Los factores pioneros son factores de transcripción que pueden unirse directamente a la cromatina condensada . Pueden tener efectos positivos y negativos sobre la transcripción y son importantes para reclutar otros factores de transcripción y enzimas de modificación de histonas , así como para controlar la metilación del ADN . Fueron descubiertos por primera vez en 2002 como factores capaces de unirse a sitios diana en el ADN nucleosómico en cromatina compactada y otorgar competencia para la actividad genética durante la hepatogénesis. [1] Los factores pioneros están involucrados en el inicio de la diferenciación celular y la activación de genes específicos de la célula.. Esta propiedad se observa en factores de transcripción que contienen dominios plegables de histonas (caja de cabeza de horquilla (FOX) [2] y NF-Y [3] ) y otros factores de transcripción que utilizan dedos de zinc para la unión del ADN (Groucho TLE, Gal4 , y GATA). [2] [4]
La célula eucariota condensa su genoma en cromatina y nucleosomas muy empaquetados . Esta capacidad ahorra espacio en el núcleo solo para genes transcritos activamente y oculta genes innecesarios o perjudiciales para que no se transcriban. El acceso a estas regiones condensadas se realiza mediante la remodelación de la cromatina, ya sea equilibrando las modificaciones de las histonas o directamente con factores pioneros que pueden aflojar la cromatina por sí mismos o como una bandera que recluta otros factores. Los factores pioneros no son necesariamente necesarios para el ensamblaje del aparato de transcripción y pueden disociarse después de ser reemplazados por otros factores.
Reordenamiento activo
![](http://wikiimg.tojsiabtv.com/wikipedia/commons/thumb/1/1c/Pioneer_Factor_rearrange_the_nucleosome.jpg/440px-Pioneer_Factor_rearrange_the_nucleosome.jpg)
Los factores pioneros también pueden afectar activamente la transcripción al abrir directamente la cromatina condensada en un proceso independiente de ATP. [2] [3] Este es un rasgo común de los factores de la caja de la cabeza de la horquilla (que contienen un dominio de unión al ADN de hélice alada que imita el dominio de unión al ADN de la histona H1 del enlazador [5] ) y NF-Y (cuyo NF Las subunidades -YB y NF-YC contienen dominios de pliegues de histonas similares a los de las histonas centrales H2A / H2B [6] ).
Factores de la caja de la cabeza de la horquilla
La similitud con la histona H1 explica cómo los factores de la cabeza de la horquilla pueden unir la cromatina al interactuar con el surco principal de solo un lado disponible del ADN envuelto alrededor de un nucleosoma. [5] [7] Los dominios de la cabeza de la bifurcación también tienen una hélice que confiere especificidad de secuencia a diferencia de la histona enlazadora. [5] [8] El terminal C está asociado con una mayor movilidad alrededor del nucleosoma que la histona enlazadora, desplazándolo y reordenando los paisajes nucleosomales de manera efectiva. [7] Esta reordenación activa de los nucleosomas permite que otros factores de transcripción se unan al ADN disponible. En la diferenciación de las células tiroideas, FoxE se une a la cromatina compactada del promotor de la peroxidasa tiroidea y la abre para la unión de NF1 . [9]
NF-Y
NF-Y es un complejo heterotrimérico compuesto por subunidades NF-YA , NF-YB y NF-YC . La característica estructural clave del complejo NF-Y / ADN es la interacción de surco menor de su subunidad NF-YA que contiene el dominio de unión al ADN , que induce una curva de ~ 80 ° en el ADN. NF-YB y NF-YC interactúan con el ADN a través de contactos de ADN-dominio de pliegues de histonas no específicos. [6] El modo de unión de ADN único de NF-YA y las propiedades similares a nucleosomas de NF-YB / NF-YC de unión de ADN no específica imponen suficientes restricciones espaciales para inducir a los nucleosomas flanqueantes a deslizarse hacia afuera, haciendo accesibles los sitios de reconocimiento cercanos para otros factores de transcripción . [3]
Factores pasivos
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Los factores pioneros pueden funcionar de forma pasiva, actuando como un marcador para que la célula reclute otros factores de transcripción a genes específicos en la cromatina condensada. Esto puede ser importante para preparar la célula para una respuesta rápida, ya que el potenciador ya está unido por un factor de transcripción pionero que le da una ventaja para el ensamblaje del complejo de preiniciación de la transcripción . Las respuestas hormonales a menudo se inducen rápidamente en la célula utilizando este método de cebado, como con el receptor de estrógeno . [10] Otra forma de cebado es cuando un potenciador está unido simultáneamente por factores pioneros activadores y reprimidos. Este equilibrio puede inclinarse por la disociación de uno de los factores. En la diferenciación de células hepáticas, el factor pionero de activación FOXA1 recluta un represor , grg3, que evita la transcripción hasta que el represor se regula a la baja más adelante en el proceso de diferenciación. [11]
En un papel directo, los factores pioneros pueden unirse a un potenciador y reclutar un complejo de activación que modificará la cromatina directamente. El cambio en la cromatina cambia la afinidad, disminuyendo la afinidad del factor pionero de tal manera que es reemplazado por un factor de transcripción que tiene una mayor afinidad. Este es un mecanismo para que la célula encienda un gen. Se observó con factores de modificación de reclutamiento del receptor de glucocorticoides que luego modifican el sitio para unirse al receptor de estrógeno activado, que se acuñó como un mecanismo de "cebo y cambio". [12]
Efectos epigenéticos
Los factores pioneros pueden exhibir su mayor rango de efectos sobre la transcripción a través de la modulación de factores epigenéticos al reclutar enzimas de modificación de histonas activadoras o reprimidas y controlando la metilación de CpG protegiendo residuos de cisteína específicos . Esto tiene efectos sobre el control del tiempo de transcripción durante los procesos de diferenciación celular.
Modificación de histonas
La modificación de histonas es un mecanismo bien estudiado para ajustar transitoriamente la densidad de cromatina. Los factores pioneros pueden desempeñar un papel en esto al unir potenciadores específicos y señalar enzimas de modificación de histonas a ese gen específico. Los factores pioneros represivos pueden inhibir la transcripción al reclutar factores que modifican las histonas que tensan aún más la cromatina. Esto es importante para limitar la expresión génica a tipos celulares específicos y debe eliminarse solo cuando comienza la diferenciación celular. FoxD3 se ha asociado como represor de las vías de diferenciación de las células B y de las células melanocíticas , manteniendo modificaciones de histonas represivas donde están unidas, que deben superarse para iniciar la diferenciación. [13] [14] Los factores pioneros también pueden asociarse con el reclutamiento de modificaciones de histonas que activan la transcripción. Las enzimas que modifican H3K4 con mono y di-metilación están asociadas con un aumento de la transcripción y se ha demostrado que se unen a factores pioneros. [10] En la diferenciación de células B, la PU.1 es necesaria para señalar histonas específicas para activar modificaciones de H3K4me1 que diferencian las células madre hematopoyéticas en el linaje de células B o de macrófagos. [15] La unión de FoxA1 induce HSK4me2 durante la diferenciación neuronal de células madre pluripotentes [16] , así como la pérdida de metilación del ADN. [17]
Metilación del ADN
Los factores pioneros también pueden afectar la transcripción y la diferenciación mediante el control de la metilación del ADN. Los factores pioneros que se unen a las islas CpG y los residuos de citosina bloquean el acceso a las metiltransferasas. Muchas células eucariotas tienen islas CpG en sus promotores que pueden modificarse mediante metilación, lo que tiene efectos adversos sobre su capacidad para controlar la transcripción. [18] Este fenómeno también está presente en promotores sin islas CpG donde los residuos de citosina individuales están protegidos de la metilación hasta una mayor diferenciación celular. Un ejemplo es FoxD3 que previene la metilación de un residuo de citosina en el potenciador de Alb1 , actuando como un marcador de posición para FoxA1 más tarde en el hígado [19] , así como en islas de genes CpG en la leucemia linfocítica crónica . [20] Para un control estable del estado de metilación, los residuos de citosina están cubiertos durante la mitosis , a diferencia de la mayoría de los otros factores de transcripción, para prevenir la metilación. Los estudios han demostrado que durante la mitosis se unieron el 15% de todos los sitios de unión de FoxA1 en interfase. [21] La protección de la metilación de la citosina se puede eliminar rápidamente, lo que permite una rápida inducción cuando hay una señal presente.
Otros factores pioneros
Una familia de factores pioneros bien estudiada son los factores de transcripción relacionados con Groucho (Gro / TLE / Grg) que a menudo tienen un efecto negativo sobre la transcripción. Estos dominios de unión a cromatina pueden abarcar hasta 3-4 nucleosomas. Estos grandes dominios son andamios para interacciones proteicas adicionales y también modifican la cromatina para otros factores pioneros como FoxA1, que se ha demostrado que se une a Grg3. [22] Factores de transcripción con dominios de unión al ADN con dedos de zinc , como la familia GATA y el receptor de glucocorticoides. [10] Los dominios de dedos de zinc no parecen unirse bien a los nucleosomas y pueden ser desplazados por factores FOX. [21]
Papel en el cáncer
La capacidad de los factores pioneros para responder a señales extracelulares para diferenciar el tipo de células se ha estudiado como un componente potencial de los cánceres dependientes de hormonas. Se ha demostrado que hormonas como el estrógeno y el IGFI aumentan la concentración del factor pionero, lo que provoca un cambio en la transcripción. [23] factores pioneros conocidos tales como FoxA1, PBX1 , TLE, AP2 ɣ , GATA factores de 2 / 3 / 4 , y PU.1 se han asociado con el cáncer dependiente de hormonas. FoxA1 es necesario para la hepatocarcinogénesis mediada por estrógenos y andrógenos y es un gen que define el cáncer de mama luminal ER + , al igual que otro factor pionero GATA3. [10] [23] FOXA1 se expresa particularmente en el 90% de las metástasis de cáncer de mama y en el 89% de los cánceres de próstata metastásicos. [23] [24] En la línea celular de cáncer de mama, MCF-7 , se encontró que FoxA1 estaba unido al 50% de los sitios de unión al receptor de estrógeno independientemente de la presencia de estrógeno. La alta expresión de factores pioneros se asocia con un mal pronóstico, con la excepción del cáncer de mama, donde FoxA1 se asocia con un resultado más fuerte. [23]
La correlación entre los factores pioneros y el cáncer ha llevado a una orientación terapéutica prospectiva. En estudios de eliminación en la línea celular de cáncer de mama MCF-7 se encontró que la disminución de los factores pioneros FoxA1 y AP2 ɣ disminuyó la señalización del ER. [4] [23] Otras proteínas de la cabeza de la horquilla se han asociado con el cáncer, incluidas FoxO3 y FoxM que reprimen las vías de supervivencia celular Ras y PPI3K / AKT / IKK. [25] Se están utilizando fármacos como paclitaxel , imatinib y doxorrubicina que activan FoxO3a o sus objetivos. La modificación para modular los factores relacionados con actividad pionera es un tema de interés en las primeras etapas, ya que la eliminación de los factores pioneros puede tener efectos tóxicos a través de la alteración de las vías del linaje de las células sanas. [23]
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