Los terapéuticos peptídicos son péptidos o polipéptidos ( oligómeros o polímeros cortos de aminoácidos ) que se utilizan para el tratamiento de enfermedades . Los péptidos de origen natural pueden servir como hormonas , factores de crecimiento , neurotransmisores , ligandos de canales iónicos y antiinfecciosos ; las terapias de péptidos imitan tales funciones. Los péptidos terapéuticos se consideran relativamente seguros y bien tolerados, ya que el cuerpo puede metabolizar los péptidos . [1]
Liraglutida , el fármaco para diabéticos más vendido actualmente en el mercado , incorpora una cadena de lípidos para extender la circulación plasmática y asegura una biodisponibilidad prolongada. [2] [3] La liraglutida es un fármaco agonista de GLP-1 que se autoensambla en una estructura de hélice alfa y requiere administración una vez al día. [4] La conjugación de lípidos de una cadena de palmitoilo a un residuo de lisina en la posición 26 de liraglutida da como resultado una vida media prolongada (alrededor de 13 a 14 horas) en la sangre. Esto se debe a que la cadena de palmitoilo permite la unión no covalente a la albúmina , lo que retrasa el ataque proteolítico de la DPP IV.y también un aclaramiento renal rápido. Además, la adición de la cadena lipídica podría prolongar aún más la vida media al impedir estéricamente la degradación de la enzima DPP IV. [5]
Otro péptido que se sabe que se autoensambla es el octapéptido Lanreotide . Este compuesto es un análogo sintético de la hormona peptídica somatostatina y se usa para tratar la acromegalia [6] (una afección en la que el cuerpo produce demasiada hormona del crecimiento). En agua, la lanreótida se autoensambla en nanotubos cristalinos líquidos monodispersos . Los nanotubos están formados por dímeros que se autoensamblan en un cristal 2D, que se mantiene unido por interacciones de cadenas laterales y también por láminas ß antiparalelas. [6] [7]
Los estudios sobre estructuras amiloides autoensamblables formadas por hormonas peptídicas y neuropéptidos han proporcionado más información sobre cómo se relacionan el autoensamblaje y las hormonas peptídicas. Las hormonas peptídicas y los neuropéptidos forman agregados de núcleo denso que se empaquetan en vesículas de núcleo denso (DCV), que se utilizan para almacenar temporalmente mensajeros peptídicos en las células secretoras. [8] Cuando se activan las vesículas de núcleo denso, liberan la información almacenada en la sangre o el espacio extracelular, [9] resultando en el desmontaje amiloide, para poder actuar. [8] Por lo tanto, para estos tipos de péptidos, la reversibilidad de la agregación de péptidos es esencial para su función.
Se han empleado muchas estrategias para aumentar la estabilidad de los fármacos peptídicos, porque aunque tienen tantas características deseables, tienen una vida corta en el cuerpo como resultado de la rápida degradación y eliminación. Dado que la vida media de algunos péptidos y proteínas es de solo unos minutos, son muy ineficaces en la administración de fármacos. [10] Los mecanismos involucrados en su eliminación incluyen la eliminación mediada por sangre periférica mediante proteólisis , la eliminación real y hepática y también la endocitosis mediada por receptores. [11] Una de las principales razones de una depuración tan rápida es el peso molecular . Las moléculas que tienen un peso molecular bajo (40-50 kDa) se eliminan rápidamente por filtración renal.a través de la barrera de filtración glomerular (GBM) en la orina. Como resultado de esto, aumentar el tamaño de un fármaco peptídico es un buen punto de partida para mejorar la vida media. [12]