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PDGFRA , es decir, receptor A del factor de crecimiento derivado de plaquetas , también denominado PDGFRα , es decir, receptor α del factor de crecimiento derivado de plaquetas , o CD140a, es decir, grupo de diferenciación 140a , es un receptor ubicado en la superficie de una amplia gama de tipos de células. Este receptor se une a ciertas isoformas de factores de crecimiento derivados de plaquetas (PDGF) y, por lo tanto, se activa para estimular las vías de señalización celular que provocan respuestas como el crecimiento y la diferenciación celular . El receptor es fundamental para el desarrollode ciertos tejidos y órganos durante la embriogénesis y para el mantenimiento de estos tejidos y órganos, en particular los tejidos hematológicos , durante toda la vida. Las mutaciones en el gen que codifica PDGFRA, es decir, el gen PDGFRA , están asociadas con una serie de neoplasias clínicamente significativas .

Estructura general

Este gen codifica un receptor tirosina quinasa típico, que es una proteína transmembrana que consta de un dominio de unión de ligando extracelular, un dominio transmembrana y un dominio de tirosina quinasa intracelular. La masa molecular de la proteína PDGFRα glicosilada madura es de aproximadamente 170 kDA. receptor de tirosina quinasa de superficie celular para miembros de la familia de factores de crecimiento derivados de plaquetas.

Modos de activación

La activación de PDGFRα requiere la eliminación de la represión de la actividad quinasa del receptor. El ligando para PDGFRα (PDGF) logra esto en el transcurso del ensamblaje de un dímero de PDGFRα. Cuatro de las cinco isoformas de PDGF activan PDGFRα (PDGF-A, PDGF-B, PDGF-AB y PDGF-C). El receptor activado se fosforila a sí mismo y a otras proteínas, y de ese modo activa las vías de señalización intracelular que desencadenan respuestas celulares como la migración y la proliferación.

También hay modos independientes de PDGF para desreprimir la actividad quinasa de PDGFRα y, por lo tanto, activarla. Por ejemplo, forzar a PDGFRα a estar muy próximos entre sí mediante sobreexpresión o con anticuerpos dirigidos contra el dominio extracelular. Alternativamente, las mutaciones en el dominio quinasa que estabilizan una conformación activa quinasa dan como resultado una activación constitutiva. Finalmente, los factores de crecimiento fuera de la familia PDGFR (no PDGF) activan PDGFRα indirectamente. [1] Los no PDGF se unen a sus propios receptores que desencadenan eventos intracelulares que desreprimen la actividad quinasa de los monómeros de PDGFRα. Los eventos intracelulares por los cuales los no-PDGF activan indirectamente el PDGFRα incluyen la elevación de las especies reactivas de oxígeno que activan las quinasas de la familia Src, que fosforilan el PDGFRα.

El modo de activación determina el tiempo que el PDGFRα permanece activo. El modo mediado por PDGF, que dimeriza PDGFRα, acelera la internalización y degradación de PDGFRα activado, de modo que la vida media de PDGFRα activado por PDGF es de aproximadamente 5 min. [2] [3] La activación duradera de PDGFRα (vida media mayor de 120 min) ocurre cuando se activan los monómeros de PDGFRα. [4]

Papel en fisiología / patología

La importancia de PDGFRA durante el desarrollo es evidente a partir de la observación de que la mayoría de los ratones que carecen de un gen Pdgfra funcional desarrollan una plétora de defectos embrionarios, algunos de los cuales son letales; los ratones mutantes exhiben defectos en los glomérulos renales debido a la falta de células mesangiales, pero también sufren un defecto sanguíneo mal definido caracterizado por trombocitopénico , tendencia al sangrado y anemia severa que podría deberse a la pérdida de sangre. Los ratones mueren al nacer o poco antes. [5] PDGF-A y PDGF-C parecen ser los activadores importantes de PDGFRα durante el desarrollo porque los ratones que carecen de genes funcionales para estos dos ligandos activadores de PDGFRA, es decir, Pdgfa / Pdgfc-los ratones nulos dobles muestran defectos similares a los ratones nulos de Pdgra . [6] Los ratones modificados genéticamente para expresar un receptor mutante de PDGFRα activado constitutivamente (es decir, continuamente) eventualmente desarrollan fibrosis en la piel y múltiples órganos internos. [7] Los estudios sugieren que PDGFRA juega un papel fundamental en el desarrollo y función de los tejidos mesodérmicos , por ejemplo, células sanguíneas, tejido conectivo y células mesangiales.

Importancia clínica

Mutaciones de PDGFRA

Células mieloides y linfoides

Las mutaciones somáticas que causan la fusión del gen PDGFRA con ciertos otros genes ocurren en las células madre hematopoyéticas y causan una neoplasia maligna hematológica en la clase de neoplasias de hipereosinofilia clonal . Estas mutaciones crean genes fusionados que codifican proteínas quiméricas que poseen tirosina quinasa derivada de PDGFRA continuamente activa . Por lo tanto, estimulan continuamente el crecimiento y la proliferación celular y conducen al desarrollo de leucemias , linfomas y síndromes mielodisplásicos que se asocian comúnmente con hipereosinofilia.y, por tanto, considerado como un subtipo de eosinofilia clonal. En la más común de estas mutaciones, el gen PDGFRA en el cromosoma 4 humano en la posición q12 (anotado como 4q12) se fusiona con el gen FIP1L1 también ubicado en la posición 4q12. Esta fusión intersticial (es decir, en el mismo cromosoma) crea un gen de fusión FIP1L1 - PDGFRA mientras que, por lo general, pierde material genético intermedio, que generalmente incluye el gen CHIC2 [8] o LNX . El gen fusionado codifica una proteína FIP1L1-PDGFRA que causa: a) eosinofilia crónica que progresa a leucemia eosinofílica crónica ; b) una forma de neoplasia mieloproliferativa/ leucemia mieloblástica asociada con poca o ninguna eosinofilia; c) leucemia / linfoma linfoblástico T asociado con eosinofilia; d) sarcoma mieloide con eosinofilia (ver genes de fusión FIP1L1-PDGFRA ); o e) mezclas de estas presentaciones. Las variaciones en el tipo de malignidad formada probablemente reflejen los tipos específicos de células madre hematopoyéticas que portan la mutación. [9] [10] [11] [12] El gen PDGFRA también puede mutar a través de una de varias translocaciones cromosómicas para crear genes de fusión que, como Fip1l1-PDGFRAgen de fusión, codifica una proteína de fusión que posee tirosina quinasa relacionada con PDGFRA continuamente activa y causa neoplasias mieloides y / o linfoides. Estas mutaciones, incluida la mutación Fip1l1-PDGFRA , junto con la ubicación cromosómica de la pareja de PDGFRA y la notación utilizada para identificar el gen fusionado, se muestran en la siguiente tabla. [9] [10] [13] [14]

GenelugarnotacióngenelugarnotaciónGenelugarnotacióngenelugarnotacióngenelugarnotación
FIP1L14q12t (4; 4) (q12; q12)KIF5B10p11t (4; 11) (q12; p11)CDK5RAP29q33t (5; 9) (q12; q33)STRN2p24t (2; 4) (q24-p12)ETV612p13.2(4; 12) (q2? 3; p1? 2)
FOXP13p14t (3; 4) (q14; p12TNKS210q23t (4; 10) (q12; q23)BCR22q11t (4; 22) (q12; q11)JAK29p34t (4; 9) (q12-p34

Los pacientes afectados por cualquiera de estas mutaciones de translocación, similares a los afectados por el gen de fusión intersticial PDGFRA-FIP1l1 : a) presentan hallazgos de eosinofilia crónica, hipereosinofilia, síndrome hipereosinofílico o leucemia eosinofílica crónica; neoplasia mieloproliferativa / leucemia mieloblástica; una leucemia / linfoma linfoblástico T; o sarcoma mieloide; b) se diagnostican citogenéticamente, normalmente mediante análisis que detectan puntos de corte en el brazo corto del cromosoma 4 mediante hibridación in situ con fluorescencia ; y c) donde tratada (muchas de las translocaciones son extremadamente raros y no han ser probado completamente para la sensibilidad de drogas), responden bien o se prevé que responden bien aterapia con imatinib como se describe para el tratamiento de enfermedades causadas por genes de fusión FIP1L1-PDGFRA . [9] [10] [11]

Tracto gastrointestinal

Las mutaciones activadoras en PDGFRA también están involucradas en el desarrollo de 2 a 15% de las neoplasias mesenquimatosas más comunes del tracto gastrointestinal (tracto GI), es decir, tumores del estroma gastrointestinal o (GIST). Los tumores GIST son sarcomas derivados del tejido conectivo del tracto GI, mientras que la mayoría de los tumores del tracto GI son adenocarcinomas derivados de las células epiteliales del tracto . Los tumores GIST ocurren en todo el tracto GI, pero la mayoría (66%) ocurren en el estómago y cuando se desarrollan tienen un potencial maligno menor que los tumores GIST que se encuentran en otras partes del tracto GI. Las mutaciones de PDGFRA más comunes encontradas en tumores GIST ocurren en el exón18 y se cree que estabilizan la tirosina quinasa de PDGFRA en una conformación activada. Una sola mutación, D842V, en este exón representa> 70% de los tumores GIST. La siguiente mutación tumoral GIST más común ocurre en el exón 18, representa <1% de los tumores GIST y es una deleción de los codones 842 a 845. El exón 12 es el segundo exón de PDGFRA mutado con mayor frecuencia en GIST, y se encuentra en ~ 1% de los tumores GIST. Las mutaciones en el exón 14 de PDGFRA se encuentran en <1% de los tumores GIST. Si bien algunos tumores GIST inducidos por la mutación de PDGFRA son sensibles al inhibidor de tirosina quinasa, imatinib, la mutación más común, D842V, así como algunas mutaciones muy raras son resistentes a este fármaco: se informa que la mediana de supervivencia general es de solo 12,8 meses en pacientes cuyos tumores portan la mutación D842V en comparación con 48-60 meses en series grandes de imatinib pacientes tratados con otros tipos de mutaciones GIST. En consecuencia, es fundamental definir la naturaleza exacta de los tumores GIST mutantes inducidos por PDGFR con el fin de seleccionar la terapia adecuada, en particular porque se está investigando un nuevo inhibidor de quinasa selectivo de PDGFRA, el crenolanib , para tratar tumores GIST inducidos por D842V y otros tumores resistentes a imatinib. [15] Se está reclutando un ensayo aleatorizado que prueba la eficacia de crenolanib en pacientes con tumores GIST que portan la mutación D842V. [dieciséis]

Olaratumab (LY3012207) es un anticuerpo monoclonal IgG1 humano diseñado para unirse al PDGFRα humano con alta afinidad y bloquear los ligandos de PDGF-AA, PDGF-BB y PDGF-CC para que no se unan al receptor. Se están realizando numerosos estudios que lo utilizan para tratar los sarcomas de tejidos blandos, incluido el GIST. Los estudios sobre GIST se han centrado en enfermedades inoperables, metastásicas y / o recurrentes y han probado olagatumab con doxorrubicina frente a doxorrubicina. [17] La FDA de los EE. UU. Otorgó la aprobación para el uso de la terapia con olaratumab-dcoxorbicina de los sarcomas de tejidos blandos en el marco de su Programa de aprobación acelerada con base en los resultados del ensayo de fase II (NCT01185964). Además, la Agencia Europea de Medicamentosotorgó la aprobación condicional para olaratumab en esta indicación en noviembre de 2016 luego de una revisión en el marco del Programa de Evaluación Acelerada de la EMA. [18]

Sistema nervioso

Ganancia de función mutaciones H3K27M en proteína histona H3 conducen a la inactivación de polycomb complejo 2 represivo (PRC2) metiltransferasa y resultado en hipo mundial metilación de H3K27me3 y transcripcional desrepresión de potenciales oncogenes . Aproximadamente el 40% de estas mutaciones están asociadas con ganancia de función o mutaciones de amplificación en el gen PDGFRA en casos de gliomas difusos pediátricos de la protuberancia . Parece que las mutaciones iniciales de la histona H3 por sí solas son insuficientes, sino que requieren mutaciones secundarias cooperantes, comoPDGFRA : mutaciones que activan o amplificaciones de PDGFRA para desarrollar este tipo de tumor cerebral. [19] En un pequeño estudio de ensayo no aleatorizado, la terapia con imatinib en pacientes con glioblastoma seleccionados sobre la base de tener tirosina quinasas inhibidas por imatinib en tejido de biopsia produjo una mejoría marginal de la enfermedad en comparación con un tratamiento similar de pacientes con glioblastoma recurrente no seleccionado. Esto sugiere que las subpoblaciones de pacientes con sobreactividad excesiva relacionada con PDGFRA o con otras tirosina quinasas podrían beneficiarse de la terapia con imatinib. [20] Se han realizado varios estudios clínicos de fase I y fase II sobre glioma / glioblastoma utilizando imatinib, pero no se han informado estudios de seguimiento decisivos en fase III. [21]

Interacciones

Se ha demostrado que PDGFRA interactúa con:

  • CRK , [22] [23]
  • Caveolina 1 , [24]
  • Gen Cbl , [25]
  • PDGFC , [26]
  • PDGFR-β , [27] [28]
  • PLCG1 , [29] y
  • Regulador antiportador 3 de sodio-hidrógeno 1 . [30]

Notas

Ver también

  • Receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas
  • Eosinofilia clonal

Referencias

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Lectura adicional

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Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos , que es de dominio público .