La enzima de escisión de la cadena lateral del colesterol se denomina comúnmente P450scc , donde "scc" es un acrónimo de escisión de la cadena lateral . P450scc es una enzima mitocondrial que cataliza la conversión de colesterol en pregnenolona . Esta es la primera reacción en el proceso de esteroidogénesis en todos los tejidos de mamíferos que se especializan en la producción de diversas hormonas esteroides. [4]
CYP11A1 | |||||||||||||||||||||||||
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Identificadores | |||||||||||||||||||||||||
Alias | CYP11A1 , CYP11A, CYPXIA1, P450SCC, citocromo P450 familia 11 subfamilia A miembro 1 | ||||||||||||||||||||||||
Identificaciones externas | OMIM : 118485 MGI : 88582 HomoloGene : 37347 GeneCards : CYP11A1 | ||||||||||||||||||||||||
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Ortólogos | |||||||||||||||||||||||||
Especies | Humano | Ratón | |||||||||||||||||||||||
Entrez |
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Ubicación (UCSC) | Crónicas 15: 74,34 - 74,37 Mb | n / A | |||||||||||||||||||||||
Búsqueda en PubMed | [2] | [3] | |||||||||||||||||||||||
Wikidata | |||||||||||||||||||||||||
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P450scc es un miembro de la superfamilia de enzimas del citocromo P450 (familia 11, subfamilia A, polipéptido 1). El nombre del gen es CYP11A1 . [5]
Nomenclatura
colesterol monooxigenasa (escisión de cadenas laterales) | ||||||||
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Identificadores | ||||||||
CE no. | 1.14.15.6 | |||||||
No CAS. | 37292-81-2 | |||||||
Bases de datos | ||||||||
IntEnz | Vista IntEnz | |||||||
BRENDA | Entrada BRENDA | |||||||
FÁCIL | NiceZyme vista | |||||||
KEGG | Entrada KEGG | |||||||
MetaCyc | camino metabólico | |||||||
PRIAM | perfil | |||||||
Estructuras PDB | RCSB PDB PDBe PDBsum | |||||||
Ontología de genes | AmiGO / QuickGO | |||||||
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El nombre sistemático de esta clase de enzimas es colesterol, ferredoxina suprarrenal reducida: oxidorreductasa de oxígeno (escisión de la cadena lateral) . Otros nombres incluyen:
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Localización tisular e intracelular
El nivel más alto del sistema de escisión de la cadena lateral del colesterol se encuentra en la corteza suprarrenal y el cuerpo lúteo. [4] El sistema también se expresa en niveles elevados en las células de la teca esteroidogénica en el ovario y en las células de Leydig en los testículos. [4] Durante el embarazo, la placenta también expresa niveles significativos de este sistema enzimático. [6] P450scc también está presente en niveles mucho más bajos en varios otros tipos de tejidos, incluido el cerebro. [7] En la corteza suprarrenal, la concentración de adrenodoxina es similar a la de P450scc, pero la adrenodoxina reductasa se expresa en niveles más bajos. [8]
Los estudios de inmunofluorescencia que utilizan anticuerpos específicos contra las enzimas del sistema P450scc han demostrado que las proteínas se encuentran exclusivamente dentro de las mitocondrias. [9] [10] P450scc está asociado con la membrana mitocondrial interna , que mira hacia el interior (matriz). [11] [12] La adrenodoxina y la adrenodoxina reductasa son proteínas de membrana periférica solubles ubicadas dentro de la matriz mitocondrial que parecen asociarse entre sí principalmente a través de interacciones electrostáticas. [13]
Mecanismo de acción
P450scc cataliza la conversión de colesterol en pregnenolona en tres reacciones de monooxigenasa. Éstos implican 2 hidroxilaciones de la cadena lateral del colesterol, que generan, primero, 22R-hidroxicolesterol y luego 20alfa, 22R-dihidroxicolesterol. El paso final rompe el enlace entre los carbonos 20 y 22, lo que resulta en la producción de pregnenolona y aldehído isocaproico .
Cada paso de monooxigenasa requiere 2 electrones ( equivalentes reductores ). La fuente inicial de electrones es NADPH. [14] Los electrones se transfieren de NADPH a P450scc a través de dos proteínas de transferencia de electrones: adrenodoxina reductasa [15] y adrenodoxina . [16] [17] Las tres proteínas juntas constituyen el complejo de escisión de la cadena lateral del colesterol.
La participación de tres proteínas en la reacción de escisión de la cadena lateral del colesterol plantea la cuestión de si las tres proteínas funcionan como un complejo ternario como reductasa: adrenodoxina: P450. Tanto los estudios espectroscópicos de la unión de adrenodoxina a P450scc como los estudios cinéticos en presencia de concentraciones variables de adrenodoxina reductasa demostraron que la reductasa compite con P450scc por la unión a adrenodoxina. Estos resultados demostraron que la formación de un complejo ternario funcional no es posible. [16] A partir de estos estudios, se concluyó que los sitios de unión de la adrenodoxina a su reductasa ya P450 se superponen y, como consecuencia, la adrenodoxina funciona como una lanzadera de electrones móviles entre la reductasa y la P450. [16] Estas conclusiones han sido confirmadas por el análisis estructural de adrenodoxina y complejo P450. [18]
El proceso de transferencia de electrones de NADPH a P450scc no está estrechamente acoplado; es decir, durante la transferencia de electrones de la adrenodoxina reductasa a través de la adrenodoxina a P450scc, una cierta porción de los electrones se escapa fuera de la cadena y reacciona con el O 2 , generando radicales superóxido. [19] Las células esteroidogénicas incluyen una amplia gama de sistemas antioxidantes para hacer frente a los radicales generados por las enzimas esteroidogénicas. [20]
Regulación
En cada célula esteroidogénica, la expresión de las proteínas del sistema P450scc está regulada por el sistema hormonal trófico específico del tipo celular. [4] En las células de la corteza suprarrenal de la zona fasciculata, la expresión de los ARNm que codifican las tres proteínas P450scc es inducida por la corticotropina (ACTH). [10] [21] Las hormonas tróficas aumentan la expresión del gen CYP11A1 a través de factores de transcripción como el factor esteroidogénico 1 (SF-1), por la isoforma α de la proteína activadora 2 (AP-2) en el ser humano y muchos otros. [21] [22] La producción de esta enzima es inhibida notablemente por el receptor nuclear DAX-1 . [21]
P450scc siempre está activo, sin embargo, su actividad está limitada por el suministro de colesterol en la membrana interna. El suministro de colesterol a esta membrana (desde la membrana mitocondrial externa ) se considera, por lo tanto, el verdadero paso limitante en la producción de esteroides. Este paso está mediado principalmente por la proteína reguladora aguda esteroidogénica (StAR o STARD1). Tras la estimulación de una célula para que produzca esteroides, la cantidad de StAR disponible para transferir el colesterol a la membrana interna limita la rapidez con la que puede ir la reacción (la fase aguda). Con la estimulación prolongada (crónica), se cree que el suministro de colesterol deja de ser un problema y que la capacidad del sistema para producir esteroides (es decir, el nivel de P450scc en las mitocondrias) es ahora más importante.
La corticotropina (ACTH) es una hormona que se libera de la pituitaria anterior en respuesta a situaciones de estrés. Un estudio de la capacidad esteroidogénica de la corteza suprarrenal en lactantes con enfermedad respiratoria aguda demostró que, de hecho, durante el estado patológico hay un aumento específico de la capacidad esteroidogénica para la síntesis del glucocorticoide cortisol, pero no para el mineralocorticoide aldosterona o el andrógeno DHEAS que se secretan. de otras zonas de la corteza suprarrenal. [23]
Patología
Las mutaciones en el gen CYP11A1 dan como resultado una deficiencia de hormonas esteroides, lo que causa una minoría de casos de la rara y potencialmente fatal condición de hiperplasia suprarrenal congénita lipoidea . [24] [25] [26]
Ver también
- Enzima esteroidogénica
- Citocromo P450 oxidasa
Referencias
- ^ a b c ENSG00000288362 GRCh38: Ensembl release 89: ENSG00000140459, ENSG00000288362 - Ensembl , mayo de 2017
- ^ "Referencia humana de PubMed:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
- ^ "Referencia de PubMed del ratón:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
- ^ a b c d Hanukoglu I (diciembre de 1992). "Enzimas esteroidogénicas: estructura, función y papel en la regulación de la biosíntesis de hormonas esteroides" . The Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology . 43 (8): 779–804. doi : 10.1016 / 0960-0760 (92) 90307-5 . PMID 22217824 .
- ^ "Entrez Gene: CYP11A1 citocromo P450, familia 11, subfamilia A, polipéptido 1" .
- ^ Strauss JF, Martinez F, Kiriakidou M (febrero de 1996). "Síntesis de hormonas esteroides placentarias: características únicas y preguntas sin respuesta" . Biología de la reproducción . 54 (2): 303-11. doi : 10.1095 / biolreprod54.2.303 . PMID 8788180 .
- ^ Stoffel-Wagner B (diciembre de 2001). "Metabolismo de los neuroesteroides en el cerebro humano" . Revista europea de endocrinología . 145 (6): 669–79. doi : 10.1530 / eje.0.1450669 . PMID 11720889 .
- ^ Hanukoglu I, Hanukoglu Z (mayo de 1986). "Estequiometría de los citocromos mitocondriales P-450, adrenodoxina y adrenodoxina reductasa en la corteza suprarrenal y el cuerpo lúteo. Implicaciones para la organización de la membrana y la regulación de genes" . Revista europea de bioquímica . 157 (1): 27–31. doi : 10.1111 / j.1432-1033.1986.tb09633.x . PMID 3011431 .
- ^ Hanukoglu I, Suh BS, Himmelhoch S, Amsterdam A (octubre de 1990). "Inducción y localización mitocondrial de las enzimas del sistema del citocromo P450scc en células de la granulosa ovárica normales y transformadas" . The Journal of Cell Biology . 111 (4): 1373–81. doi : 10.1083 / jcb.111.4.1373 . PMC 2116250 . PMID 2170421 .
- ^ a b Hanukoglu I, Feuchtwanger R, Hanukoglu A (noviembre de 1990). "Mecanismo de inducción de corticotropina y cAMP de las enzimas del sistema del citocromo P450 mitocondrial en las células de la corteza suprarrenal" (PDF) . La revista de química biológica . 265 (33): 20602–8. doi : 10.1016 / S0021-9258 (17) 30545-8 . PMID 2173715 .
- ^ Estudios topológicos de los citocromos P-450scc y P-45011 beta en membranas mitocondriales internas adrenocorticales bovinas. Efectos de la digestión tríptica controlada. J. Biol. Chem. 1979 254: 10443-8.
- ^ Farkash Y, Timberg R, Orly J (abril de 1986). "Preparación de antisuero para la escisión de la cadena lateral del colesterol del citocromo P-450 de rata y su uso para la localización ultraestructural de la enzima inmunorreactiva mediante la técnica de proteína A-oro". Endocrinología . 118 (4): 1353–65. doi : 10.1210 / endo-118-4-1353 . PMID 3948785 .
- ^ Hanukoglu I, Privalle CT, Jefcoate CR (mayo de 1981). "Mecanismos de activación iónica de los citocromos mitocondriales suprarrenales P-450scc y P-45011 beta" . La revista de química biológica . 256 (9): 4329–35. doi : 10.1016 / S0021-9258 (19) 69437-8 . PMID 6783659 .
- ^ Hanukoglu I, Rapoport R (1995). "Rutas y regulación de la producción de NADPH en mitocondrias esteroidogénicas". Investigación endocrina . 21 (1–2): 231–41. doi : 10.3109 / 07435809509030439 . PMID 7588385 .
- ^ Hanukoglu I, Gutfinger T, Haniu M, Shively JE (diciembre de 1987). "Aislamiento de un ADNc para la adrenodoxina reductasa (ferredoxina-NADP + reductasa). Implicaciones para los sistemas del citocromo P-450 mitocondrial" . Revista europea de bioquímica . 169 (3): 449–455. doi : 10.1111 / j.1432-1033.1987.tb13632.x . PMID 3691502 .
- ^ a b c Hanukoglu I, Jefcoate CR (abril de 1980). "Citocromo P-450scc mitocondrial. Mecanismo de transporte de electrones por adrenodoxina" . La revista de química biológica . 255 (7): 3057–61. doi : 10.1016 / S0021-9258 (19) 85851-9 . PMID 6766943 .
- ^ Hanukoglu I, Spitsberg V, Bumpus JA, Dus KM, Jefcoate CR (mayo de 1981). "Citocromo P-450scc mitocondrial suprarrenal. Interacciones de colesterol y adrenodoxina en equilibrio y durante el recambio" . La revista de química biológica . 256 (9): 4321–8. doi : 10.1016 / S0021-9258 (19) 69436-6 . PMID 7217084 .
- ^ Strushkevich N, MacKenzie F, Cherkesova T, Grabovec I, Usanov S, Park HW (junio de 2011). "Base estructural para la biosíntesis de pregnenolona por el sistema de monooxigenasa mitocondrial" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 108 (25): 10139–43. doi : 10.1073 / pnas.1019441108 . PMC 3121847 . PMID 21636783 .
- ^ Hanukoglu I, Rapoport R, Weiner L, Sklan D (septiembre de 1993). "Fuga de electrones del sistema mitocondrial NADPH-adrenodoxina reductasa-adrenodoxina-P450scc (escisión de la cadena lateral del colesterol)" . Archivos de Bioquímica y Biofísica . 305 (2): 489–98. doi : 10.1006 / abbi.1993.1452 . PMID 8396893 .
- ^ Hanukoglu I (2006). "Mecanismos de protección antioxidante contra especies reactivas de oxígeno (ROS) generadas por sistemas mitocondriales P450 en células esteroidogénicas" . Reseñas de metabolismo de fármacos . 38 (1–2): 171–96. doi : 10.1080 / 03602530600570040 . PMID 16684656 .
- ^ a b c Lavoie HA, King SR (agosto de 2009). "Regulación transcripcional de genes esteroidogénicos: STARD1, CYP11A1 y HSD3B". Biología y Medicina Experimental . 234 (8): 880–907. doi : 10.3181 / 0903-MR-97 . PMID 19491374 .
- ^ Guo IC, Shih MC, Lan HC, Hsu NC, Hu MC, Chung BC (julio de 2007). "Regulación transcripcional del CYP11A1 humano en gónadas y suprarrenales". Revista de Ciencias Biomédicas . 14 (4): 509-15. doi : 10.1007 / s11373-007-9177-z . PMID 17594537 .
- ^ Hanukoglu A, Fried D, Nakash I, Hanukoglu I (noviembre de 1995). "Aumentos selectivos de la capacidad esteroidogénica suprarrenal durante la enfermedad respiratoria aguda en bebés". Revista europea de endocrinología . 133 (5): 552–6. doi : 10.1530 / eje.0.1330552 . PMID 7581984 .
- ^ Bhangoo A, Anhalt H, Ten S, King SR (marzo de 2006). "Variaciones fenotípicas en hiperplasia suprarrenal congénita lipoide". Revisiones de endocrinología pediátrica . 3 (3): 258–71. PMID 16639391 .
- ^ al Kandari H, Katsumata N, Alexander S, Rasoul MA (agosto de 2006). "Mutación homocigótica del gen de la enzima de escisión de la cadena lateral P450 (CYP11A1) en 46, paciente XY con insuficiencia suprarrenal, reversión sexual completa y agenesia del cuerpo calloso" . La Revista de Endocrinología Clínica y Metabolismo . 91 (8): 2821–6. doi : 10.1210 / jc.2005-2230 . PMID 16705068 .
- ^ Kim CJ, Lin L, Huang N, Quigley CA, AvRuskin TW, Achermann JC, Miller WL (marzo de 2008). "Deficiencia grave combinada suprarrenal y gonadal causada por mutaciones novedosas en la enzima de escisión de la cadena lateral del colesterol, P450scc" . La Revista de Endocrinología Clínica y Metabolismo . 93 (3): 696–702. doi : 10.1210 / jc.2007-2330 . PMC 2266942 . PMID 18182448 .
Otras lecturas
- Helmberg A (agosto de 1993). "Genes gemelos y enfermedad endocrina: genes CYP21 y CYP11B". Acta Endocrinologica . 129 (2): 97–108. doi : 10.1530 / acta.0.1290097 . PMID 8372604 .
- Papadopoulos V, Amri H, Boujrad N, Cascio C, Culty M, Garnier M, Hardwick M, Li H, Vidic B, Brown AS, Reversa JL, Bernassau JM, Drieu K (enero de 1997). "Receptor periférico de benzodiazepinas en el transporte de colesterol y esteroidogénesis". Esteroides . 62 (1): 21–8. doi : 10.1016 / S0039-128X (96) 00154-7 . PMID 9029710 .
- Stocco DM (junio de 2000). "Transferencia de colesterol intramitocondrial". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Biología molecular y celular de los lípidos . 1486 (1): 184–97. doi : 10.1016 / S1388-1981 (00) 00056-1 . PMID 10856721 .
- Kristensen VN, Kure EH, Erikstein B, Harada N, Børresen-Dale A (octubre de 2001). "Susceptibilidad genética y compuestos ambientales similares al estrógeno". Investigación de mutaciones . 482 (1–2): 77–82. doi : 10.1016 / S0027-5107 (01) 00212-3 . PMID 11535251 .
- Strauss JF (noviembre de 2003). "Algunas ideas nuevas sobre la fisiopatología y la genética del síndrome de ovario poliquístico". Anales de la Academia de Ciencias de Nueva York . 997 (1): 42–8. doi : 10.1196 / annals.1290.005 . PMID 14644808 .
- Wada A, Waterman MR (noviembre de 1992). "Identificación por mutagénesis dirigida al sitio de dos residuos de lisina en el citocromo P450 de escisión de la cadena lateral del colesterol que son esenciales para la unión de adrenodoxina" . La revista de química biológica . 267 (32): 22877–82. doi : 10.1016 / S0021-9258 (18) 50028-4 . PMID 1429635 .
- Hu MC, Guo IC, Lin JH, Chung BC (marzo de 1991). "Expresión regulada del citocromo P-450scc (enzima de escisión de la cadena lateral del colesterol) en líneas celulares cultivadas detectadas por anticuerpos contra proteínas humanas expresadas en bacterias" . La revista bioquímica . 274 (Pt 3): 813–7. doi : 10.1042 / bj2740813 . PMC 1149983 . PMID 1849407 .
- Sparkes RS, Klisak I, Miller WL (junio de 1991). "Mapeo regional de genes que codifican enzimas esteroidogénicas humanas: P450scc a 15q23-q24, adrenodoxina a 11q22; adrenodoxina reductasa a 17q24-q25; y P450c17 a 10q24-q25". ADN y biología celular . 10 (5): 359–65. doi : 10.1089 / dna.1991.10.359 . PMID 1863359 .
- Coghlan VM, Vickery LE (octubre de 1991). "Mutaciones específicas del sitio en ferredoxina humana que afectan la unión a ferredoxina reductasa y citocromo P450scc" . La revista de química biológica . 266 (28): 18606–12. doi : 10.1016 / S0021-9258 (18) 55106-1 . PMID 1917982 .
- Matteson KJ, Chung BC, Urdea MS, Miller WL (abril de 1986). "Estudio de la deficiencia de la escisión de la cadena lateral del colesterol (20,22 desmolasa) que causa hiperplasia suprarrenal lipoide congénita utilizando sondas de oligodesoxirribonucleótidos P450scc de secuencia bovina". Endocrinología . 118 (4): 1296-305. doi : 10.1210 / endo-118-4-1296 . PMID 2419119 .
- Chung BC, Matteson KJ, Voutilainen R, Mohandas TK, Miller WL (diciembre de 1986). "Enzima de escisión de la cadena lateral del colesterol humano, P450scc: clonación de ADNc, asignación del gen al cromosoma 15 y expresión en la placenta" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 83 (23): 8962–6. doi : 10.1073 / pnas.83.23.8962 . PMC 387054 . PMID 3024157 .
- Morohashi K, Sogawa K, Omura T, Fujii-Kuriyama Y (abril de 1987). "Estructura genética del citocromo P-450 humano (SCC), colesterol desmolasa". Revista de bioquímica . 101 (4): 879–87. doi : 10.1093 / oxfordjournals.jbchem.a121955 . PMID 3038854 .
- Maruyama K, Sugano S (enero de 1994). "Oligo-taponamiento: un método simple para reemplazar la estructura de la tapa de ARNm eucariotas con oligoribonucleótidos". Gene . 138 (1–2): 171–4. doi : 10.1016 / 0378-1119 (94) 90802-8 . PMID 8125298 .
- Gharani N, Waterworth DM, Batty S, White D, Gilling-Smith C, Conway GS, McCarthy M, Franks S, Williamson R (marzo de 1997). "Asociación del gen de síntesis de esteroides CYP11a con síndrome de ovario poliquístico e hiperandrogenismo" . Genética molecular humana . 6 (3): 397–402. doi : 10.1093 / hmg / 6.3.397 . PMID 9147642 .
- Suzuki Y, Yoshitomo-Nakagawa K, Maruyama K, Suyama A, Sugano S (octubre de 1997). "Construcción y caracterización de una biblioteca de ADNc enriquecida en longitud completa y enriquecida en el extremo 5 '". Gene . 200 (1–2): 149–56. doi : 10.1016 / S0378-1119 (97) 00411-3 . PMID 9373149 .
- Hukkanen J, Mäntylä M, Kangas L, Wirta P, Hakkola J, Paakki P, Evisalmi S, Pelkonen O, Raunio H (febrero de 1998). "Expresión de genes del citocromo P450 que codifican enzimas activas en el metabolismo del tamoxifeno en el endometrio uterino humano". Farmacología y Toxicología . 82 (2): 93–7. doi : 10.1111 / j.1600-0773.1998.tb01404.x . PMID 9498238 .
- Zhou Z, Shackleton CH, Pahwa S, White PC, Speiser PW (marzo de 1998). "Prominente metabolismo de esteroides sexuales en linfocitos humanos". Endocrinología molecular y celular . 138 (1–2): 61–9. doi : 10.1016 / S0303-7207 (98) 00052-5 . PMID 9685215 .
Síntesis de hormonas esteroides
Imágenes Adicionales
Colesterol
Pregnenolona
enlaces externos
- Cytochrome + P450scc en los encabezados de temas médicos (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .