La pirfenidona es un medicamento que se usa para el tratamiento de la fibrosis pulmonar idiopática . Actúa reduciendo la fibrosis pulmonar mediante la regulación a la baja de la producción de factores de crecimiento y procolágenos I y II.
Datos clinicos | |
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Nombres comerciales | Esbriet, Pirespa, Etuary |
AHFS / Drugs.com | Monografía |
MedlinePlus | a615008 |
Datos de licencia |
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Vías de administración | Oral |
Código ATC | |
Estatus legal | |
Estatus legal | |
Datos farmacocinéticos | |
Enlace proteico | 50–58% [1] |
Metabolismo | Hepático (70 a 80% mediado por CYP1A2 ; contribuciones menores de CYP2C9 , CYP2C19 , CYP2D6 y CYP2E1 ) [1] |
Vida media de eliminación | 2,4 horas [1] |
Excreción | Orina (80%) [1] |
Identificadores | |
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Número CAS | |
PubChem CID | |
ChemSpider | |
UNII | |
KEGG | |
CHEBI | |
CHEMBL | |
Tablero CompTox ( EPA ) | |
Tarjeta de información ECHA | 100.150.129 |
Datos químicos y físicos | |
Fórmula | C 12 H 11 N O |
Masa molar | 185,226 g · mol −1 |
Modelo 3D ( JSmol ) | |
solubilidad en agua | 10 mg / ml a 60 ° C |
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(¿qué es esto?) (verificar) |
Fue aprobado por primera vez en Japón para el tratamiento de pacientes con fibrosis pulmonar idiopática después de ensayos clínicos, bajo el nombre comercial de Pirespa por Shionogi , en 2008. Fue aprobado para su uso en la Unión Europea en 2011, [2] [3] en Canadá en 2012 y en los Estados Unidos en octubre de 2014. [4] También existe una forma tópica creada para el tratamiento de procesos anormales de cicatrización de heridas. [5]
Usos médicos
En la Unión Europea, la pirfenidona está indicada para el tratamiento de la fibrosis pulmonar idiopática de leve a moderada. Fue aprobado por la Agencia Europea de Medicamentos en 2011. [2] [3] En octubre de 2008, fue aprobado para su uso en Japón, en India en 2010 y en China en 2011 (lanzamiento comercial en 2014). En octubre de 2014, fue aprobado para uso médico en los Estados Unidos. [4] Se aprobó una versión de tableta para su uso en los Estados Unidos en enero de 2017. [6]
En México ha sido aprobado en forma de gel [7] para el tratamiento de cicatrices y tejido fibrótico [8] y ha demostrado ser eficaz en el tratamiento de úlceras cutáneas.
Efectos adversos
Gastrointestinal
La pirfenidona se asocia frecuentemente con efectos secundarios gastrointestinales como dispepsia , náuseas , gastritis, enfermedad por reflujo gastroesofágico y vómitos . Para reducir la gravedad de estas reacciones, la pirfenidona se debe tomar después de las comidas. [9]
Piel
Se sabe que la pirfenidona provoca reacciones de fotosensibilidad , erupción cutánea , prurito y piel seca . Generalmente se aconseja a los pacientes que eviten la exposición directa a la luz solar, incluidas las lámparas solares , y que utilicen ropa protectora y agentes de protección solar . Las reacciones de fotosensibilidad continua generalmente se controlan mediante el ajuste de la dosis y la suspensión temporal del tratamiento si es necesario, junto con el tratamiento sintomático local. [9]
Disfunción hepática
La pirfenidona puede aumentar los niveles de enzimas hepáticas, especialmente las de aspartato transaminasa , alanina transaminasa y gamma-glutamil transpeptidasa ; Se requiere un control periódico de los niveles de enzimas hepáticas durante el tratamiento: una vez antes del inicio del tratamiento, un control mensual hasta 6 meses después del inicio del tratamiento y 3 meses después. Se requiere precaución adicional al prescribir el fármaco en pacientes con insuficiencia hepática y en pacientes que toman concomitantemente un inhibidor de CYP1A2 . El fármaco está contraindicado en pacientes con insuficiencia hepática grave. [9]
Mareos y fatiga
Se han notificado mareos y fatiga en pacientes sometidos a tratamiento con pirfenidona. Los mareos generalmente se resuelven, aunque los pacientes deben saber cómo reaccionan a la pirfenidona antes de emprender actividades que requieran agilidad mental o coordinación. Si es grave, puede ser necesario ajustar la dosis o interrumpir el tratamiento. [9]
Pérdida de peso
Se ha informado pérdida de peso en pacientes tratados con pirfenidona. Los médicos deben controlar el peso de los pacientes y fomentar una mayor ingesta calórica si es necesario. [9]
Interacciones
La mayoría de las interacciones farmacológicas están mediadas por diversas enzimas del citocromo P450 . [9]
Inhibidores de CYP1A2
Dado que la pirfenidona se metaboliza a través de la vía enzimática CYP1A2, es probable que cualquier fármaco que inhiba esta enzima precipite la toxicidad de la pirfenidona: debe evitarse el tratamiento concomitante. La fluvoxamina está contraindicada en pacientes en tratamiento con pirfenidona. Otros inhibidores de CYP1A2 como ciprofloxacina , amiodarona y propafenona deben usarse con precaución. [9]
Otros inhibidores de CYP
Parte de la pirfenidona también es metabolizada por enzimas del citocromo P450 distintas del CYP1A2. En consecuencia, los inhibidores potentes de otras enzimas del citocromo P450 como fluconazol ( CYP2C9 ), cloranfenicol ( CYP2C19 ), fluoxetina y paroxetina (ambos CYP2D6 ) deben usarse con precaución. [9]
Inductores CYP1A2
Los inductores moderados de CYP1A2, como el omeprazol, deben utilizarse con precaución, ya que podrían reducir los niveles plasmáticos circulantes del fármaco. [9]
Fumar cigarrillos
El tabaquismo provoca un aumento del aclaramiento de pirfenidona al inducir el CYP1A2, lo que reduce la exposición al fármaco. Se debe advertir a los pacientes que se abstengan de fumar cigarrillos mientras estén en tratamiento con pirfenidona. [9]
Farmacología
Mecanismo de acción
La pirfenidona tiene propiedades antifibróticas y antiinflamatorias bien establecidas en varios sistemas in vitro y modelos animales de fibrosis . [10] Varios estudios basados en células han demostrado que la pirfenidona reduce la proliferación de fibroblastos , [11] [12] [13] [14] inhibe la producción de colágeno estimulado por el factor de crecimiento transformante beta [11] [12] [15] [16] [17] y reduce la producción de mediadores fibrogénicos como el factor de crecimiento transformante beta. [13] [16] También se ha demostrado que la pirfenidona reduce la producción de mediadores inflamatorios como el factor de necrosis tumoral alfa e IL-1β tanto en células cultivadas como en células mononucleares de sangre periférica humana aisladas . [18] [19] Estas actividades son consistentes con las actividades antifibróticas y antiinflamatorias más amplias observadas en modelos animales de fibrosis.
Farmacocinética
La pirfenidona se administra por vía oral. Aunque la presencia de alimentos reduce significativamente el grado de absorción , el medicamento debe tomarse después de las comidas para reducir las náuseas y los mareos asociados con el medicamento. El fármaco se une en un 60% a las proteínas plasmáticas , especialmente a la albúmina . [9] Hasta el 50% del fármaco es metabolizado por el sistema enzimático hepático CYP1A2 para producir 5-carboxipirfenidona, el metabolito inactivo . Casi el 80% de la dosis administrada se excreta en la orina dentro de las 24 horas posteriores a la ingesta. [9]
Historia
El fármaco fue desarrollado por varias empresas en todo el mundo, incluido el titular de la patente original, Marnac , [20] InterMune (ahora parte de Roche ), Shionogi y GNI Group .
Estudios preclínicos en modelos de fibrosis
En modelos animales, la pirfenidona muestra una actividad antifibrótica sistémica y se ha demostrado que reduce los índices bioquímicos e histopatológicos de fibrosis de pulmón, hígado, corazón y riñón. [10]
La pirfenidona demuestra un efecto antifibrótico constante en varios modelos animales de fibrosis pulmonar . [21] [22] [23] [24] [25] De estos, el modelo de bleomicina es el modelo de fibrosis pulmonar más utilizado. En este modelo, la administración de bleomicina da como resultado estrés oxidativo e inflamación aguda , con la consiguiente aparición de fibrosis pulmonar en varias especies animales, incluidos el ratón y el hámster. [10] [23] Numerosos estudios han demostrado que la pirfenidona atenúa la fibrosis pulmonar inducida por bleomicina. [21] [22] [25] [26] [27] [28] Un estudio investigó el efecto de la pirfenidona durante un período de 42 días después de la administración repetida de bleomicina . [22] La administración de pirfenidona minimizó el edema pulmonar temprano y la fibrosis pulmonar cuando el tratamiento se inició al mismo tiempo que el daño pulmonar. Este estudio evaluó la expresión de proteínas pulmonares y encontró que el tratamiento con pirfenidona normalizó la expresión de proteínas proinflamatorias y fibrogénicas. Se observaron reducciones similares en la fibrosis pulmonar cuando se retrasó el tratamiento con pirfenidona hasta que se estableció y progresó la fibrosis pulmonar, [21] es decir, cuando se administró en un régimen de tratamiento terapéutico en lugar de profiláctico.
El efecto antifibrótico de pirfenidona se ha establecido adicionalmente en modelos animales de cardíaco (corazón), [29] [30] [31] renal (del riñón), [32] [33] y hepática (hígado) [11] [34] [ 35] fibrosis, así como en la contractura de Dupuytren . [36] En estos modelos, la pirfenidona demostró una capacidad constante para reducir la fibrosis y la expresión de mediadores fibrogénicos .
También se ha demostrado que la pirfenidona inhibe los sinoviocitos y osteoblastos similares a fibroblastos de la espondiloartritis in vitro. [37]
Ensayos clínicos en fibrosis pulmonar idiopática
La eficacia clínica de la pirfenidona se ha estudiado en tres estudios de fase III , aleatorizados , doble ciego y controlados con placebo en pacientes con fibrosis pulmonar idiopática . [38] [39]
El primer ensayo clínico de fase III para evaluar la eficacia y seguridad de la pirfenidona para el tratamiento de pacientes con fibrosis pulmonar idiopática se llevó a cabo en Japón. Este fue un ensayo multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, en el que 275 pacientes con fibrosis pulmonar idiopática fueron asignados al azar para recibir pirfenidona 1800 mg / día (110 pacientes), pirfenidona 1200 mg / día (56 pacientes) o placebo (109 pacientes), durante 52 semanas. La pirfenidona 1800 o 1200 mg / día redujo la disminución media de la capacidad vital desde el inicio hasta la semana 52 en comparación con el placebo. La supervivencia libre de progresión también mejoró con pirfenidona en comparación con placebo. [38]
Dos estudios de fase III aleatorizados, doble ciego y controlados con placebo en once países de Europa, América del Norte y Australia. [39] Los pacientes con fibrosis pulmonar idiopática se asignaron al azar a un tratamiento con pirfenidona oral o placebo durante un mínimo de 72 semanas. [39] En el estudio 004, la pirfenidona redujo la disminución de la capacidad vital forzada . El cambio medio en la FVC en la semana 72 fue del –8,0% en el grupo de pirfenidona 2403 mg / día y del –12,4% en el grupo de placebo, una diferencia del 4,4%. Treinta y cinco (20%) de 174 frente a 60 (35%) de 174 pacientes, respectivamente, tuvieron una disminución en la capacidad vital forzada de al menos el 10%. En el estudio 006, la diferencia entre los grupos en el cambio de capacidad vital forzada en la semana 72 no fue estadísticamente significativa. El cambio medio en la FVC de la capacidad vital forzada en la semana 72 fue del –9,0% en el grupo de pirfenidona y del –9,6% en el grupo de placebo. La diferencia entre los grupos en el cambio en la capacidad vital forzada prevista en la semana 72 no fue significativa. [39]
En mayo de 2014, se publicaron los resultados de otro ensayo aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo en el que participaron 555 pacientes. Confirmaron las observaciones de estudios clínicos previos de que la pirfenidona redujo significativamente la progresión de la fibrosis pulmonar idiopática medida por el cambio en el porcentaje de capacidad vital forzada predicha desde el inicio hasta la semana 52. Además, se mostraron efectos significativos del tratamiento en los dos criterios de valoración secundarios clave de seis -Prueba de caminata de un minuto, cambio de distancia y supervivencia libre de progresión. Un análisis preespecificado de la población agrupada de 1247 sujetos de tres estudios mostró que el riesgo de mortalidad por todas las causas se redujo en un 48% en el grupo de pirfenidona en comparación con el grupo de placebo. [40]
Una revisión de la Colaboración Cochrane concluyó que la pirfenidona parece mejorar la supervivencia libre de progresión y, en menor medida, la función pulmonar en pacientes con fibrosis pulmonar idiopática. [41] Se incluyeron estudios aleatorizados que compararon fármacos no esteroides con placebo o esteroides en pacientes adultos con fibrosis pulmonar idiopática. Se revisaron cuatro ensayos controlados con placebo de tratamiento con pirfenidona, en los que participaron un total de 1155 pacientes. El resultado del metanálisis mostró que la pirfenidona reduce significativamente el riesgo de progresión de la enfermedad en un 30%. Además, el metanálisis de los dos estudios japoneses confirmó el efecto beneficioso de la pirfenidona sobre el cambio en la capacidad vital desde el inicio en comparación con el placebo. [41]
Progreso regulatorio
En mayo de 2010, la Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos (FDA) se negó a aprobar el uso de pirfenidona para el tratamiento de la fibrosis pulmonar idiopática y solicitó ensayos clínicos adicionales. [42] En diciembre de 2010, un panel asesor de la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) recomendó la aprobación del fármaco. [2] En febrero de 2011, la Comisión Europea otorgó la autorización de comercialización en los 27 estados miembros de la UE y la Administración de Alimentos y Medicamentos de China otorgó la aprobación en septiembre de 2011. Posteriormente, se completó un ensayo aleatorizado de fase III en los EE. UU. En 2014, [43 ] con la aprobación regulatoria en los EE.UU. poco después.
En octubre de 2010, la empresa india Cipla lanzó el medicamento como Pirfenex y los laboratorios de MSN lo lanzaron como Pulmofib . Fue aprobado para su uso en Europa en 2011 con el nombre comercial Esbriet ; [2] fue aprobado en Canadá en 2012 con el mismo nombre; y fue aprobado en los Estados Unidos en octubre de 2014, también como Esbriet . En septiembre de 2011, la Administración Estatal de Alimentos y Medicamentos de China otorgó a GNI Group Ltd la aprobación de un nuevo medicamento de pirfenidona en China [44] y, posteriormente, la aprobación de fabricación en 2013 con el nombre comercial de Etuary . [45]
En 2014, fue aprobado en México con el nombre de KitosCell LP , indicado para fibrosis pulmonar y fibrosis hepática. [46] En México también ha sido aprobado en gel para el tratamiento de heridas crónicas y lesiones cutáneas y la forma oral está aprobada para el tratamiento de la fibrosis pulmonar y la fibrosis hepática.
Investigar
Otra investigación muestra que la pirfenidona puede ser un tratamiento antifibrótico eficaz [47] para la fibrosis hepática crónica . [48]
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enlaces externos
- "Pirfenidona" . Portal de información sobre medicamentos . Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.