Una N- aciletanolamina ( NAE ) es un tipo de amida de ácido graso que se forma cuando uno de varios tipos de grupo acilo se une al átomo de nitrógeno de la etanolamina . Estas amidas pueden formarse conceptualmente a partir de un ácido graso y etanolamina con la liberación de una molécula de agua , pero la síntesis biológica conocida utiliza una fosfolipasa D específica para escindir la unidad fosfolípida de las N -acilfosfatidiletanolaminas . [1] Otra ruta se basa en la transesterificación de grupos acilo defosfatidilcolina por una actividad N- aciltransferasa (NAT). [ cita requerida ] Los sufijos - amina y - amida en estos nombres se refieren al único átomo de nitrógeno de la etanolamina que une el compuesto: se denomina "amina" en la etanolamina porque se considera un nitrógeno terminal libre en esa subunidad, mientras que se denomina "amida" cuando se considera en asociación con el grupo carbonilo adyacente de la subunidad acilo. Los nombres de estos compuestos se pueden encontrar con "amida" o "amina" que varían según el autor. [2]
Ejemplos de
Los ejemplos de N- aciletanolaminas incluyen: [3]
- La anandamida ( N -araquidonoiletanolamina; NAE) o araquidonoiletanolamina (AEA: C 22 H 37 NO 2 ; 20: 4 , ω-6 ) es la amida del ácido araquidónico (C 20 H 32 O 2 ; 20: 4, ω-6) y etanolamina (MEA: C 2 H 7 NO). Es el ligando de ambos receptores de cannabinoides y receptor vainilloide que atenúa el dolor sensación. [4] [5] [6] [7]
- N - palmitoiletanolamina (PEA: C 18 H 37 NO 2 ; 16: 0) es la amida del ácido palmítico (C 16 H 32 O 2 ; 16: 0) y etanolamina. Es un ligando en los receptores CB2 . [8] [9] Tiene actividad antiinflamatoria y también atenúa la sensación de dolor en los mamíferos. [7] [10] [11] NAE 16: 0 también se ha identificado en plantas como el maíz y las semillas de algodón, quimbombó, tomate, ricino, soja y maní, [12] pero sus funciones fisiológicas siguen siendo desconocidas, [ 13]
- N - Oleoiletanolamina (OEA: C 20 H 39 NO 2 ; 18: 1, ω-9 ) es la amida del ácido oleico (C 18 H 34 O 2 ; 18: 1) y etanolamina. Tiene efectos anoréxicos y permite la degradación de grasas al estimular PPAR-alfa . [14] En las plantas, NAE 18: 1 está presente abundantemente en las semillas secas y los niveles disminuyen durante la imbibición de las semillas, [12] [15] pero sus funciones fisiológicas aún no se han aclarado. En los seres humanos , los niveles plasmáticos de OEA también se correlacionan positivamente con el estado de ánimo y las emociones positivas . [16] OEA actuando principalmente en peroxisomas receptor-α activado por el proliferador (PPAR-α) receptores nucleares y, en cierta medida, TRPV1 canales. [17]
- La N- estearoiletanolamina (SEA: C 20 H 41 NO 2 ; 18: 0) es la amida del ácido esteárico (C 18 H 36 O 2 ) y etanolamina. Tiene actividad proapoptótica . Opera independientemente de los receptores cannabinoides y vanilloides conocidos a los que se dirige la anandamida. [14] Es un inhibidor de la vía de señalización de los esfingolípidos , mediante la inhibición específica de ceramidasa (la ceramidasa convierte la ceramida en esfingosina ) y bloquea los efectos del TNF y del ácido araquidónico sobre la concentración intracelular de Ca 2+ . [18] [19] [20]
- N- docosahexaenoiletanolamina (DHEA: C 24 H 37 NO 2 ; 22: 6, ω-3), o anandamida (22: 6, n-3) "sinaptamida", es la amida del ácido docosahexaenoico (DHA: C 22 H 32 O 2 ; 22: 6, ω-3 ) y etanolamina (MEA: C 2 H 7 NO). Puede actuar en los receptores CB2, [21] y tener efectos antiproliferativos sobre las líneas celulares de cáncer de próstata y promueve la sinaptogénesis , la neurogénesis y la neuritogénesis , [22] [23] y como metabolito endógeno del DHA, promueve el desarrollo y la función del cerebro . [24]
- La N - docosatetraenoiletanolamina (DEA: C 24 H 41 NO 2 ; 22: 4, ω-6) actúa sobre el receptor CB1, [8] y posible CB2. [18]
- N - Eicosapentaenoiletanolamida (EPEA: C 22 H 35 NO 2 ; 20: 5, ω-3) o anandamida (20: 5, n-3). Es la amida del ácido eicosapentaenoico (EPA: C 20 H 30 O 2 ; 20: 5, n-3), que puede actuar sobre los receptores CB2 en combinación con PPAR-gamma para disminuir los adipocitos IL-6 y MCP-1 inducidos por LPS. niveles. [21]
- N - homo-gamma-linolenoiletanolamina o anandamida (20: 3, n-6) (HGLEA: C 22 H 39 NO 2 ; 20: 3, ω-6). [25]
Estas amidas lipídicas bioactivas son generadas por la enzima de membrana NAPE-PLD , y los ácidos biliares naturales regulan este proceso esencial. [26] Se descubrió que un inhibidor de NAPE-PLD activo in vivo llamado LEI-401 es activo en el SNC y modula la biosíntesis de NAE . Tenía efectos similares a los de un antagonista del receptor de cannabinoides CB1 , que podrían revertirse mediante el tratamiento conjunto con un inhibidor de FAAH . [27]
Se han propuesto al menos dos vías distintas de NAPE-PLD como vías metabólicas para la formación de NAE 20: 4 (AEA). Una vía implica el doble O - desacilación de NAPEs por α, β-hidrolasa (ABHD4) para formar glycerophospho - N -acylethanolamines (GP-NAE), [28] seguido de la conversión de estos intermedios a las NAE por glicero fosfodiesterasa -1 ( GDE1). Otra vía utiliza una fosfolipasa C (PLC) para producir fo- N -araquidonoiletanolamina (pAEA) a partir de NAPE, que se encuentra ampliamente en los fosfolípidos , [29] seguida de la conversión de pAEA en NAE 20: 4 (AEA) por fosfatasas como PTPN22 y SHIP1. . [30]
Los efectos de NAE 20: 4 (AEA) y otro endocannabinoide 2-Araquidonoilglicerol (2-AG: C 23 H 38 O 4 ; 20: 4, ω-6) se ve potenciado por " compuestos de séquito ", NAE que inhiben su hidrólisis a través de la competencia del sustrato y, por lo tanto, prolonga su acción. Estos compuestos incluyen N -palmitiletanolamida (PEA, NAE 16: 0), N -oleoiletanolamida (SEA, NAE 18: 0) y cis -9-octadecenoamida (OEA, oleamida, NAE 18: 1). [31]
Todos son miembros del endocannabinoidoma, un complejo sistema de señalización de lípidos compuesto por más de 100 mediadores derivados de ácidos grasos y sus receptores, sus enzimas anabólicas y catabólicas de más de 50 proteínas , que están profundamente involucradas en el control del metabolismo energético y su desviaciones patológicas , [32] así como inmunosupresión . [33] Los NAE también participan en la modulación de diferentes procesos fisiológicos como el dolor , el estrés , la ansiedad , el apetito , la función cardiovascular y la inflamación . Un estudio sugiere la presencia de una conducta emocional de control de tono de NAE endógena . [27]
Raphael Mechoulam que describió y nombró a la anandamida en 1992. Dijo:
Mira, creo que hay 8 mil millones de personas en este planeta, y creo que hay 8 mil millones de personalidades diferentes. Una forma de explicarlo es que hay varios cientos de compuestos, compuestos similares a los endocannabinoides. Son como la anandamida en su estructura química, que están presentes en el cerebro, y es muy posible que cada uno de nosotros tenga un nivel diferente, ligeramente diferente, de estos compuestos. Y es muy posible que las diferencias en el sistema endocannabinoide, sistema similar a endocannabinoide, puedan tener algo que ver con las diferentes personalidades, y que proporciones de 10 de estos a 10 de otros y así sucesivamente causen eso. [34] en el video de YouTube The Scientist, publicado en 2015. [35]
Más allá de los vertebrados, las NAE también tienen funciones de señalización en organismos más primitivos , implicadas como señales metabólicas que coordinan el estado de los nutrientes y la determinación de la vida útil en Caenorhabditis elegans , y se detectan en organismos tan diversos como levaduras ( Saccharomyces cerevisiae ), peces de agua dulce ( Esox lucius y Cyprinus). carpio ), moluscos bivalvos ( Mytilus galloprovincialis ), protistas ( Tetrahymena thermophila ), moho mucoso ( Dictyostelium discoideum ), microbios como bacterias , hongos y virus , son todos organismos que parecen regular sus niveles endógenos de NAE a través de una maquinaria enzimática similar a la de los mamíferos. vertebrados, muestran una ocurrencia generalizada de NAE, desde organismos unicelulares hasta humanos, y un papel altamente conservado de este grupo de lípidos en la señalización celular . [36] [9] Los estudios en anfibios y aves muestran que la señalización endocannabinoide puede funcionar como un cambio de comportamiento , lo que permite la redirección de comportamientos menos a más esenciales en respuesta a cambios ambientales emergentes , [37] [38] y proporciona evidencia de cannabinoide modulación de la agresión , emesis , conducta alimentaria , actividad locomotora , conductas reproductivas, aprendizaje vocal , percepción sensorial y respuestas al estrés . [39] [40]
NAE y el sistema reproductivo
Varias investigaciones han encontrado que NAE, y especialmente anandamida 20: 4 (AEA: C 22 H 37 NO 2 ; 20: 4 , ω-6 ), es parte del sistema reproductivo , [41] y juega un papel fundamental para un embarazo saludable y exitoso .
Un informe de 2006 del Departamento de Pediatría de la Universidad de Vanderbilt caracterizó NAE 20: 4 (AEA) como "un concepto emergente en la reproducción femenina ", porque encontraron un mecanismo de "sensor de cannabinoides" para influir en varios pasos cruciales durante el embarazo temprano.
El equipo de investigación de Vanderbilt denominó a esta "señalización endocannabinoide en el desarrollo y la activación del embrión antes del implante", porque una de las primeras cosas que debe hacer el embrión fecundado es adherirse al revestimiento del útero y sin adherirse a la pared uterina . que forma el cordón umbilical , no habrá embarazo. NAE 20: 4 (AEA) juega un papel clave, porque, para que el embrión se adhiera al revestimiento del útero, una cantidad particular (reducción temporal) de NAE 20: 4 (AEA), presente en el revestimiento del útero, es necesario para que el embrión fertilizado pueda adherirse a la pared uterina. NAE 20: 4 (AEA) utiliza los receptores CB1, que se encuentran en niveles altos en el blastocisto (óvulo fertilizado), para esta unión. Entonces, la cantidad de NAE 20: 4 (AEA) dirige el resultado de la unión a la pared uterina a través de CB1 y, por lo tanto, el resultado del embarazo [42] y un posible aborto espontáneo posterior . [43]
Una investigación anterior de 2004 sobre el curso del embarazo ectópico , como resultado de la retención de embriones en las trompas de Falopio , encontró que el receptor de cannabinoides CB1 desacoplado puede causar retención de embriones en el oviducto del ratón y provocar el fracaso del embarazo. El informe estima que la señalización anómala de cannabinoides impide la contracción y relajación coordinadas del músculo liso oviductal , que son cruciales para el transporte normal de embriones oviductales. Esto también se observó en ratones de tipo salvaje tratados con metanandamida (AM-356; C 23 H 39 NO 2 , 20: 4, n6) y, por lo tanto, se concluyó que una colocalización de CB1 en el oviducto muscular implica un tono endocannabinoide basal de Se necesita NAE 20: 4 (AEA) para la motilidad oviductal y para el viaje normal de los embriones al útero. [44]
Otro estudio de 2004 publicado en el American Journal of Obstetrics and Gynecology encontró NAE 20: 4 (AEA) y el fitocannabinoide Δ 9 -tetrahidrocannabinol (THC: C 21 H 30 O 2 ), que puede imitar la activación de NAE 20: 4 (AEA) en Receptores CB1 y CB2 , [45] [46] [47] y capaces de cambiar de agonista a antagonista según la tasa de activación, [48] para ejercer un efecto relajante directo sobre el miometrio humano gestante in vitro , con la misma potencia para ambos compuestos, que fue mediada a través del receptor CB1. Esto significa que la capa media de la pared uterina también está modulada por NAE 20: 4 (AEA). [49]
Estado animico
Como la sensación de euforia descrita después de correr , llamada " euforia del corredor " se debe, al menos en parte, al aumento de endocannabinoides circulantes (eCB), y estas moléculas de señalización de lípidos están involucradas en la recompensa , el apetito , el estado de ánimo , la memoria y la neuroprotección , un análisis de las concentraciones de endocannabinoides y los estados de ánimo después de cantar , bailar , hacer ejercicio y leer en voluntarios sanos, mostró que cantar aumentaba los niveles plasmáticos de anandamida (AEA) en un 42%, palmitoiletanolamina (PEA) en un 53% y oleoiletanolamina (OEA) en un 34%, y mejoró estado de ánimo y emociones positivas . El baile no afectó los niveles de eCB, pero disminuyó el estado de ánimo y las emociones negativas. El ciclismo aumentó los niveles de OEA en un 26% y la lectura aumentó los niveles de OEA en un 28%. Todas las etanolaminas se correlacionaron positivamente con la frecuencia cardíaca . Por lo tanto, los niveles de OEA en plasma se correlacionaron positivamente con el estado de ánimo y las emociones positivas, y los niveles de AEA se correlacionaron positivamente con la saciedad . [dieciséis]
Longevidad
Un estudio de 42 humanos de ochenta años ( octogenarios ) que viven en la zona montañosa del centro-este de Cerdeña , una zona de alta longevidad (HLZ) en Italia , ha encontrado que los NAE circulantes relacionados con el endocannabinoidoma y los ácidos grasos familiares están asociados con un vida humana más larga o longevidad , como aumento de ácido linoleico conjugado (CLA: C 18 H 32 O 2 ; 18: 2 , n-6) y ácido heptadecanoico (C 17 H 34 O 2 ; 17: 0), ácido palmitoleico elevado (POA ; C 16 H 30 O 2 ; 16: 1, n-7), un ácido conjugado de un palmitoleato (C 16 H 29 O 2 ; 16: 1, n-7), [50] donde los ácidos grasos n-7 son precursores para la producción de ácidos grasos omega-4 como el ácido palmitolinoleico (16: 2), [51] y un nivel significativamente mayor de NAE 22: 6 (DHEA: C 24 H 37 NO 2 ; 22: 6, n-3) , el metabolito de DHA (C 22 H 32 O 2 ; 22: 6, n-3), y los dos endocannabinoides NAE 20: 4 (AEA: C 22 H 37 NO 2 ; 20: 4 , ω-6 ) y 2 -araquidonoil-glicerol (2-AG: C 23 H 38 O 4 ; 20: 4, n-6), así como aumento de NAE 18: 1 (OEA: C 20 H 39 NO 2 ; 18: 1, ω-9 ), la amida de ácido palmítico (C _ { 16} H _ { 32} O _ { 2} ; 16: 0) y etanolamina (MEA: C 2 H 7 NO), y aumento de 2-linoleoil-glicerol (2-LG; C 21 H 38 O 4 ; 18: 2, n-6), [52] derivado de ácido linoleico (LA: C 18 H 32 O 2 ; 18: 2, n-6), puede indicar un patrón metabólico potencialmente protector de condiciones crónicas adversas, y mostrar un patrón metabólico fisiológico adecuado , que puede contrarrestar los estímulos adversos que conducen a la edad Trastornos relacionados, como enfermedades neurodegenerativas y metabólicas. [53]
Se encuentra que los adipocitos 3T3-L1 convierten el ácido eicosapentaenoico (EPA: C 20 H 30 O 2 ; 20: 5, n-3) en NAE 20: 5 (EPEA: C 22 H 35 NO 2 ; 20: 5, ω -3) o anandamida (20: 5, n-3) y ácido docosahexaenoico (DHA: (C 22 H 32 O 2 ; 22: 6, n-3) a NAE 22: 6 (DHEA: C 24 H 37 NO 2 ; 22: 6, ω-3), o anandamida (22: 6, n-3). Esta conversión a EPEA y DHEA disminuye los niveles de IL-6 y MCP-1 , y las incubaciones combinadas con antagonistas de PPAR-gamma y CB2 , sugieren un papel de estos receptores en la mediación de la reducción de IL-6 por DHEA. Estos resultados están en línea con la hipótesis de que, además de otras vías, esta formación de NAE puede contribuir a la actividad biológica de los PUFA n-3 , y diferentes objetivos, incluido el sistema endocannabinoide, pueden participar en la actividad inmunomoduladora de las NAE derivadas del aceite de pescado. [21]
La importancia de una baja proporción de ácidos grasos esenciales omega-6 a omega-3
Los estudios han encontrado que los seres humanos evolucionaron con una dieta con una proporción de ácidos grasos esenciales (AGE) omega-6 (n-6) a omega-3 (n-3 ) de aproximadamente 1: 1, mientras que en las dietas occidentales de hoy la proporción es 15 / 1–16.7 / 1, o incluso más. Las cantidades excesivas de 6 n- ácidos grasos poliinsaturados (PUFA) y un muy alto n-6 / n-3 ratio, promueven la patogénesis de muchas enfermedades, incluyendo cardiovascular enfermedad, cáncer , y inflamatorias y autoinmunes enfermedades, mientras que un bajo n- La relación 6 / n-3 ejerce efectos supresores. Sin embargo, se considera impotente que esta proporción baja deba cambiar un poco, dependiendo de la enfermedad, ya que la proporción de 2,5 / 1 reduce la proliferación de células rectales en pacientes con cáncer colorrectal y 2–3 / 1 suprime la inflamación en pacientes con cáncer reumatoide. artritis , 4/1 es óptimo para la prevención de enfermedades cardiovasculares, mostrando una disminución del 70% en la mortalidad total , y 5/1 tienen un efecto beneficioso en pacientes con asma , mientras que 10/1 tienen consecuencias adversas, indican que el óptimo 'bajo ratio ', puede variar con la enfermedad específica. [54] [37]
Producción metabólica de NAE
Se ha encontrado que las dietas en mamíferos, que contienen 20: 4, n -6 y 22: 6 , n -3, aumentan varias NAE biológicamente activas en homogeneizados cerebrales como productos metabólicos , como 20: 4 , n -6 NAE (4 veces) , 20: 5 , n −3 NAE (5 veces) y 22: 5 , n −3 y 22: 6, n −3 NAE (9 a 10 veces). El aumento de todos los NAE metabólicos se considera biológicamente importante, porque los NAE que tienen ácidos grasos con al menos 20 carbonos y tres dobles enlaces se unen a los receptores CB1 , [55] y NAE 20: 4 y 2-araquidonilglicerol (2-AG : C _ { 23} H _ { 38} O _ { 4} ; 20: 4, n-6) también se encuentran para activar los receptores CB2 además. [18]
La hidrólisis de NAE a ácido graso libre (FFA) y etanolamina (MEA) en animales, es catalizada por amida hidrolasa de ácido graso (FAAH) o por una amidasa de ácido hidrolizante de N -aciletanolamina (NAAA), y las NAE poliinsaturadas como NAE 18: 2, NAE 18: 3 o NAE 20: 4 también se pueden oxigenar vía lipoxigenasa (LOX) o ciclooxigenasa (COX), para producir etanolamida oxilipinas , como prostaglandina etanolamidas ( prostamida ) por COX-2 , con varias bioactividades potenciales que pueden tener una mayor afinidad con los receptores de cannabinoides en comparación con sus respectivos NAE no oxigenados, [56] [33] [57] así como con etanolamidas, prostaglandinas y leucotrienos eicosanoides oxigenados , todos considerados importantes compuestos de señalización. [58]
El principal producto prostanoide derivado de COX-2 de NAE 20: 4 (AEA) es prostaglandina E2 (PGE 2 ) etanolamida (PGE 2 -EA; prostamida E2) y PGD 2 etanolamida (PGD 2 -EA; prostamida D2), puede tener muchos funciones importantes, [59] ya que PGE 2 y PGD 2 son mediadores proinflamatorios responsables de la inducción de la inflamación , [56] PGE 2 -EA y PGD 2 -EA son contrarios inhibidores del crecimiento y pueden inducir apoptosis , [60] como así como que NAE 20: 4 (AEA) y / o sus metabolitos de prostamida en la médula renal , pueden representar medullipina y funcionar como un regulador de los fluidos corporales y la presión arterial media (MAP). [61]
La amida hidrolasa de ácido graso (FAAH) es la principal enzima degradante de NAE 20: 4 (AEA) y NAE 18: 1 (OEA), que tienen efectos opuestos sobre la ingesta de alimentos y el equilibrio energético . AEA, un ligando endógeno de los receptores cannabinoides CB1, mejora la ingesta de alimentos y el almacenamiento de energía, mientras que la OEA se une a los receptores α activados por el proliferador de peroxisoma para reducir la ingesta de alimentos y promover la lipólisis , por lo que la deficiencia de FAAH promueve el almacenamiento de energía y mejora la motivación por los alimentos , a través de la mejora de los niveles de AEA en lugar de promover los efectos anoréxicos de la OEA. [62] Se encontró que el tetrahidrocannabinol (THC: C 21 H 30 O 2 ) reduce la producción de NAE 20: 4 (AEA) por una respuesta bifásica después de la inyección de THC alcanzando valores máximos a los 30 min., Donde AEA aumentó ligeramente de 0.58 ± 0.21 ng / ml al inicio a 0,64 ± 0,24 ng / ml, y después de alcanzar las concentraciones máximas, los niveles plasmáticos de CE disminuyeron marcadamente a un nadir de 300 min después de la administración de THC a 0,32 ± 0,15 ng / ml para AEA, y volvieron a niveles cercanos al inicio hasta 48 horas después del experimento, en 25 voluntarios sanos que recibieron una gran dosis intravenosa de THC (0,10 mg / kg). [47]
Se ha encontrado que los alelos mutantes FAAH 385A tienen un efecto directo sobre los niveles plasmáticos elevados de NAE 20: 4 (AEA) y NAE relacionados en humanos, y biomarcadores que pueden indicar riesgo de obesidad severa que sugieren nuevas estrategias de tratamiento de obesidad ECS , [63 ] ya que la leptina aumenta la actividad de FAAH y reduce la señalización de NAE 20: 4 (AEA), particularmente dentro del hipotálamo , para promover una supresión de la ingesta de alimentos , un mecanismo que se pierde en la obesidad inducida por la dieta y que se modula por una variante genética humana (C385A ) del gen FAAH . [64] Los receptores de cannabinoides tipo 1 (CB1) y sus ligandos endógenos, los endocannabinoides, presentes en órganos periféricos, como el hígado , el tejido adiposo blanco , el músculo y el páncreas , donde regulan la homeostasis de lípidos y glucosa , y su desregulación, se ha asociado con el desarrollo de obesidad, caracterizada por una inflamación crónica leve , [65] y sus secuelas, como la dislipidemia y la diabetes , están involucradas en modular la ingesta de alimentos y la motivación para consumir alimentos apetitosos . [66]
Se ha demostrado que el tratamiento con THC relacionado con NAE 20: 4 aumenta el contenido de proteína de cultivo y reduce la incorporación de metil- (3) H-timidina, y las células tratadas con THC experimentaron adipogénesis mostrada por la expresión de PPARγ y tuvieron una mayor acumulación de lípidos . Las lipólisis basales y estimuladas por IP también fueron inhibidas por el THC, y los efectos sobre la incorporación de metil- (3) H-timidina y la lipólisis parecen estar mediados por vías dependientes de CB1 y CB2. El THC también disminuyó la NAPE-PLD, la enzima que cataliza y convierte los lípidos ordinarios en señales químicas como NAE 20: 4 (AEA) y NAE 18: 1 (OEA), en los preadipocitos y aumentó la transcripción de adiponectina y TGFβ en los adipocitos , resultados que muestran el ECS interfiere con la biología de los adipocitos y puede contribuir a la remodelación del tejido adiposo (TA) . Y esta estimulación de la producción de adiponectina y la inhibición de la lipólisis del THC pueden favorecer una mejor sensibilidad a la insulina bajo la influencia de los cannabinoides. [67]
Se encuentra que un agonista completo en el receptor CB 1 es capaz de regular positivamente PPARy y aumentar (+ 50%) la captación de glucosa , la translocación del transportador de glucosa 4 y el calcio intracelular en las células grasas , lo que indica un papel de los endocannabinoides locales en la regulación del metabolismo de la glucosa en los adipocitos humanos y sugieren un papel en la canalización de combustibles energéticos en exceso al tejido adiposo en humanos obesos. [68] Esto es consistente con la disminución de la prevalencia de diabetes observada en los consumidores de marihuana, [69] y la reducción significativa del índice de masa corporal y las tasas de obesidad en los consumidores de cannabis , [70] [71] ya que los endocannabinoides modulan la función de las células β pancreáticas , la proliferación y supervivencia, así como la producción, secreción y resistencia de insulina , donde la investigación en animales y humanos sugiere que el aumento de la actividad del sistema endocannabinoide puede conducir a resistencia a la insulina , intolerancia a la glucosa y obesidad. [72]
De acuerdo con la prevalencia reducida asociada de la enfermedad del hígado graso no alcohólico (EHGNA) entre los consumidores de cannabis, que encuentran una prevalencia de EHGNA significativamente más baja en comparación con los no consumidores, es decir, un 15% menor en los consumidores no dependientes y un 52% menor en los consumidores dependientes, y los pacientes dependientes tenían un 43% de prevalencia significativamente menor de NAFLD en comparación con los pacientes no dependientes. [73]
Además del metabolismo por FAAH, COX-2 y LOX, NAE 20: 4 (AEA) también puede sufrir oxidación por varias de las enzimas del citocromo P450 humano (CYP), lo que da como resultado varias especies de lípidos oxidados, algunos de los cuales tienen relevancia biológica como CYP. epóxidos derivados , que pueden actuar como un potente agonista de los receptores CB2. [58]
NAE 20: 4 (AEA: C 22 H 37 NO 2 ) que es similar en estructura a la N-araquidonoil glicina (Nagly: C 22 H 35 NO 3 - un ácido carboxílico COOH ) están interconectados metabólicamente, como oxidación del grupo hidroxilo de NAE 20: 4 (AEA) conduce a NAgly, con una estructura molecular, que se encuentran de interés farmacológico, ya que la región uno confiere un alto grado de especificidad de acción, ya que los residuos poliinsaturados producen moléculas con acción analgésica y antiinflamatoria , de las cuales estructuras saturadas , están inactivas. La región dos está relacionada con la estabilidad metabólica ya que NAgly se degrada por la actividad de FAAH. Y por último, la región 3, el residuo de aminoácido , puede tener un efecto sobre las actividades analgésicas y antiinflamatorias dependiendo de los factores estéricos y la naturaleza quiral del aminoácido. [74]
Se ha encontrado que los conjugados de ácidos grasos de cadena larga del producto de oxidación de hidroxilo metabólico del fitocannabinoide, THC ( C 21 H 30 O 2 ), 11 - hidroxi -THC ( 11-OH-THC : C 21 H 30 O 3 ) son propuesto como una forma en la que el THC puede almacenarse dentro de los tejidos . [75] [76] Y el último producto de oxidación del citocromo P450 del THC proporciona el 11-nor-9- carboxi - THC ( THC-COOH : C 21 H 28 O 4 ) no psicoactivo y de larga duración , que En opinión de algunos autores, están insuficientemente caracterizados, como metabolito ácido visto como producto final tanto en plantas de cannabis como en mamíferos , con las principales preguntas sin respuesta: "¿Podría alguno de los efectos farmacológicos observados para el THC atribuirse al THCA (C 22 H 30 O 4 ) y / o THC-COOH, y ¿podría el THC ser también un profármaco potencial para otra entidad farmacológica? ". [77] [74] [78] [79] [80] [81] [82] [83]
Los AINE que inhiben la COX2 pueden encontrar su influencia médica en el sistema cannabinoide, ya sea inhibiendo la degradación de NAE 20: 4 (AEA) por FAAH (es decir , ibuprofeno , indometacina , flurbiprofeno , ibu-am5) o inhibiendo una posible alteración intracelular transportador de endocannabinoides (es decir, acetaminofén ). [84]
Se ha descubierto que el fitocannabinoide THC tiene veinte veces la potencia antiinflamatoria de la aspirina y el doble de la hidrocortisona , pero a diferencia de los AINE, no demuestra inhibición de la COX a concentraciones fisiológicas. [85]
Otro de los principales fitocannabinoides, el cannabidiol (CBD: C 21 H 30 O 2 ) produce un aumento significativo en los niveles séricos de NAE 20: 4 (AEA), al inhibir la degradación intracelular catalizada por FAAH, sugiere la inhibición de NAE 20 La desactivación de: 4 (AEA) puede contribuir a los efectos antipsicóticos del CBD, lo que podría representar un mecanismo en el tratamiento de la esquizofrenia , con un perfil de efectos secundarios notablemente superior , en comparación con la amisulprida , un potente antipsicótico . También se observó que el CBD eleva los niveles séricos de los mediadores lipídicos no cannabimiméticos, NAE 16: 0 (PEA) y NAE 18: 1 (OEA), pero no así la amisulprida. [86] [80]
Se considera que los inhibidores de FAAH aumentan el consumo de alcohol (NAE 20: 4; AEA) y previenen el estrés oxidativo causado por el consumo excesivo de etanol , y como NAE 16: 0 (PEA) y NAE 18: 1 (OEA), a través del endocannabinoidome- receptor activado por proliferador de peroxisoma relacionado-α ( PPAR-α ) está involucrado en las acciones de NAE sin actividad endocannabinoide, se ha informado que exhibe efectos neuroprotectores , lo que sugiere que un fortalecimiento del ECS puede reflejar un mecanismo homeostático para prevenir los efectos neurotóxicos inducidos por el alcohol con un papel relevante de otros congéneres no cannabinoides en la exposición al alcohol, y la activación adicional en respuesta al estado afectivo negativo , como la ansiedad , [87] asociada a la abstinencia de alcohol . [88] O peor recuerdo de la información verbal y no verbal, así como habilidades visuoespaciales reducidas relacionadas con la resaca del alcohol y los síntomas de abstinencia en la juventud, una relación que no se ve en los adolescentes con niveles similares de participación en el alcohol si son grandes consumidores de marihuana. [89]
Se observa que el alcohol ( EtOH ) aumenta los niveles de NAE 20: 4 (AEA) y su precursor N ‐ araquidonoilfosfatidiletanolamina (N ‐ ArPE), una glicerofosfoetanolamina, [90] significativamente, que puede ser un mecanismo de adaptación neuronal y sirven como un mecanismo compensatorio para contrarrestar la presencia continua de EtOH, que junto con resultados previos indican la participación del sistema endocannabinoide en la mediación de algunas de las acciones farmacológicas alegadas del EtOH, también observadas en componentes del vino tinto , [91] y en Humulus lupulus para conservar y dar sabor a la cerveza , ampliamente cultivada para su uso en la industria cervecera , a través del cariofileno que es un agonista completo selectivo en CB2 , [92] [93] y puede constituir parte de una vía cerebral común que medie el refuerzo de las drogas de abuso, incluido el EtOH , [94] por CB1 elevado. [95] Como, la unión al receptor CB1 es 20-30% menor en pacientes con dependencia del alcohol que en los sujetos de control en todas las regiones del cerebro y se correlaciona negativamente con años de abuso de alcohol, y la unión al receptor CB1 permanece igualmente reducida después de 2-4 semanas. de abstinencia, sugiere una participación de los receptores CB1 en la dependencia del alcohol en los seres humanos. [96]
En las células vegetales también se encuentran vías similares de hidrólisis u oxidación de NAE. [97] [98]
Sistema NAE en plantas
Las N-aciletanolaminas (NAE), constituyen una clase de compuestos lipídicos presentes de forma natural en las membranas tanto animales como vegetales , como constituyentes del fosfolípido unido a la membrana , N-acilfosfatidiletanolamina (NAPE). NAPE se compone de un tercer resto de ácido graso unido al grupo de cabeza amino del fosfolípido de membrana que se encuentra comúnmente , fosfatidiletanolamina . [18]
Se ha encontrado que los niveles de NAE aumentan de 10 a 50 veces en las hojas de tabaco ( Nicotiana tabacum ) tratadas con elicitores de hongos , como protección , al producir la N- miristoiletanolamina ( Miristamida- MEA: C 16 H 33 NO 2 ; NAE 14: 0), que se une específicamente a una proteína en las membranas del tabaco con propiedades bioquímicas apropiadas para las respuestas fisiológicas , y no muestra propiedades de unión idénticas a las proteínas de unión a NAE en microsomas de tabaco intactos , en comparación con microsomas no intactos. . Además de esto, se observó que los antagonistas de los receptores CB de mamíferos bloquean las dos actividades biológicas previamente atribuidas a NAE 14: 0, esta NAE endógena que se acumula en suspensiones de células de tabaco y se va después de la percepción del inductor de patógenos , es por eso que se propone, que las plantas poseen una vía de señalización de NAE con similitudes funcionales con la vía "endocannabinoide" de los sistemas animales, y esta vía, en parte, participa en la percepción del inductor de xilanasa en la planta de tabaco, así como en los tejidos vegetales de Arabidopsis y Medicago truncatula . [18]
Valores médicos
N-aciletanolaminas (NAE), con su celular con protección contra los y estrés - la lucha contra la acción-respuesta de los organismos, también producida en las neuronas , junto con N-acil-fosfatidiletanolamina (NAPE), en respuesta a la alta intracelular de Ca 2+ concentraciones que ocurren en las neuronas lesionadas, [99] han mostrado promesa como potencial terapéutico en el tratamiento de bacterias , hongos y virales infecciones , como las NAE también exhiben antiinflamatorios , antibacterianos , y antivirales propiedades, que tienen aplicación potencial considerable. [9]
En medicina pediátrica para afecciones que incluyen " retraso del crecimiento no orgánico " y fibrosis quística . [43] Se investiga una disfunción del sistema endocannabinoide en busca de un posible factor determinante para causar infertilidad en la fibrosis quística (FQ), ya que la enfermedad está asociada con un desequilibrio de ácidos grasos , muestra que la estimulación leve del sistema endocannabinoide (CB1 y CB2 ) en la infancia y la adolescencia , parece normalizar muchos procesos reproductivos y prevenir la infertilidad en los hombres con FQ. Los estimulados levemente fueron completamente fértiles, produciendo descendencia comparable por el número de camadas y el número de crías que los ratones de tipo salvaje, y sus contrapartes, no tratados, se mostraron completamente infértiles. [100]
Dado que el Cannabis relacionado con NAE tiene una antigua tradición de uso como medicamento en obstetricia y ginecología , sus extractos pueden representar una alternativa eficaz y segura para el tratamiento de una amplia gama de afecciones en mujeres, incluidas dismenorrea , disuria , hiperemesis gravídica y síntomas de la menopausia. . [101]
Para la prevención o reparación de un devastador sentimiento de soledad en el orden de quedarse en casa , encierros COVID-19 , confinamiento solitario , etc., como se encuentra, que el contacto social aumenta, mientras que el aislamiento disminuye, la producción de la marijuanna endógena - como el neurotransmisor , NAE 20: 4 (AEA), en el núcleo accumbens (NAc), que regula el comportamiento motivado , y esta producción de NAE 20: 4 (AEA), a través de la oxitocina , el neuropéptido que refuerza el vínculo parental y social , y su consiguiente activación de Los receptores cannabinoides CB1 son necesarios y suficientes para expresar las propiedades gratificantes de las interacciones sociales, es decir, la recompensa del contacto social . [102] [103] Además, la activación de CB1 también suprime la liberación de serotonina , dopamina , acetilcolina y noradrenalina , que median los efectos cognitivos y antidepresivos característicos . [104]
Para usar en un escenario de calentamiento global esperado , en una catastrófica "Tierra de invernadero", posible mucho más allá del control de los humanos, [105] [38] para los ciudadanos que no pueden pagar una unidad de aire acondicionado , para enfriar y prevenir un golpe de calor con un elevado temperatura corporal central por encima de 40 ℃ con disfunciones neurológicas , que pueden conducir a un síndrome de defecto de múltiples órganos , [106] y estrés celular , ya que se encuentra, que la activación del receptor CB1, aquí por la administración de un fitocannabinoide Δ9-THC, induce un profundo hipotermia , que es de inicio rápido, persistente durante 3-4 horas, dependiente de la dosis y se acompaña de una reducción en el consumo de oxígeno (O) , lo que indica una reducción de la producción de calor , en contraposición a una mayor pérdida de calor . [107]
* → THCA : COOH : C 22 H 30 O 4 (calentamiento / almacenamiento) → THC: C 21 H 30 O 2 → THC-OH: C 21 H 30 O 3 → THC: COOH: C 21 H 28 O 4 → profundo hipotermia acompañada de una reducción en el consumo de oxígeno
En el metabolismo del THCA a partir de material vegetal fresco utilizado por vía oral , no se observa la conversión a Delta9-THC: [108]
THCA: COOH : C 22 H 30 O 4 → THC - OH : C 21 H 30 O 3 → THC : COOH: C 21 H 28 O 4
Como la amida hidrolasa de ácido graso (FAAH) ha mostrado una disminución significativa en los usuarios de bhang en comparación con los controles, lo que indica que la disminución en el nivel de proteína FAAH está estrechamente relacionada con la duración del uso de bhang, y además reveló que la inmunotoxicidad inducida por bhang , podría atribuirse a la disminución de la proteína FAAH, el bhang también podría ser una bebida / preparación saludable para suprimir una respuesta inmune hiperactiva . [82] [109]
La evidencia indica que varias clases de fármacos regulan positivamente el endocannabinoidoma, incluidos los analgésicos ( acetaminofén , fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE), opioides , glucocorticoides ), antidepresivos , antipsicóticos , ansiolíticos y anticonvulsivos . Las intervenciones clínicas caracterizadas como “ medicina complementaria y alternativa ” también regulan positivamente este sistema: masaje y quiropráctica , acupuntura , suplementos dietéticos y medicinas a base de hierbas . La modificación del estilo de vida, como la dieta , el control de peso , el ejercicio y el uso de sustancias psicoactivas , como el alcohol , [94] el tabaco , el café y el cannabis , también lo modula, ya sea por ser un inhibidor de la FAAH, que bloquea la degradación de la NAE 20. : 4 (AEA), y / o potenciar o disminuir su producción, y / o activar o desactivar los receptores conectados. [31] [110] [111] [112] [81] [113]
El programa evolutivo de reducción de daños
La tesis central es que la reducción de daños no es solo un concepto social , [114] sino también biológico . Más específicamente, la evolución no hace distinciones morales en el proceso de selección, pero utiliza un enfoque basado en el cannabis, visto desde el polen más antiguo consistente con Cannabis fechado hace 19.6 ( Ma ), en el noroeste de China , y converge en la meseta tibetana nororiental . en la vecindad general del lago Qinghai , que se deduce como el centro de origen del cannabis, y co-localiza con la primera comunidad esteparia que evolucionó en Asia , [115] [116] para la reducción de daños con el fin de promover la supervivencia del más apto . La evidencia proporcionada por la literatura científica revisada por pares apoya la hipótesis, que los seres humanos, y todos los animales , [117] ya que lo primordial receptores CB evolucionado por lo menos hace 600 millones de años; una fecha que, en general, consistente con la explosión del Cámbrico , [118] fabrica y usa productos similares al cannabis (endocannabinoides) producidos internamente como parte del programa evolutivo de reducción de daños. Más específicamente, los endocannabinoides regulan homeostáticamente todos los sistemas del cuerpo ( cardiovascular , digestivo , endocrino , excretor , inmunológico , nervioso , músculo-esquelético , reproductivo ) y modulan la actividad endocannabinoide tienen potencial terapéutico en casi todas las enfermedades que afectan a los humanos. [79] [119] [120] [121] [122] Por lo tanto, la salud de cada individuo depende de que este sistema funcione adecuadamente, [41] [123] e imagine lo que se podría lograr si la señalización a través de estos receptores pudiera ser controlado: personas felices , delgadas y sanas que recuerdan que no sienten dolor, al olvidar , [124] [125] e ignorarlo, [126] logrado a través del cannabis, el subproducto evolutivo de una planta que evolucionó para afectar el ECS y convertirse en su clave natural . [127]
Nacimiento cósmico de elementos NAE por muerte estelar
NAE 20: 4 (AEA: C 22 H 37 NO 2 ; 20: 4 , ω-6 ) es la amida del ácido araquidónico (C 20 H 32 O 2 ; 20: 4, ω-6) y etanolamina (MEA: C 2 H 7 NO).
NAE 20: 5 (EPEA: C 22 H 35 NO 2 ; 20: 5, ω-3) o anandamida (20: 5, n-3). Es la amida del ácido eicosapentaenoico (EPA: C 20 H 30 O 2 ; 20: 5, ω-3)
NAE 22: 6 (DHEA: C 24 H 37 NO 2 ; 22: 6, ω-3), o anandamida (22: 6, n-3) "sinaptamida", es la amida del ácido docosahexaenoico (DHA: C 22 H 32 O 2 ; 22: 6, ω-3 ) y etanolamina (MEA: C 2 H 7 NO)
En el corazón de una estrella pesada , como Betelgeuse , y en su núcleo , es donde se encuentran todos los ingredientes de la vida (y elementos de NAE). En lo profundo de su núcleo, la estrella librará una batalla inútil contra su propia gravedad , mientras intenta evitar colapsar por su propio peso, es donde se crean nuevos elementos en una secuencia de etapas separadas.
La primera etapa es cuando todavía hay un suministro de hidrógeno (H) para quemar . A medida que la estrella se quema en hidrógeno y se convierte en helio (He) en el núcleo, se liberan grandes cantidades de energía y esa energía se escapa y, por lo tanto, crea una presión hacia afuera , que equilibra la fuerza de la gravedad, mantiene a la estrella alejada y la mantiene estable. Pero el hidrógeno (H) en el núcleo eventualmente se agotará y las reacciones de fusión se detendrán y no se liberará energía, y la presión hacia afuera desaparecerá, y el núcleo comenzará a colapsar y muy rápidamente dejará una capa de hidrógeno ( H) y helio (He) detrás.
Debajo de esta capa, a medida que el núcleo colapsa, la temperatura vuelve a subir hasta que a cien millones de grados , las estrellas de la etapa dos y el helio nuclear comienzan a fusionarse. La fusión de helio hace dos cosas. Primero, libera más energía para detener el colapso y, en segundo lugar, produce dos elementos más en ese proceso. El carbono (C) y el oxígeno (O), dos elementos vitales para la vida (y moléculas en la estructura NAE), se colapsan aún más hasta que finalmente se forma hierro (Fe). Y cuando eso sucede, la estrella colapsa sobre sí misma. Y, a través de una nebulosa , meteoritos y el impacto de un cometa , aquí es de donde proviene todo el carbono, hidrógeno, oxígeno, etc.en la estructura molecular NAE, y cada átomo de cada ser vivo en el planeta Tierra , probablemente fue producido y transportado desde los elementos de una estrella moribunda . [128]
Y debido a la capacidad química para construir cadenas y anillos , el carbono (C) se forma con muchos otros elementos, como hidrógeno (H), oxígeno (O), nitrógeno (N), fósforo (P) y azufre (S). base de la miríada de compuestos químicos, proteínas , ADN , carbohidratos , lípidos , etc. de los organismos vivos.
Científicos financiados por la NASA han demostrado que algunos componentes básicos del ADN, un ácido nucleico y la molécula que transportan las instrucciones genéticas para la vida, que se encuentran en los meteoritos, probablemente se crearon en el espacio . La investigación apoya la teoría de que un "kit" de piezas terminadas creadas en el espacio y entregadas a la Tierra por el impacto de un meteorito y un cometa ha contribuido al origen de la vida . [129]
Un impacto de cometa simulado en la superficie de la tierra , como probablemente se vería hace 3.800 millones de años en el último bombardeo intenso , muestra que los aminoácidos (es decir, los compuestos orgánicos surgidos de la amina (-NH2) y el ácido carboxílico (-COOH) funcional grupos , que producen proteínas ) en el agua es capaz de formar enlaces peptídicos (es decir, enlaces del grupo carboxilo de un aminoácido al grupo amino del otro aminoácido) y péptidos del calor del impacto a través de la atmósfera de la Tierra , y esto podría sea una chispa para la vida temprana en la tierra. [130]
Utilizando las muestras devueltas por la nave espacial Stardust , otros científicos descubrieron que el aminoácido glicina (C 2 H 5 NO 2 ) se formó completamente en la cola de un cometa , pero esta glicina no era así en la Tierra; fue construido con algunas diferencias sutiles - rastros de la importante presencia y herencia interestelar de COOH , así como también fortaleció la teoría de la panspermia , que afirma que estas "semillas" de la vida están diseminadas por todo el universo , [131] y entre las más moléculas de señalización generalizadas y versátiles jamás descubiertas. [132]
Además, otros científicos han utilizado el radiotelescopio ( GBT ) en Virginia Occidental para estudiar una nube gigante de gas a unos 25.000 años luz de la Tierra, cerca del centro de nuestra Vía Láctea . Los productos químicos encontrados en la nube incluyen una molécula que se cree que es un precursor de un elemento clave en el ADN y otro que puede tener un papel en la formación de la aminoácido , alanina (Ala: C 3 H 7 NO 2 ).
La cianometanimina (C 2 H 2 N 2 ), es un paso en el proceso que se cree que produce adenina (C 5 H 5 N 5 ), una de las cuatro nucleobases que componen el "escalón" de la estructura en escalera de ADN . Se cree que la segunda molécula, llamada etanamina (C 5 H 5 N), desempeña un papel en la formación de alanina (Ala - C 3 H 7 NO 2 ), uno de los veinte aminoácidos del código genético . [133] [134]
Ver también
- Dolor en anfibios
- Señalización retrógrada
- Sistema endocannabinoide
- Cannabis en el embarazo
- Historia evolutiva de la vida
- Historia evolutiva de las plantas
- Aceite de semilla de cáñamo
- Proteína de semilla de cáñamo
- Inhibidores de COX-2
Referencias
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enlaces externos
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