La reacción de Petasis (también llamada reacción de Petasis borono-Mannich (PBM) ) es la reacción de múltiples componentes de una amina , un carbonilo y un ácido vinil - o aril - borónico para formar aminas sustituidas.
Reacción de petasis | |
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Lleva el nombre de | Nicos A. Petasis |
Tipo de reacción | Reacción de acoplamiento |
Identificadores | |
Portal de química orgánica | reacción de petasis |
ID de ontología RSC | RXNO: 0000232 |
Informado en 1993 por Nicos Petasis como un método práctico para la síntesis de un agente antifúngico geométricamente puro, naftifina . [1] [2] [3] En la reacción de Petasis, el grupo vinilo del ácido organoborónico actúa como nucleófilo. En comparación con otros métodos de generación de alil aminas, la reacción de Petasis tolera un andamio multifuncional, con una variedad de aminas y ácidos organoborónicos como posibles materiales de partida. Además, la reacción no requiere condiciones anhidras o inertes. Como síntesis selectiva suave, la reacción de Petasis es útil para generar α-aminoácidos y se utiliza en la química combinatoria y el descubrimiento de fármacos . [4] [5] [6][7]
Mecanismo de reacción
El mecanismo de la reacción de Petasis no se comprende completamente. En la reacción de Petasis no está claro qué intermedio sirve como electrófilo. Petasis propone que la reacción se caracteriza por un equilibrio complejo entre los tres materiales de partida y varios intermedios, y el producto final se forma mediante una etapa de formación de enlace CC irreversible y determinante de la velocidad. La condensación entre la amina 1 y el carbonilo 2 forma el hemiaminal 4 , que se encuentra en un equilibrio complejo con el ión iminio 3 y el aminal 5 . El ácido borónico 6 reacciona con el hemiaminal 4 y el aminal 5 de forma reversible a través del intermedio 7 y 8 respectivamente, formando nuevamente el ion iminio electrófilo 3 , esta vez acompañado de boronato nucleófilo 3 ' . Tenga en cuenta que no hay evidencias que sugieran que el ácido borónico solo pueda reaccionar directamente con los iones de iminio: además de necesitar ácido para generar una cantidad apreciable de sal de iminio, se ha demostrado que los ácidos vinilborónicos no reaccionan de manera eficiente con las sales de iminio preformadas (como la sal de Eschenmoser). A continuación, sigue la migración irreversible del enlace CC entre 3 y 3 ' , proporcionando el producto deseado 9 con pérdida de ácido bórico. Todos los intermedios conducirán en última instancia al producto final, ya que la reacción entre 3 y 3 ' es irreversible, tirando del equilibrio de todo el sistema hacia el producto final. [8]
Se han realizado estudios de la teoría funcional de la densidad (DFT) para estudiar el mecanismo de la reacción de Petasis. Comenzando con la reacción de Petasis entre ácido glioxílico, dimetilamina y ácido fenilborónico, Gois et al. informó que la migración del sustituyente ácido borónico (grupo fenilo) del "complejo ate" A incurre en una barrera de energía de 10 kcal / mol y un estado de transición B de cinco miembros . [9] La formación de sales de boro cuaternario durante la reacción ha sido confirmada experimentalmente por Hansen y colaboradores. Informaron que, en ausencia de amina, se observa un desplazamiento de 11 B hacia arriba después de la adición de ácido glioxílico a una solución de ácido fenilborónico. Esto se debe presumiblemente a la formación de especies de boronato ricas en electrones. [10]
Preparación
La reacción de Petasis se desarrolla en condiciones suaves, sin el uso de ácidos, bases o metales fuertes. La amina se mezcla con el sustrato de carbonilo usando dioxano o tolueno como disolvente a 90 ° C durante 10 minutos. Posteriormente, se agrega el ácido borónico a la mezcla y se genera el producto, ya sea después de 30 minutos a 90 ° C, o después de varias horas a 25 ° C. En la síntesis de α-aminoácidos, los α-cetoácidos, como el ácido glioxílico y pirúvico, se agitan en etanol , tolueno o diclorometano con aminas y ácidos vinilborónicos a 25-50 ° C durante 12-48 h para dar el β correspondiente. , compuestos γ-insaturados. [1]
Una de las características más atractivas de la reacción de Petasis es su uso de ácidos borónicos como fuente nucleofílica. A diferencia de la mayoría de los sustratos de vinilo, los ácidos vinil borónicos son estables al aire y al agua y pueden eliminarse durante el tratamiento con una simple extracción. Muchos derivados del ácido borónico son fáciles de preparar y con la llegada del acoplamiento de Suzuki , un número mayor de ellos está ahora disponible comercialmente. En el informe fundamental de la reacción, los ácidos organoborónicos se prepararon mediante hidroboración de alquinos terminales con catecolborano . [1]
También se informaron otros métodos para generar ácidos borónicos. [11] [12]
Ámbito de reacción y aplicaciones sintéticas
En la reacción de petasis se tolera una amplia variedad de grupos funcionales que incluyen alcoholes, ácidos carboxílicos y aminas. Los sustratos conocidos que son compatibles con las condiciones de reacción incluyen ésteres de vinilboronato, ésteres de arilboronato y organotrifluoroboratos de potasio . [13] [14] [15] Además, se puede utilizar una variedad de aminas sustituidas además de las aminas secundarias. Se ha informado de aminas aromáticas terciarias , hidracinas , hidroxilaminas , sulfonamidas e indoles . [16] [17] [18] [19]
Síntesis de alil aminas
Petasis y colaboradores propusieron, en su estudio fundamental, que los ácidos vinil borónicos pueden reaccionar con los aductos de aminas secundarias y paraformaldehído para dar alilaminas terciarias. La geometría del doble enlace del ácido vinil borónico de partida se retiene completamente en el producto final. El rendimiento suele oscilar entre bueno y excelente. La siguiente reacción es particularmente eficaz y alcanza un rendimiento del 96%: [1]
Petasis y sus colaboradores utilizaron esta reacción para sintetizar naftifina, un antimicótico tópico muy potente, en un solo paso con un rendimiento del 82%. Otros compuestos con estructura relacionada incluyen terbinafina y NB598. [1]
La síntesis de aminoácidos
β, γ-insaturados, N-sustituidos se preparan convenientemente mediante la condensación de ácidos organoborónicos, boronatos o ésteres borónicos con aminas y ácidos glioxílicos. Los rendimientos suelen oscilar entre el 60 y el 80% y se puede emplear una amplia variedad de disolventes polares o no polares (aunque normalmente se utilizan DCM y MeOH). Los aminoácidos libres que no tienen sustituciones en N se pueden preparar usando tritilamina o bis- (4-metoxifenil) metilamina, seguido de desprotección en condiciones ácidas. [2] Piettre y colaboradores descubrieron que el uso de disolventes próticos altamente polares como el hexafluoroisopropanol (HFIP) puede acortar el tiempo de reacción y mejorar el rendimiento. También se utilizó irradiación con microondas para promover la reacción en metanol. [20]
Además de los ácidos vinilborónicos, también se pueden usar ácidos arilborónicos y otros derivados heterocíclicos en el acoplamiento multicomponente de Petasis. El posible alcance del sustrato incluye grupos tienilo, piridilo, furilo y benzofuranilo, 1-naftilo y arilo con sustituyente donador de electrones o receptor de electrones. [13]
El clopidogrel, un agente antiplaquetario, fue sintetizado racémicamente por Kalinski y sus colaboradores en dos pasos, utilizando la reacción de Petasis como estrategia clave. Esterificación catalizada por ácido inmediatamente después de las etapas de acoplamiento de componentes múltiples para producir Clopidogrel con un rendimiento total del 44%. [21]
La reacción de Petasis exhibe altos grados de estereocontrol cuando se usa una amina quiral o aldehído como sustrato. Cuando ciertas aminas quirales, tales como (S) -2-fenilglicinol, se mezclan con un α-cetoácido y ácido vinilborónico a temperatura ambiente, la alilamina correspondiente se forma como un solo diastereoisómero. Además, la pureza enantiomérica se puede lograr mediante la hidrogenación del producto diastereoselectivo. En la reacción con (S) -2-fenilglicinol, se genera (R) -2-fenilglicinol con un rendimiento del 76%. [1]
Síntesis no convencional de ácidos carboxílicos
Además de los aminoácidos, la reacción de Petasis borono-Mannich también se puede utilizar para preparar ácidos carboxílicos, aunque con mecanismos no convencionales. Naskar y col. informaron del uso deindoles sustituidos en N como equivalentes de amina. El mecanismo comienza con el ataque nucleofílico de la posición 3 del indol sustituido en "N" al aldehído electrófilo, seguido de la formación del "complejo ate" 1 mediante la reacción del ácido borónico con el ácido carboxílico. El intermedio luego se deshidrata, seguido de la migración del grupo boronato-alquilo para proporcionar el producto de ácido carboxílico final. El rendimiento está en el rango de moderado a bueno (40-70%). Se tolera una amplia gama de ácidos aril borónicos, mientras que no se informa sobre el uso de ácidos vinil borónicos. Los indoles no sustituidos en "N" reaccionan muy lentamente en condiciones normales de reacción, lo que confirma el mecanismo siguiente. [19]
Naskar y col. También propuso el uso de aminas aromáticas terciarias en la reacción de Petasis como otro equivalente de amina nucleófila. El mecanismo es similar al caso del indol N-sustituido. La reacción se lleva a cabo en condiciones duras (reflujo de 24 horas en 1,4-dioxano), pero el ácido carboxílico resultante se obtiene con un rendimiento razonable (rendimiento del 41 al 54%). Tenga en cuenta que el uso de α-cetoácidos en lugar de ácido glioxílico no disminuye los rendimientos. También se pueden usar derivados de benceno 1,3,5-trioxigenados en lugar de aminas aromáticas terciarias. [18]
Síntesis de derivados de ácido iminodicarboxílico
Cuando se utilizan como nucleófilos de nitrógeno, los aminoácidos pueden proporcionar varios derivados de ácido iminodicarboxílico. Normalmente se observa una alta diastereoselectividad y el estereocentro recién formado suele compartir la misma configuración con el aminoácido de partida. Esta reacción funciona bien en disolventes muy polares (por ejemplo, agua, etanol, etc.). Los péptidos con el terminal de nitrógeno desprotegido también se pueden usar como equivalente de nitrógeno nucleófilo. Petasis y sus colaboradores prepararon Enalaprilat, un inhibidor de la ECA, con este método. [8]
Síntesis de heterociclos peptidomiméticos
Cuando se usan diaminas en reacciones de PBM, se preparan eficientemente heterociclos de diversas estructuras, tales como piperazinonas, benzopiperazinonas y benzodiazepinonas. Las reacciones de lactamización se emplean comúnmente para formar los heterociclos, normalmente en condiciones fuertemente ácidas. [8]
Síntesis de aminoalcoholes
Cuando se usa un α-hidroxi aldehído como sustrato en la síntesis de β-aminoalcoholes, se genera un solo diastereómero. Esta reacción forma exclusivamente anti-producto, confirmado porespectroscopia de 1 H RMN. El producto no sufre racemización, y cuando se usan α-hidroxi aldehídos enantioméricamente puros, se puede lograr un exceso enantiomérico. Se cree que el ácido borónico reaccionó primero con el grupo hidroxilo quiral, proporcionando un boronato de alquenilo nucleófilo, seguido de una migración intramolecular selectiva de la cara del grupo alquenilo al carbono iminio electrófilo, formando el enlace CC deseado de forma irreversible. En la reacción de gliceraldehídos enantioméricamente puros, se forma el producto 3-amino 1,2-diol correspondiente con un rendimiento del 70% y más del 99% de ee. [3]
Pyne y colaboradores sugirieron que la diastereoselectividad surge de la reacción de la conformación más estable (y, en este caso, más reactiva) del complejo ate, donde la cepa alílica 1,3 se minimiza. [22] [23] [24]
Usando dihidroxiacetona, un equivalente de aldehído poco convencional, Sugiyama et al. es capaz de utilizar la reacción de Petasis para ensamblar la estructura central de FTY720 (un potente agente inmunosupresor) con un rendimiento del 40%. A continuación, sigue una hidrogenación sencilla para producir el producto mediante una eliminación del grupo bencilo en un paso e hidrogenación de doble enlace CC. [25]
Síntesis de aminopolioles y aminoazúcares
Petasis y sus colaboradores informaron sobre el uso de carbohidratos no protegidos como componente carbonilo en reacciones de PBM. Se utiliza como equivalente de α-hidroxil aldehídos con quiralidad preexistente, y el producto de aminopoliol se suministra normalmente con un rendimiento de moderado a bueno, con excelente selectividad. Se puede usar una amplia variedad de carbohidratos, así como nucleófilos de nitrógeno (por ejemplo, aminoácidos), para proporcionar productos altamente enriquecidos estereoquímicamente. Los productos de aminopoliol pueden sufrir reacciones adicionales para preparar aminoazúcares. Petasis utilizó esta reacción para preparar manosamina protegida con Boc a partir de D-arabinosa. [8]
Aplicaciones en síntesis enantioselectiva
Con nucleófilo de amina quiral
En términos generales, cuando se usa amina quiral en el acoplamiento de Petasis, el resultado estereoquímico de la reacción de Petasis está fuertemente correlacionado con la quiralidad de la amina, y se observa una diastereoselectividad de alta a excelente incluso sin el uso de grupos inductores quirales voluminosos. Se ha demostrado que lasbencil aminas quirales, [26] pirrolidinas 2-sustituidas, [27] y 2-morfolinonas 5-sustituidas [28] [29] inducen un exceso diastereomérico de bueno a excelente en diferentes condiciones de reacción de Petasis.
Con iones de N-aciliminio
quirales, los "materiales de partida" de iones de N-aciliminio quirales se preparan generalmente mediante deshidratación in situ de hemiaminal cíclico. También llevan un grupo hidroxilo quiral que está en las proximidades del carbono iminio; Los ácidos borónicos reaccionan con tales grupos hidroxilo quirales para formar una especie de boronato quiral y rica en electrones, seguida de una transferencia de vinilo / arilo boronato intramolecular y selectiva lateralmente al carbono iminio. Por tanto, la reacción es altamente diastereoselectiva, siendo la vía predominante la transferencia de cisboronato arilo / vinilo. Se ha demostrado que lashidroxipirrolidinas [30] y las hidroxi-γ- y δ-lactamas [31] reaccionan de manera muy diastereoselectiva, con un rendimiento de bueno a excelente. Sin embargo, tales procedimientos se limitan al uso de ácidos arilborónicos ricos en vinilo o en electrones únicamente.
Batey y sus colaboradores aprovechan la alta diastereoselectividad de esta reacción para preparar (±) -6-desoxicastanospermina en 7 pasos, con un impresionante rendimiento general del 32% (del éster vinil borónico). El precursor acíclico clave de la desoxicastanospermina (A) se forma primero condensando el éster vinil borónico 1 con hidroxipirrolidina 2 protegida con Cbz con un acoplamiento de PBM, seguido de dihidroxilación y protección con TBS. A continuación, se somete a ciclación intramolecular a través de una secuela de reducción y formación de imina en un solo recipiente, seguida de desprotección de TBS, para producir (±) -6-desoxicastanospermina. [32]
Con el catalizador de tiourea,
Takemoto y colaboradores de la Universidad de Kyoto informaron recientemente sobre una reacción enantioselectiva tipo Petasis para transformar quinolinas en las respectivas 1,2-dihidroquinolinas quirales (producto) utilizando ácidos alquenil borónicos y un catalizador de tiourea quiral. Se informan buenos rendimientos (59 a 78%) y excelentes enantioselectividades (82 a 96%). [33]
Takemoto y sus colaboradores observaron que se requiere la adición de cloroformiatos como agentes activadores electrofílicos, y la reacción no prosigue sin ellos. Además, se requiere una funcionalidad de 1,2-amino alcohol en el catalizador para que la reacción se desarrolle de forma estereoselectiva. Racionalizan estos hallazgos sugiriendo que el reactivo de cloroformiato reaccionó con el nitrógeno de quinolina para producir un intermedio de quinolinio N-aciado B, que se activa adicionalmente por tiourea quiral electrófila. También sugieren que la funcionalidad 1,2-aminoalcohol del catalizador es quelante con los ácidos alquenilborónicos y que dicha quelación dirigió el resultado estereoquímico. [33]
Con bifenoles quirales,
Schaus y Lou, de la Universidad de Boston, informaron de la siguiente reacción, en la que los α-aminoácidos quirales con diversas funcionalidades se proporcionan convenientemente mezclando alquenil dietilboronatos, aminas secundarias, glioxilatos y catalizador de bifenol quiral en tolueno en un recipiente: [34 ]
Esta reacción tolera una amplia gama de funcionalidades, tanto en los lados de los boronatos de alquenilo como de la amina secundaria: la riqueza de electrones de los sustratos no afecta el rendimiento y la enantioselectividad, y los sustratos estéricamente exigentes (alquenil boronatos dialquilsustituidos y aminas con α-estereocentro ) solo comprometen ligeramente la enantioselectividad. Las tasas de reacción varían según el caso. [34]
Bajo la condición reportada, los sustratos de ácidos borónicos no dieron ninguna enantioselectividad. Además, se utiliza un tamiz molecular de 3Å en el sistema de reacción. Si bien los autores no proporcionaron la razón de tal uso en el artículo, se especuló que los tamices moleculares de 3Å actúan como depuradores de agua y previenen la descomposición de los alquenil dietil boronatos en sus respectivos ácidos borónicos. El catalizador podría reciclarse de la reacción y reutilizarse sin comprometer el rendimiento o la enantioselectividad. [34]
Más recientemente, Yuan con compañeros de trabajo del Instituto de Química Orgánica de Chengdu, Academia China de Ciencias, combinó ambos enfoques (catalizador de tiourea quiral y bifenol quiral) en un solo catalizador, informando por primera vez el sistema catalítico que es capaz de realizar procesos enantioselectivos Reacción de petasis entre salicilaldehídos, aminas secundarias cíclicas y ácidos aril o alquenilborónicos: [35]
En una aplicación, la reacción de Petasis se usa para un acceso rápido a un andamio multifuncional para síntesis divergente . Los reactivos son el lactol derivado de ácido L-fenil-láctico y acetona , éster metílico de l-fenilalanina y un ácido borónico . La reacción tiene lugar en etanol a temperatura ambiente para dar el producto, un alcohol anti-1,2-amino con un exceso diastereomérico del 99%. [36]
Tenga en cuenta que los autores no pueden evaluar el alcohol sin-1,2-amino con este método debido a la selectividad mecánica intrínseca, y los autores argumentan que dicha selectividad intrínseca dificulta su capacidad para acceder a la matriz completa de productos estereoisoméricos para el uso de detección de moléculas pequeñas. En un informe reciente, Schaus y colaboradores informaron que se puede obtener alcohol sin amino con las siguientes condiciones de reacción, utilizando un catalizador de dibromo-bifenol quiral desarrollado por su grupo: [37]
Aunque la relación sin vs anti diastereoisómeros varía de mediocre a buena (1.5: 1 a 7.5: 1), el alcance del sustrato para tales reacciones sigue siendo bastante limitado, y se encuentra que la diastereoselectividad depende del centro estereogénico en el material de partida de la amina. . [37]
Reacción de petasis y síntesis total.
Beau y sus colaboradores ensamblaron la estructura central de dihidropirano de los congéneres de zanamivir mediante una combinación de reacción PBM y secuencia de desprotección-ciclación promovida por hierro (III). Un α-hidroxialdehído 2 definido estereoquímicamente, dialilamina y un ácido borónico 1 protegido con dimetilcetal se acoplan para formar el aminoalcohol acíclico 3 definido estereoquímicamente, que luego se somete a una ciclación promovida por hierro (III) para formar un dihidropirano 4 bicíclico. La apertura selectiva de la porción de oxazolina del intermedio dihidropirano 4 con agua o azida de tiempo de silililo proporciona productos posteriores que tienen estructuras que se asemejan a los miembros de la familia Zanamivir. [38]
Wong y colaboradores prepararon ácido N-acetilneuramínico con un acoplamiento de PBM, seguido de cicloadición de nitrona- [3 + 2]. El ácido vinilborónico se acopla primero con L-arabinosa 1 y bis (4-metoxifenil) metanamina 2 para formar una alil amina 3 definida estereoquímicamente. Posteriormente, la secuencia de cicloadición dipolar, ruptura del enlace NO mediada por bases e hidrólisis luego completa la síntesis de Ácido N-acetilneuramínico. [39]
Ver también
- Reacción de Mannich
- Aminación reductora
- Reacción de Suzuki
Referencias
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