PK-11195 es una isoquinolina carboxamida que se une selectivamente al receptor periférico de benzodiazepinas (PBR) (también conocido como proteína translocadora mitocondrial de 18 kDa o TSPO). Es uno de los ligandos de PBR más utilizados debido a su alta afinidad por el PBR en todas las especies, [1] aunque está comenzando a ser reemplazado por ligandos más nuevos y selectivos. [2]
Nombres | |
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Nombre IUPAC N -Butan-2-il-1- (2-clorofenil) - N -metilisoquinolina-3-carboxamida | |
Otros nombres PK-11195 | |
Identificadores | |
Modelo 3D ( JSmol ) | |
CHEBI | |
CHEMBL | |
ChemSpider | |
PubChem CID | |
UNII | |
Tablero CompTox ( EPA ) | |
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Propiedades | |
C 21 H 21 ClN 2 O | |
Masa molar | 352,856 g / mol |
Salvo que se indique lo contrario, los datos se proporcionan para materiales en su estado estándar (a 25 ° C [77 ° F], 100 kPa). | |
verificar ( ¿qué es ?) | |
Referencias de Infobox | |
Los primeros estudios autorradiográficos utilizando PK11195 tritiado ([ 3 H] PK11195) demostraron que en el sistema nervioso central (SNC) de los roedores, se une principalmente a las paredes ependimarias, el plexo coroideo y el bulbo olfatorio. Sin embargo, en el sistema nervioso lesionado hay un aumento robusto y generalizado en la unión de [ 3 H] PK11195. Desde entonces, se ha determinado que los sitios de unión se encuentran en las células gliales, incluidas la microglía, los astrocitos y los macrófagos infiltrantes. La unión de [ 3 H] PK11195 se considera una herramienta útil en la evaluación del daño neuronal. [3] [4]
Además de ser un marcador de daño neuronal en modelos animales de daño del SNC, PK11195 se ha utilizado con éxito con técnicas de imágenes del cerebro humano. ( R ) - [ 11 C] PK11195 se ha utilizado en la exploración por tomografía por emisión de positrones (PET) para visualizar la inflamación cerebral en pacientes con daño neuronal. Se han informado aumentos en la unión de ( R ) - [ 11 C] PK11195 en pacientes con accidente cerebrovascular, lesión cerebral traumática [5] y en pacientes con afecciones neurodegenerativas crónicas que incluyen la enfermedad de Huntington y la enfermedad de Parkinson . [6] [7]
La primera estructura en solución 3D de alta resolución de la proteína translocadora de mamíferos (ratón) (TSPO) en un complejo con su ligando de diagnóstico PK11195 fue determinada por medio de técnicas de espectroscopia de RMN por científicos del Instituto Max-Planck de Química Biofísica en Goettingen en Alemania en Marzo de 2014 [8] y tiene una ID de PDB: 2MGY. Se encontró que la estequiometría compleja era 1: 1 ya que se encontró un conjunto consistente de resonancias del ligando 1H con los contactos NOE a cinco hélices transmembrana (TM) en la parte citosólica superior del canal de proteínas. Se identificaron los residuos implicados en la unión del ligando que tienen contactos NOE directos con el ligando y son los siguientes: A23, V26, L49, V26, A50, I52, W107, L114, A147, L150. Estos residuos se envuelven alrededor del ligando PK11195 formando una bolsa de unión hidrófoba estable que también puede considerarse como el núcleo hidrófobo del complejo. El TSPO de mamífero en un complejo con ligando de diagnóstico es monomérico.
El bucle ubicado entre las hélices TM1 y TM2 cierra la entrada al espacio entre las hélices en el que se unen con la molécula PK11195. Los estudios de mutagénesis dirigida al sitio de mTSPO revelaron que la región importante para la unión de PK11195 comprende los aminoácidos del 41 al 51, porque la deleción de esta región dio como resultado la disminución de la unión de PK11195. [9]
Referencias
- ^ Pike VW, Halldin C, Crouzel C, Barré L, Nutt DJ, Osman S, Shah F, Turton DR, Waters SL (mayo de 1993). "Radioligandos para estudios PET de receptores centrales de benzodiazepinas y sitios de unión de PK (benzodiazepinas periféricas) - estado actual". Medicina y Biología Nuclear . 20 (4): 503-25. doi : 10.1016 / 0969-8051 (93) 90082-6 . PMID 8389223 .
- ^ Doorduin J, de Vries EF, Dierckx RA, Klein HC (2008). "Imágenes de PET del receptor periférico de benzodiazepinas: seguimiento de la progresión de la enfermedad y respuesta a la terapia en trastornos neurodegenerativos". Diseño Farmacéutico Actual . 14 (31): 3297–315. doi : 10.2174 / 138161208786549443 . PMID 19075709 .
- ^ Cagnin A, Gerhard A, Banati RB (diciembre de 2002). "Imagen in vivo de neuroinflamación". Neuropsicofarmacología europea . 12 (6): 581–6. doi : 10.1016 / s0924-977x (02) 00107-4 . PMID 12468021 . S2CID 35085112 .
- ^ Weissman BA, Raveh L (febrero de 2003). "Receptores periféricos de benzodiazepinas: en ratones y en imágenes del cerebro humano" . Revista de neuroquímica . 84 (3): 432–7. doi : 10.1046 / j.1471-4159.2003.01568.x . PMID 12558962 . S2CID 38106157 .
- ^ Folkersma H, Boellaard R, Yaqub M, Kloet RW, Windhorst AD, Lammertsma AA, Vandertop WP, van Berckel BN (2011). "Aumento generalizado y prolongado en la unión de (R) - (11) C-PK11195 después de una lesión cerebral traumática" . J Nucl Med . 52 (8): 1235–9. doi : 10.2967 / JNUMED.110.084061 . PMID 21764792 .
- ^ Tai YF, Pavese N, Gerhard A, Tabrizi SJ, Barker RA, Brooks DJ, Piccini P (abril de 2007). "Imagen de la activación de la microglía en la enfermedad de Huntington". Boletín de investigación del cerebro . 72 (2–3): 148–51. doi : 10.1016 / j.brainresbull.2006.10.029 . PMID 17352938 . S2CID 6395304 .
- ^ Bartels AL, Leenders KL (octubre de 2007). "Neuroinflamación en la fisiopatología de la enfermedad de Parkinson: evidencia de modelos animales a estudios humanos in vivo con [11C] -PK11195 PET". Trastornos del movimiento . 22 (13): 1852–6. doi : 10.1002 / mds.21552 . PMID 17592621 .
- ^ L. Jaremko, M. Jaremko, K. Giller, S. Becker, M. Zweckstetter, Estructura de la proteína translocadora mitocondrial en un complejo con un ligando de diagnóstico, Science, 343 (2014) 1363-1366
- ^ J. Fan, P. Lindemann, MG Feuilloley, V. Papadopoulos, Evolución estructural y funcional de la proteína translocadora (18 kDa), Curr Mol Med, 12 (2012) 369-386