p16 (también conocida como p16 INK4a , inhibidor de quinasa dependiente de ciclina 2A , CDKN2A , supresor de tumores múltiples 1 y muchos otros sinónimos), es una proteína que ralentiza la división celular al ralentizar la progresión del ciclo celular desde la fase G1 a la fase S , actuando así como un supresor de tumores . Está codificado por el gen CDKN2A . Una supresión(la omisión de una parte de la secuencia de ADN durante la replicación) en este gen puede resultar en p16 insuficiente o no funcional, acelerando el ciclo celular y dando como resultado muchos tipos de cáncer. [5] [6] [7]
CDKN2A | |||||||||||||||||||||||||
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Identificadores | |||||||||||||||||||||||||
Alias | CDKN2A , ARF, CDK4I, CDKN2, CMM2, INK4, INK4A, MLM, MTS-1, MTS1, P14, P14ARF, P16, P16-INK4A, P16INK4, P16INK4A, P19, P19ARF, TP16, inhibidor de cinasa 2A dependiente de ciclina, ciclina inhibidor de cinasa dependiente 2A | ||||||||||||||||||||||||
Identificaciones externas | OMIM : 600160 MGI : 104738 HomoloGene : 55430 GeneCards : CDKN2A | ||||||||||||||||||||||||
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Ortólogos | |||||||||||||||||||||||||
Especies | Humano | Ratón | |||||||||||||||||||||||
Entrez |
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Ensembl |
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UniProt |
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Ubicación (UCSC) | Crónicas 9: 21,97 - 22 Mb | Crónicas 4: 89,27 - 89,29 Mb | |||||||||||||||||||||||
Búsqueda en PubMed | [3] | [4] | |||||||||||||||||||||||
Wikidata | |||||||||||||||||||||||||
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Inhibidor de quinasa dependiente de ciclina 2a p19Arf N-terminal | ||||||||
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Identificadores | ||||||||
Símbolo | P19Arf_N | |||||||
Pfam | PF07392 | |||||||
InterPro | IPR010868 | |||||||
SCOP2 | 1hn3 / SCOPe / SUPFAM | |||||||
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La p16 se puede utilizar como biomarcador para mejorar la precisión del diagnóstico histológico de la neoplasia intraepitelial cervical (NIC) de grado 3 . La p16 también está implicada en la prevención de melanoma , carcinoma de células escamosas de orofaringe , cáncer de cuello uterino , cáncer de vulva y cáncer de esófago .
La p16 fue descubierta en 1993. Es una proteína con 148 aminoácidos y un peso molecular de 16 kDa que comprende cuatro repeticiones de anquirina . [8] El nombre de p16 se deriva de su peso molecular , y el nombre alternativo p16 INK4a se refiere a su papel en la inhibición de la quinasa CDK4 dependiente de ciclina . [8]
Nomenclatura
p16 también se conoce como:
- p16 INK4A
- p16 Ink4
- Inhibidor de quinasa dependiente de ciclina 2A (CDKN2A)
- CDKN2
- Inhibidor de CDK 4
- Supresor de tumores múltiples 1 (MTS1)
- TP16
- ARF
- MLM
- P14
Gene
En humanos, p16 está codificado por el gen CDKN2A , ubicado en el cromosoma 9 (9p21.3). Este gen genera varias variantes de transcripción que difieren en sus primeros exones . Se han informado al menos tres variantes empalmadas alternativamente que codifican proteínas distintas, dos de las cuales codifican isoformas relacionadas estructuralmente que se sabe que funcionan como inhibidores de CDK4 . La transcripción restante incluye un exón 1 alternativo ubicado 20 kb cadena arriba del resto del gen; esta transcripción contiene un marco de lectura abierto alternativo (ARF) que especifica una proteína que no está relacionada estructuralmente con los productos de las otras variantes. [9] El producto ARF funciona como un estabilizador de la proteína supresora de tumores p53 , ya que puede interactuar y secuestrar MDM2 , una proteína responsable de la degradación de p53. [10] [11] A pesar de sus diferencias estructurales y funcionales, las isoformas del inhibidor de CDK y el producto ARF codificado por este gen, a través de las funciones reguladoras de CDK4 y p53 en la progresión del ciclo celular G1 , comparten una funcionalidad común en el control de G1. fase del ciclo celular. Este gen con frecuencia se muta o se elimina en una amplia variedad de tumores y se sabe que es un importante gen supresor de tumores. [5]
Cuando los organismos envejecen, la expresión de p16 aumenta para reducir la proliferación de células madre . [12] Esta reducción en la división y producción de células madre protege contra el cáncer al tiempo que aumenta los riesgos asociados con la senescencia celular .
Función
p16 es un inhibidor de las quinasas dependientes de ciclina (CDK). Ralentiza el ciclo celular al prohibir la progresión de la fase G1 a la fase S. De lo contrario, CDK4 / 6 se une a la ciclina D y forma un complejo proteico activo que fosforila la proteína del retinoblastoma (pRB). Una vez fosforilado, pRB se disocia del factor de transcripción E2F1 . Esto libera E2F1 de su estado unido en el citoplasma y le permite ingresar al núcleo. Una vez en el núcleo, E2F1 promueve la transcripción de genes diana que son esenciales para la transición de la fase G1 a la S. [13] [14]
Esta vía conecta los procesos de oncogénesis tumoral y senescencia, fijándolos en extremos opuestos de un espectro. Por un lado, la hipermetilación, mutación o deleción de p16 conduce a la regulación a la baja del gen y puede conducir al cáncer a través de la desregulación de la progresión del ciclo celular. Por el contrario, la activación de p16 a través de especies reactivas de oxígeno , daño del ADN o senescencia conduce a la acumulación de p16 en los tejidos y está implicada en el envejecimiento de las células. [13]
Regulación
La regulación de p16 es compleja e implica la interacción de varios factores de transcripción, así como de varias proteínas implicadas en la modificación epigenética mediante metilación y represión de la región promotora. [13]
PRC1 y PRC2 son dos complejos de proteínas que modifican la expresión de p16 a través de la interacción de varios factores de transcripción que ejecutan patrones de metilación que pueden reprimir la transcripción de p16. Estas vías se activan en la respuesta celular para reducir la senescencia. [15] [16]
Significación clínica
Papel en la carcinogénesis
Las mutaciones que dan como resultado la deleción o reducción de la función del gen CDKN2A están asociadas con un mayor riesgo de una amplia gama de cánceres, y las alteraciones del gen se observan con frecuencia en las líneas celulares cancerosas . [17] [18] Los ejemplos incluyen:
El adenocarcinoma de páncreas a menudo se asocia con mutaciones en el gen CDKN2A. [19] [20] [21]
Los portadores de mutaciones de la línea germinal en CDKN2A tienen, además de sus altos riesgos de melanoma, también mayores riesgos de cáncer de páncreas, pulmón, laringe y orofaringe. El tabaquismo aumenta la susceptibilidad de los portadores a estos cánceres distintos del melanoma. [22]
Las deleciones homocigóticas de p16 se encuentran con frecuencia en líneas celulares de cáncer de esófago y cáncer gástrico . [23]
Las mutaciones de la línea germinal en CDKN2A están asociadas con una mayor susceptibilidad a desarrollar cáncer de piel . [24]
La hipermetilación de genes supresores de tumores se ha relacionado con varios cánceres. En 2013, un metanálisis reveló una mayor frecuencia de metilación del ADN del gen p16 en el cáncer de esófago. A medida que aumentaba el grado de diferenciación tumoral, también lo hacía la frecuencia de metilación del ADN p16.
Las muestras de tejido del carcinoma de células escamosas oral primario (COCE) a menudo muestran hipermetilación en las regiones promotoras de p16. Las células cancerosas muestran un aumento significativo en la acumulación de metilación en islas CpG en la región promotora de p16. Este cambio epigenético conduce a la pérdida de la función del gen supresor de tumores a través de dos posibles mecanismos: primero, la metilación puede inhibir físicamente la transcripción del gen y, segundo, la metilación puede conducir al reclutamiento de factores de transcripción que reprimen la transcripción. Ambos mecanismos causan el mismo resultado final: regulación a la baja de la expresión génica que conduce a niveles reducidos de la proteína p16. Se ha sugerido que este proceso es responsable del desarrollo de diversas formas de cáncer que sirven como un proceso alternativo a la deleción o mutación de genes. [25] [26] [27] [28] [29] [30]
Se ha demostrado que la positividad de p16 tiene un pronóstico favorable en el carcinoma de células escamosas de orofaringe. [31] En un análisis de ensayo retrospectivo de pacientes con cáncer de orofaringe en estadio III y IV, se evaluó el estado del VPH y se encontró que las tasas de supervivencia general a 3 años fueron de 82,4% (IC del 95%, 77,2 a 87,6) en el VPH. subgrupo positivo y 57,1% (IC 95%, 48,1 a 66,1) en el subgrupo VPH negativo, y las tasas de supervivencia libre de progresión a 3 años fueron 73,7% (IC 95%, 67,7 a 79,8) y 43,4% (95% % IC, 34,4 a 52,4), respectivamente. El estado de p16 es tan pronóstico que el sistema de estadificación del AJCC se ha revisado para incluir el estado de p16 en la estadificación del grupo de cáncer de células escamosas de orofaringe. [32]
Uso clínico
Biomarcador para tipos de cáncer
La expresión de p16 se usa como un biomarcador de pronóstico para ciertos tipos de cáncer. La razón de esto es que diferentes tipos de cáncer pueden tener diferentes efectos en la expresión de p16: los cánceres que sobreexpresan p16 generalmente son causados por el virus del papiloma humano (VPH), mientras que los cánceres en los que p16 está regulado a la baja generalmente tendrán otras causas. Para los pacientes con carcinoma de células escamosas de orofaringe, se ha demostrado que el uso de inmunohistoquímica para detectar la presencia del biomarcador p16 es el indicador más fuerte del curso de la enfermedad. La presencia del biomarcador se asocia con un pronóstico más favorable medido por la supervivencia específica del cáncer (CSS), la supervivencia libre de recurrencia (RFS), el control locorregional (LRC), así como otras mediciones. La aparición de hipermetilación de p16 también se está evaluando como un biomarcador de pronóstico potencial para el cáncer de próstata. [33] [34] [35]
p16 PESCADO
La deleción de p16 detectada por FISH en las proliferaciones mesoteliales del epitelio superficial es predictiva de mesotelioma invasivo subyacente . [36]
inmunoquímica p16
A medida que crece el consenso con respecto a la fuerza de p16 como biomarcador para detectar y determinar el pronóstico del cáncer, la inmunohistoquímica de p16 adquiere una importancia cada vez mayor. [13] [33] [37]
cánceres ginecológicos
p16 es un marcador inmunohistoquímico ampliamente utilizado en patología ginecológica. La expresión citoplasmática y nuclear fuerte y difusa de p16 en los carcinomas de células escamosas (SCC) del tracto genital femenino está fuertemente asociada con la infección por el virus del papiloma humano (VPH) de alto riesgo y las neoplasias de origen cervical. La mayoría de los CCE del cuello uterino expresan p16. Sin embargo, p16 puede expresarse en otras neoplasias y en varios tejidos humanos normales. [38]
CCE de la vejiga urinaria
Más de un tercio de los CCE de la vejiga urinaria expresan p16. Los CCE de la vejiga urinaria expresan p16 independientemente del sexo. La expresión inmunohistoquímica de p16 por sí sola no puede utilizarse para discriminar entre los CCE que surgen del cuello uterino y la vejiga urinaria. [38]
Papel en la senescencia celular
Las concentraciones de p16INK4a aumentan drásticamente a medida que el tejido envejece. Se considera que p16INK4a, junto con la beta-galactosidasa asociada a la senescencia , es un biomarcador de la senescencia celular . [39] Por lo tanto, p16INK4a podría potencialmente usarse como un análisis de sangre que mide qué tan rápido están envejeciendo los tejidos del cuerpo a nivel molecular. [40] En particular, un estudio reciente de la senescencia celular inducida por múltiples tratamientos en varias líneas celulares no identifica a p16 como perteneciente a una "firma central" de marcadores de senescencia. [41]
Se ha utilizado como objetivo para retrasar algunos cambios de envejecimiento en ratones. [42]
Papel en la neurogénesis
Se ha demostrado que p16INK4a previene el agotamiento durante el envejecimiento de las células madre y progenitoras neurales en uno de los nichos neurogénicos del cerebro adulto, es decir, la zona subventricular, que genera a lo largo de la vida nuevas neuronas que migran al bulbo olfatorio. [43] La eliminación de p16INK4a no afecta la neurogénesis en el otro nicho neurogénico del adulto, la circunvolución dentada del hipocampo. [43] Sin embargo, recientemente, se ha demostrado que p16INK4a protege del agotamiento después de un poderoso estímulo proneurogénico, es decir, correr, también las células madre y progenitoras de la circunvolución dentada envejecida. [44] De hecho, después de la eliminación de p16INK4a, las células madre de la circunvolución dentada se activan en gran medida al correr, mientras que, en p16INK4a de tipo salvaje, las células madre de la circunvolución dentada no se ven afectadas por la ejecución. [44] Por lo tanto, p16Ink4a juega un papel en el mantenimiento de las células madre de la circunvolución dentada después del estímulo, al mantener una reserva de su capacidad de autorrenovación durante el envejecimiento. Dado que el giro dentado juega un papel clave en la formación de la memoria espacial y contextual, p16INK4a está implicado en el mantenimiento de las funciones cognitivas durante el envejecimiento.
Descubrimiento
Los investigadores Manuel Serrano, Gregory J. Hannon y David Beach descubrieron p16 en 1993 y caracterizaron correctamente la proteína como un inhibidor de quinasa dependiente de ciclina.
Papel en la carcinogénesis
Desde su descubrimiento, p16 se ha vuelto importante en el campo de la investigación del cáncer. Se sospechó que la proteína estaba involucrada en la carcinogénesis debido a la observación de que la mutación o deleción en el gen estaba implicada en líneas celulares de cáncer humano. La detección de la inactivación de p16 en el melanoma familiar proporcionó más pruebas. La deleción, mutación, hipermetilación o sobreexpresión de p16 se asocia ahora con varios cánceres. Si las mutaciones en p16 pueden considerarse mutaciones conductoras requiere una mayor investigación. [17]
Interacciones
Se ha demostrado que p16 interactúa con:
- CCNG1 , [45]
- CDK4 , [8] [46] [47] [48] [49] [50]
- CDK6 , [49] [51] [52]
- DAXX , [53]
- E4F1 , [54]
- MDM2 , [53] [55] [56] [57] [58]
- P53 , [54] [55] [56]
- PPP1R9B , [59]
- RPL11 , [55] y
- SERTAD1 . [46] [47]
Ver también
- p21
- p53
- Quinasa dependiente de ciclina
- Ciclina D
Referencias
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enlaces externos
- Genes, + p16 en los encabezados de temas médicos (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
- Ubicación del gen humano CDKN2A en UCSC Genome Browser .
- Detalles del gen humano CDKN2A en UCSC Genome Browser .