovárico se puede definir como folículos primordiales en el ovario que pasan de una fase de reposo (inactivo) a una fase de crecimiento. El folículo primordial en el ovario es lo que forma el "conjunto" de folículos que serán inducidos a entrar en cambios de crecimiento y desarrollo que los transforman en folículos preovulatorios, listos para ser liberados durante la ovulación . El proceso de desarrollo de un folículo primordial a un folículo preovulatorio se llama foliculogénesis .
La activación del folículo primordial implica lo siguiente: un cambio morfológico de células de la granulosa aplanadas a cuboideas , proliferación de células de la granulosa, formación de la capa protectora de la zona pelúcida y crecimiento del ovocito. [1]
Se entiende ampliamente que los andrógenos actúan principalmente sobre los folículos preantrales y que esta actividad es importante para el crecimiento de los folículos preantrales. Además, se cree que los andrógenos están involucrados en la activación del folículo primordial. Sin embargo, la influencia de los andrógenos en el reclutamiento de folículos primordiales y si esta respuesta es primaria o secundaria aún es incierta.
Activación del desarrollo del folículo primordial
Los folículos primordiales se activan para convertirse en folículos antrales . La comunicación entre los ovocitos y las células somáticas circundantes, como las células de la granulosa y las células de la teca , está involucrada en el control de la activación del folículo primordial. Existen varias vías de señalización del activador que participan en el control de la activación del folículo ovárico, que incluyen: neurotropina , factor de crecimiento nervioso (NGF) y su receptor quinasa de tirosina (NTRK1), neurotrofina 4 (NT4), factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF) y su receptor NTRK2. Los ligandos adicionales tienen un papel en la facilitación de la activación del folículo primordial, como el factor de crecimiento transformante beta (TGF-B), el factor de diferenciación del crecimiento 9 (GDF9) y la proteína morfogénica ósea 15 (BMP15).
GDF9
La tasa de activación folicular aumenta en experimentos en los que se agrega GDF9 recombinante. Además, la adición in vitro de GDF9 al tejido cortical ovárico humano provoca una activación mejorada y supervivencia folicular. La eliminación de GDF9 de ratones, a través de experimentos de eliminación, detiene la progresión del folículo más allá de la primera etapa y previene la proliferación de células de la granulosa. Sin embargo, estos ratones sin GDF9 han acelerado el crecimiento de ovocitos, lo que sugiere que GDF9 es parcialmente responsable del reclutamiento de células de la granulosa, además de inhibir el crecimiento de ovocitos. GDF9 promueve la supervivencia y el crecimiento folicular como resultado de la apoptosis de la granulosa amortiguada y la atresia folicular. [2]
TGF-β
Como se discutió anteriormente, los ligandos de TGF-β, por ejemplo, BMP4 y 7 tienen un papel en la activación folicular. Los SMADS son moléculas aguas abajo de la vía de señalización de TGF-β, por lo que dependen del TGF-β para su activación. En ausencia de SMAD, los ratones tienen foliculogénesis disminuida, con cantidades disminuidas de folículos primordiales, así como folículos adultos desarrollados en ambas etapas de desarrollo. Se ha demostrado que la BMP15 estimula el crecimiento de las células de la granulosa fomentando la proliferación de células de la granulosa indiferenciadas. Esto no depende de FSH. Se demostró que dos marcadores de proliferación, Ki-67 y el antígeno nuclear de células proliferantes (PCNA), están regulados por estos factores. Además, se ha sugerido que el PCNA actúa como un regulador clave del desarrollo del folículo ovárico. La expresión temporal de PCNA en los ovocitos coincide con el inicio de la formación del folículo primordial. El PCNA promueve la apoptosis de los ovocitos, que regula el ensamblaje del folículo primordial. [ cita requerida ]
Foxl2
Otra molécula que se ha implicado en la activación de los folículos de los ovocitos es Forkhead boxL2 (Foxl2). En estudios knock out, se ha demostrado que Foxl2 puede ser responsable de la transición cuboidal de las células pregranulosas. Por lo tanto, cuando se elimina Foxl2, los folículos primordiales no pueden convertirse en folículos secundarios. [2]
Sohlh1
Hélice-bucle-hélice básica específica de espermatogénesis y ovogénesis que contiene la proteína 1 (Sohlh1) se expresa dentro de grupos de células germinales y en nuevos folículos primordiales. Los estudios de knock out de esta proteína en ratones muestran un número reducido de ovocitos presentes a las 7 semanas después del nacimiento y un mal funcionamiento en la transición del folículo primordial al primario. [2]
Represión de la activación del folículo primordial
PTEN
El homólogo de fosfatasa y tensina (PTEN) es un gen supresor de tumores cuyas acciones afectan directamente la activación de los folículos primordiales. Lo hace controlando negativamente la vía PI3K / AKT / mTOR . [2] Esta acción particular de PTEN se descubrió inicialmente en un experimento con ratones knockout para PTEN. [2] La ausencia de PTEN dentro de los folículos primordiales conduce a un aumento en la fosforilación de AKT. Esto luego crea un aumento posterior en la exportación de FOXO3, ya que AKT ya no inhibe su producción. [3] Esto llevó a una sobreactivación de los folículos primordiales, lo que resultó en una disminución prematura del conjunto de folículos primordiales. [2]
Foxo3
Cuando Foxo3 es KO en modelos de ratones, se observa una enorme activación incontrolada de los folículos, por lo que los ovarios de los ratones son deficientes en todo el conjunto de folículos primordiales porque se han activado prematuramente. [2] Esta acción está regulada por la fosforilación, la forma no fosforilada es transcripcionalmente activa en el núcleo. Sin embargo, cuando se produce la fosforilación, la proteína se transporta al citoplasma y pierde su actividad transcripcional. Pelosi y col. señaló que el momento y el nivel de la expresión de Foxo3 es muy importante para regular la activación del folículo ovárico. [4]
AKt-PTEN-AKt y Foxo3 están involucrados en la misma vía. PTEN está situado aguas arriba de AKt. Por lo tanto, si PTEN se elimina específicamente de un ovocito, esto provoca un aumento en la actividad de AKt que da como resultado un gran número de folículos ováricos inactivos que reanudan su crecimiento y diferenciación. El complejo TSC también juega un papel importante en estas vías al suprimir la actividad de mTOR, que se ha demostrado que es esencial para mantener la latencia. [5]
TSC y mTOR
También se cree que el complejo de esclerosis tuberosa / tuberosa es importante en la regulación de la activación del folículo primordial. TSC controla negativamente la función de mTOR (objetivo de la rapamicina en mamíferos). Los ratones knockout para TSC tienen un nivel elevado de actividad de mTORC1 . [6] La supresión de mTORC1 es un proceso necesario para evitar que los folículos primordiales se activen prematuramente y, por lo tanto, se produzca una insuficiencia ovárica prematura. [7]
AMH
La AMH ( hormona anti-mulleriana ) es un miembro del factor de crecimiento transformante beta (TGF-b), que tiene un papel muy importante en la regulación de la función testicular y ovárica. En el primer caso, la AMH inhibe el reclutamiento inicial de los folículos primordiales en reposo. En segundo lugar, la AMH previene la regulación del crecimiento del folículo preantral / antral pequeño al reducir su capacidad de respuesta a la FSH. [8]
Inhibidor de la quinasa dependiente de ciclina (Cdk) p27
P27 inhibe la progresión del ciclo celular en la fase G1 [9] al prevenir la acción de la ciclina E-Cdk2. [3] Debido a su importante papel en el ciclo celular, se encuentra dentro del núcleo de los ovocitos de los ratones en los folículos primordiales y primarios. Durante la pubertad de ratones knock out para p27, todos los folículos primordiales se activan y conducen a POF. Esto indica que p27 es un regulador vital para mantener un estado inactivo en los folículos primordiales. [6]
Consecuencias médicas
Insuficiencia ovárica prematura (POF)
La insuficiencia ovárica prematura (POF), o insuficiencia ovárica prematura (POI), es un trastorno reproductivo femenino caracterizado por al menos 4 meses de amenorrea primaria o secundaria , antes de los 40 años. [10] Es causada por una disminución en el acumulación de folículos primordiales, atresia acelerada de folículos o maduración alterada o reclutamiento de folículos primordiales y se asocia con niveles menopáusicos de hormonas estimulantes del folículo, superiores a 40 Ul / L. [10] , [11] Los genes activadores y supresores específicos están implicados en la activación del folículo ovárico y una investigación reciente sugiere que la POF puede ser la consecuencia de una mutación genética en uno o más de estos genes.
Los modelos de ratón con knockout FOXL2 - FOXL2 mostraron un fallo en la diferenciación de las células de la granulosa , lo que condujo a la activación prematura y al agotamiento de los folículos primordiales, característicos de la POF. Se han identificado dos variaciones diferentes de mutaciones en el gen FOXL2, que causan diferentes formas de POF, una con inicio más temprano y la otra con inicio tardío y penetrancia incompleta. [12] Además, se han encontrado mutaciones en el gen FOXL2 en aproximadamente el 5% de los pacientes con POF no sindrómica, lo que sugiere que las mutaciones de FOXL2 también se relacionan con POF idiopática. [10]
BMP15 y GDF9 : las mutaciones en los genes BMP15 y GDF9 pueden estar involucradas en la POF, pero no son causas importantes de la enfermedad. Por ejemplo, se ha encontrado una baja frecuencia de mutación de GDF9 en una gran cohorte de casos de POF en la India. [13]
SOHLH1: se sabe poco sobre la asociación causal de SOHLH1 y POF; sin embargo, se ha descubierto que tres variantes nuevas de SOHLH1 pueden causar la enfermedad y, cuando se estudiaron, no estaban presentes en los controles. [12]
AMH: una disminución en la expresión de AMH en los folículos antrales POF conduce a un desarrollo antral defectuoso. [14]
mTORC1 y PI3K : la desregulación de las vías de señalización de mTORC1 y PI3K en los ovocitos da como resultado afecciones patológicas ováricas, incluida la FOP y la infertilidad posterior. [15]
PTEN : los estudios de ratones con una deleción de PTEN en los ovocitos mostraron una activación temprana de todo el conjunto de folículos primordiales, lo que provocó una falta de folículos primordiales en la edad adulta, lo que resultó en un fenotipo POF. [dieciséis]
Foxo3a : los estudios en ratones con deleciones completas y parciales de Foxo3a también mostraron una activación prematura de todo el conjunto de folículos primordiales, destruyendo la reserva ovárica y provocando la muerte de los ovocitos. Esto condujo a un fenotipo POF, observado en estudios en una variedad de países. [17] , [18]
TSC: en los ovocitos de ratones knockout para Tsc2 , la actividad elevada de mTORC1 hace que el conjunto de folículos primordiales se active prematuramente. Esto da como resultado el agotamiento de los folículos en la edad adulta temprana, lo que causa POF. [7]
Quimioterapia y activación de folículos ováricos
Además de tener muchas causas genéticas, se ha demostrado que la insuficiencia ovárica prematura es un efecto secundario de muchos agentes quimioterapéuticos. [19] El daño sufrido por los ovarios parece depender de la dosis , y una clase de medicamentos de quimioterapia conocidos como agentes alquilantes parece causar el mayor daño al ovario y los folículos. Hay dos formas en las que se produce este daño:
- Por daño directo al folículo primordial, provocando muerte celular por toxicidad
- Por daño indirecto a las células estromales que rodean el folículo y lo sostienen, para permitirle crecer. La pérdida de estas células de soporte conduce a la muerte del folículo.
Se ha demostrado que los agentes quimioterapéuticos, como la ciclofosfamida, activan la vía PI3K / PTEN / Akr, que es la vía principal involucrada en mantener los folículos inactivos y permitirles crecer; la activación de esta vía estimula el crecimiento y desarrollo de más folículos primordiales. [19] Estos folículos en crecimiento pueden luego destruirse en rondas posteriores de quimioterapia, que a menudo se dirigen a las células en crecimiento, lo que luego hará que más folículos primordiales se diferencien y crezcan para reemplazar las células destruidas. Este concepto, conocido como agotamiento, conduce a un agotamiento de la reserva ovárica y da como resultado una insuficiencia ovárica prematura.
Criopreservación de ovocitos
La criopreservación de ovocitos es un proceso conservante que se puede utilizar como una forma de preservar la fertilidad en niños tratados por cáncer infantil o adolescente, y para evitar el daño causado a los ovarios por los fármacos citotóxicos que se utilizan a menudo en quimioterapia. [20] Existen varios métodos de criopreservación , cada uno con diferentes niveles de eficacia. Después de la criopreservación, el tejido ovárico debe volver a colocarse en la paciente para permitir que el ovario vuelva a funcionar normalmente y recupere la fertilidad.
Restauración de la actividad ovárica después de la criopreservación
La restauración de la función ovárica ocurre en casi todos los casos de criopreservación, pero los folículos ováricos tardan un tiempo en recuperar su función completa. En todos los casos de restauración exitosa de la función, pasaron de 3,5 a 6,5 meses después del reimplante antes de que se detectara un aumento de estrógeno , una hormona clave producida por el ovario, y una disminución de la hormona estimulante del folículo (FSH). La variación en la diferencia de tiempo puede deberse a diferencias en las reservas foliculares de las mujeres en el momento de la criopreservación. [20]
Referencias
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