La tirosina-proteína fosfatasa T de tipo receptor es una enzima que en los seres humanos está codificada por el gen PTPRT . [5] [6] [7]
PTPRT | |||||||||||||||||||||||||
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Identificadores | |||||||||||||||||||||||||
Alias | PTPRT , RPTPrho, proteína tirosina fosfatasa, receptor tipo T, receptor de proteína tirosina fosfatasa tipo T, RPTP-rho, R-PTP-T | ||||||||||||||||||||||||
Identificaciones externas | OMIM : 608712 MGI : 1321152 HomoloGene : 56924 GeneCards : PTPRT | ||||||||||||||||||||||||
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Ortólogos | |||||||||||||||||||||||||
Especies | Humano | Ratón | |||||||||||||||||||||||
Entrez |
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Ubicación (UCSC) | 20 de Cr: 42,07 - 43,19 Mb | Cr 2: 161,52 - 162,66 Mb | |||||||||||||||||||||||
Búsqueda en PubMed | [3] | [4] | |||||||||||||||||||||||
Wikidata | |||||||||||||||||||||||||
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PTPRT también se conoce como PTPrho, PTPρ y región humana acelerada 9. Las regiones humanas aceleradas son 49 regiones del genoma humano que se conservan entre los vertebrados, pero en los humanos muestran una distinción significativa de otros vertebrados. Por lo tanto, esta región puede haber jugado un papel clave en la diferenciación entre humanos y simios. [8]
Función
La proteína codificada por este gen es miembro de la familia de la proteína tirosina fosfatasa (PTP). Se sabe que las PTP son moléculas de señalización que regulan una variedad de procesos celulares que incluyen el crecimiento celular, la diferenciación, el ciclo mitótico y la transformación oncogénica. Se ha propuesto que PTPrho funciona durante el desarrollo del sistema nervioso y como supresor de tumores en el cáncer .
Estructura
Este PTP posee una región extracelular, una única región transmembrana y dos dominios catalíticos intracelulares en tándem y, por tanto, representa un PTP de tipo receptor (RPTP). La región extracelular contiene un dominio de antígeno de meprina-A5-PTPmu (MAM), un dominio de tipo Ig y cuatro repeticiones de tipo de fibronectina de tipo III. PTPrho es un miembro de la subfamilia de RPTP de tipo R2B, que también incluye los RPTP PTPmu ( PTPRM ), PTPkappa ( PTPRK ) y PCP-2 ( PTPRU ). La comparación de las secuencias de ADNc de R2B identificó que PTPmu está más estrechamente relacionada con PTPrho. [9] PTPrho se empalma alternativamente. [9] [10] Se ha descrito el corte y empalme alternativo de los exones 14, 16 y 22a para PTPrho (PTPRT). [10] Se han informado dos variantes de transcripción empalmadas alternativamente de este gen, que codifican proteínas distintas. [7] La primera isoforma codifica la versión más grande de la proteína. La segunda variante carece de una región del dominio extracelular entre el cuarto dominio FNIII y el dominio transmembrana y en el dominio yuxtamembrana. [7]
Unión homofílica
La proteína PTPrho media la adhesión célula-célula homofílica, lo que significa que cuando interactúa con una molécula similar en una célula adyacente, induce a las células a unirse o adherirse entre sí. [11] PTPrho no se une a otros miembros de la subfamilia para mediar en la agregación célula-célula, similar a otros miembros de la subfamilia de tipo R2B. [11] [12]
El dominio MAM, el dominio Ig y los cuatro dominios de fibronectina III de PTPrho son necesarios para la agregación célula-célula. [11] [12] PTPrho es el RPTP mutado con mayor frecuencia en los cánceres de colon, pulmón, piel y estómago. [13] Muchas de las mutaciones observadas en el cáncer ocurren en el dominio extracelular de PTPrho, lo que sugiere que la agregación celular defectuosa puede contribuir a la tumorigenicidad de estas mutaciones. [13] Cuando las proteínas PTPrho se diseñan con las diferentes mutaciones puntuales observadas en el cáncer y luego se expresan en células Sf9 no adherentes, estas células no median niveles comparables de agregación célula-célula a la PTPrho de tipo salvaje, lo que demuestra que las mutaciones observadas en el cáncer hay mutaciones por pérdida de función . [11] [12]
Actividad de tirosina fosfatasa
El primer dominio catalítico de los RPTP de tipo R2B se considera el dominio de fosfatasa activo, mientras que se cree que el segundo dominio de fosfatasa está inactivo. [14] Las mutaciones en el segundo dominio fosfatasa de PTPrho, sin embargo, dan como resultado una reducción de la actividad fosfatasa de PTPrho. [13] La eliminación del segundo dominio de tirosina fosfatasa en las células de cáncer colorrectal también reduce la actividad catalítica de PTPrho, demostrando nuevamente que el segundo dominio de fosfatasa de PTPrho regula la actividad catalítica, ya sea directa o indirectamente. [15]
La actividad catalítica de PTPrho también puede regularse mediante la fosforilación de tirosina del dominio de cuña del primer dominio de tirosina fosfatasa en la tirosina 912 por la tirosina quinasa Fyn. [16] La fosforilación de tirosina de Y912 da como resultado un aumento de la multimerización de PTPrho, probablemente en cis, con otras moléculas de PTPrho. Sobre la base del análisis y el modelado de la estructura cristalina, se plantea la hipótesis de que el dominio de cuña fosforilado se inserta en el dominio catalítico de una molécula de PTPrho vecina, inactivándola así. [16] Este mecanismo también se ha propuesto para regular la actividad catalítica de RPTPalpha. [17] Las estructuras cristalinas de PTPmu y LAR sugieren un mecanismo diferente para la regulación de su actividad catalítica, ya que estos RPTP se encuentran en una conformación abierta y activa cuando se dimerizan. [18]
Regulación de la expresión génica
La evaluación de las regiones 5 'no traducidas del ADNc de PTPrho (PTPRT) indica una serie de secuencias consenso del sitio de unión del factor de transcripción, incluidas las de AP-2, c-Myb, NF-1, sox-5 y Sp-1, Oct- 1, CdxA, C / EBP, En-1, GATA-1, GATA-2, GKLF, HoxA3, Ik-2, Msx-1, Pax-4 y SRY. [9]
( Factor de transcripción de silenciamiento de RE1 ) (REST) es un represor de la transcripción que se une al elemento de reconocimiento de ADN REST (RE-1) en 5'UTR . Una pantalla de cambios genéticos polimórficos de un solo nucleótido dentro de las regiones de unión a REST de las secuencias de ADN reveló un polimorfismo en el RE-1 de PTPrho (PTPRT). Este SNP daría como resultado una menor actividad represora de REST, lo que podría conducir a una mayor expresión de PTPrho (PTPRT) en las células que albergan este SNP. [19]
Expresión y función en el cáncer
PTPrho es el RPTP mutado con más frecuencia en cánceres de colon, pulmón, piel y estómago. [13] La evaluación de las mutaciones citoplasmáticas observadas en PTPrho en el cáncer demuestra que todas reducen la actividad catalítica, incluso las mutaciones ubicadas en el segundo dominio catalítico. [13] Se ha cuestionado la frecuencia de mutaciones en el dominio citoplasmático de tirosina fosfatasa de PTPrho en el cáncer. [20] Se observó que el promotor PTPrho (PTPRT) estaba hipermetilado en el cáncer colorrectal en comparación con los controles, lo que sugiere otro mecanismo por el cual la función PTPrho puede reducirse en el cáncer, en este caso mediante el silenciamiento epigenético. [21]
La PTPrho también se regula al alza en muestras de tumores de mama con receptor alfa positivo de estrógeno frente a muestras de tumor con receptor alfa negativo de estrógeno. [22] Los autores evaluaron 560 genes seleccionados mediante la reacción en cadena de la polimerasa con transcripción inversa cuantitativa (RT-PCR) en tiempo real en tejido receptor alfa positivo de estrógeno y lo compararon con tejido receptor alfa negativo de estrógeno, y encontraron que la PTPrho (PTPRT) estaba regulada positivamente en el tejido del receptor alfa de estrógeno, lo que sugiere una función supresora no tumoral de PTPrho. [22]
Expresión y función en el sistema nervioso en desarrollo.
El ARNm de PTPrho (PTPRT) se expresa en el sistema nervioso en desarrollo. [5] [6] [23] Su expresión se observa por primera vez en el estadio 25 en los embriones de Xenopus en las vesículas ópticas en desarrollo y en las neuronas motoras e interneuronas nacientes de la médula espinal. [23] En el estadio 35/36, la expresión de PTPrho (PTPRT) se encuentra en la capa nuclear externa o fotorreceptora y en la capa nuclear interna (INL) de la retina neural . El nivel de transcripción de PTPrho (PTPRT) disminuye en los fotorreceptores y aumenta en el INL, y en la etapa 41, se restringe solo al INL. [23] También se han observado transcripciones de PTPrho (PTPRT) en la corteza en desarrollo y los bulbos olfatorios. [6]
PTPrho (PTPRT) se expresa en un subconjunto muy específico de neuronas en la corteza cerebelosa posnatal , la capa de células granulares. Específicamente, PTPrho (PTPRT) se expresó en células granulares postmigratorias de los lóbulos 1 a 6 del cerebelo. [5]
En los adultos, la proteína PTPrho se expresa exclusivamente en el sistema nervioso central y se localiza en sinapsis entre neuronas. [16] La sobreexpresión de formas mutantes de tipo salvaje y catalíticamente inactivas de PTPrho da como resultado un aumento en el número de sinapsis excitadoras e inhibidoras en neuronas cultivadas in vitro. La eliminación de la expresión de PTPrho disminuye el número de sinapsis en neuronas cultivadas. PTPrho interactúa en cis con los dominios extracelulares de neuroliginas y neurexinas en las sinapsis. [16] PTPrho se fosforila en la tirosina 912 en la región de la cuña de su primer dominio catalítico por la tirosina quinasa Fyn . La fosforilación en este sitio atenúa la formación de sinapsis en neuronas cultivadas. Cuando PTPrho es fosforilado por Fyn, PTPrho parece formar multimerizaciones homofílicas, probablemente en cis, que parecen disminuir la asociación de PTPrho con neuroliginas y neurexinas. Se plantea la hipótesis de que la reducción de las interacciones cis con neuroliginas y neurexonas conducirá en última instancia a la reducción de la formación de sinapsis. [dieciséis]
También se ha demostrado que la actividad de PTPrho es necesaria para el desarrollo de dendritas neuronales . Se encontró que regulaba la arborización dendrítica al desfosforilar la tirosina 177 de la proteína de la región del clúster Breakpoint (BCR) . [24]
Sustratos
PTPrho se asocia con miembros de la familia de moléculas de adhesión celular de cadherina y catenina , como lo demuestran los ensayos de reducción de proteínas de fusión GST utilizando homogeneizado de cerebro. Usando esta técnica, los autores identificaron que PTPrho interactúa con alfa-actinina , alfa-catenina , beta-catenina , gamma-catenina / placoglobina , p120 catenina , desmogleína , E-cadherina , N-cadherina y VE-cadherina . [25] La proteína de fusión PTPrho GST de tipo salvaje purificada fue capaz de desfosforilar E-cadherina y p120catenina co-inmunoprecipitada de una línea de células beta pancreáticas, MIN6-m9. Esto sugiere que estas proteínas son sustratos de PTPrho. [25]
PTPrho también desfosforila la proteína BCR . [24] Se demostró que la capacidad de PTPrho para desfosforilar BCR tiene consecuencias funcionales para el desarrollo normal de la arborización dendrítica neuronal.
PTPrho desfosforila STAT3 , transductor de señal y activador de la transcripción 3, en la tirosina 705, un residuo crítico para la activación de STAT3. [15] La desfosforilación por PTPrho en células de cáncer colorrectal da como resultado una reducción en el nivel total de transcripción de los genes diana STAT3, Bcl-XL y SOCS3. Asimismo, la expresión de PTPrho de tipo salvaje disminuye la capacidad de STAT3 para trasladarse al núcleo, donde necesita localizarse para funcionar como factor de transcripción. [15]
PTPrho también desfosforila paxilina en tirosina 88. [26] Se observan niveles más altos de fosforilación de tirosina 88 de paxilina en cánceres de colon. Cuando las células de cáncer de colon se diseñan para expresar una forma mutante de paxilina que es incapaz de fosforilarse en tirosina, el mutante de paxilina Y88F, estas células exhiben una tumorigenicidad reducida. Esto sugiere que PTPrho puede funcionar como una proteína supresora de tumores regulando la fosforilación de paxilina. [26]
Proteínas que interactúan
Se ha demostrado que PTPrho interactúa con:
- alfa-actinina [25]
- Alfa catenina [25]
- Beta-catenina [25]
- Proteína de la región del clúster del punto de ruptura (BCR) [24]
- Desmogleína [25]
- E-cadherina [25]
- Fyn [16]
- N-cadherina [25]
- gamma-catenina [25]
- p120-catenina [25]
- Paxillin [26]
- Neuroligina [16]
- Neurexina [16]
- STAT3 [15]
- VE-cadherina / cadherina-5 [25]
Referencias
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