La pleuromutilina y sus derivados son fármacos antibacterianos que inhiben la síntesis de proteínas en bacterias al unirse al componente peptidil transferasa de la subunidad 50S de los ribosomas . [1]
Nombres | |
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Nombre IUPAC preferido (3a S , 4 R , 5 S , 6 S , 8 R , 9 R , 9a R , 10 R ) -6-Etenil-5-hidroxi-4,6,9,10-tetrametil-1-oxodecahidro-3a, Hidroxiacetato de 9-propanociclopenta [8] annulen-8-ilo | |
Identificadores | |
Modelo 3D ( JSmol ) | |
CHEMBL | |
ChemSpider | |
Tarjeta de información ECHA | 100.004.316 |
KEGG | |
PubChem CID | |
UNII | |
Tablero CompTox ( EPA ) | |
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Propiedades | |
C 22 H 34 O 5 | |
Masa molar | 378,509 g / mol |
Salvo que se indique lo contrario, los datos se proporcionan para materiales en su estado estándar (a 25 ° C [77 ° F], 100 kPa). | |
verificar ( ¿qué es ?) | |
Referencias de Infobox | |
Esta clase de antibióticos incluye los medicamentos autorizados lefamulina (para uso sistémico en humanos), retapamulina (aprobados para uso tópico en humanos), valnemulina y tiamulina (aprobados para uso en animales) y el medicamento en investigación azamulina .
Historia
La pleuromutilina se descubrió como antibiótico en 1950. [2] Se deriva del hongo Omphalina mutila (anteriormente Pleurotus mutilus ), y también se ha encontrado en Drosophila subatrata , Clitopilus passeckerianus (anteriormente Pleurotus passeckerianus ), Clitopilus scyphoides y algunos otros Clitopilus scyphoides especies. [3]
Síntesis total
Se ha informado de la síntesis total de pleuromutilina. [4] [5] [6] [7]
Biosíntesis
La pleuromutilina pertenece a la clase de metabolitos secundarios conocidos como terpenos , que se producen en los hongos a través de la vía del mevalonato (vía MEP). [8] Su cuello de botella sintético radica en la producción del precursor GGPP y la siguiente formación de la estructura tricíclica, que es catalizada por Pl-cyc , una diterpeno sintasa bifuncional (DTS). Esta ciclasa muestra una nueva actividad DTS de clase II, cataliza una contracción del anillo y la formación de una estructura de anillo 5-6-bicíclico. Específicamente, DTS muestra dos dominios catalíticos distinguibles: por un lado, tiene en la región N-terminal un dominio DTS de clase II, que cataliza una ciclación en cascada, dando como resultado un núcleo de decalina . Posteriormente, se producen desplazamientos variables de 1,2-protón y metilo para trasladar el carbocatión hacia uno de los dos átomos de C interconectados y este intermedio induce una contracción del anillo catalizada por una base. Por lo tanto, la DTS de clase II promueve en general una contracción del anillo durante la ciclación de GGPP . Por otro lado, en el extremo C-terminal tiene un dominio DTS de clase I, que cataliza una desfosforilación conjugada, generando el núcleo cíclico de 8 miembros, seguido de un desplazamiento de 1,5 protones y una hidroxilación estereoespecífica para obtener premutilina. [9]
Además, tres citocromos P450 ( Pl-p450-1, Pl-p450-2 y Pl-p450-3 ) están involucrados en los pasos finales de la vía biosintética de pleuromutilina. [12] El P450-1 y P450-2 son esenciales para la hidroxilación de dos estructuras de anillo con respecto al esqueleto de premutilina, oxidando específicamente en la posición C-11 y C-3, respectivamente. La enzima deshidrogenasa / reductasa de cadena corta ( Pl-sdr ) tiene una actividad regioespecífica y convierte el grupo 3-hidroxi en una cetona, formando la mutilina intermedia . La acetiltransferasa ( Pl-at f) cataliza la transferencia del grupo acetilo al 14-OH de la mutilina. Finalmente, Pl-p450-3 hidroxila el grupo α-metilo de la cadena lateral acetilo generando pleuromutilina. [12] [13]
Referencias
- ^ Maffioli, Sonia Ilaria (2013). "Encuesta de un químico de diferentes clases de antibióticos". En Gualerzi, Claudio O .; Brandi, Letizia; Fabbretti, Attilio; Pon, Cynthia L. (eds.). Antibióticos: Dianas, Mecanismos y Resistencia . Wiley-VCH. págs. 1–22. doi : 10.1002 / 9783527659685.ch1 . ISBN 978-3-527-65968-5. S2CID 11479628 .
- ^ Novak R, Shlaes DM (febrero de 2010). "Los antibióticos de pleuromutilina: una nueva clase para uso humano". Opinión actual sobre drogas en investigación . 11 (2): 182–91. PMID 20112168 . S2CID 41588014 .
- ^ Kilaru S, Collins CM, Hartley AJ, Bailey AM, Foster GD (noviembre de 2009). "Establecimiento de herramientas moleculares para la manipulación genética del hongo productor de pleuromutilina Clitopilus passeckerianus" . Microbiología aplicada y ambiental . 75 (22): 7196–204. doi : 10.1128 / AEM.01151-09 . PMC 2786515 . PMID 19767458 . S2CID 22127410 .
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- ^ Boeckman, Robert K .; Springer, Dane M .; Alessi, Thomas R. (1989). "Estudios sintéticos dirigidos hacia ciclooctanoides naturales. 2. Un ensamblaje estereocontrolado de (±) -pleuromutilina a través de un reordenamiento de oxi-Cope notable estéricamente exigente". Revista de la Sociedad Química Estadounidense . 111 (21): 8284–8286. doi : 10.1021 / ja00203a043 . S2CID 96627402 .
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- ^ Murphy SK, Zeng M, Herzon SB (junio de 2017). "Una síntesis modular y enantioselectiva de los antibióticos pleuromutilina" . Ciencia . 356 (6341): 956–959. Código bibliográfico : 2017Sci ... 356..956M . doi : 10.1126 / science.aan0003 . PMC 7001679 . PMID 28572392 . S2CID 206658420 .
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- ^ a b Alberti F, Khairudin K, Venegas ER, Davies JA, Hayes PM, Willis CL, et al. (Noviembre de 2017). "La expresión heteróloga revela la biosíntesis del antibiótico pleuromutilina y genera derivados semisintéticos bioactivos" . Comunicaciones de la naturaleza . 8 (1): 1831. Bibcode : 2017NatCo ... 8.1831A . doi : 10.1038 / s41467-017-01659-1 . PMC 5705593 . PMID 29184068 .
- ^ Bailey AM, Alberti F, Kilaru S, Collins CM, de Mattos-Shipley K, Hartley AJ, et al. (Mayo de 2016). "Identificación y manipulación del grupo de genes de pleuromutilina de Clitopilus passeckerianus para una mayor producción rápida de antibióticos" . Informes científicos . 6 (1): 25202. Código Bibliográfico : 2016NatSR ... 625202B . doi : 10.1038 / srep25202 . PMC 4855138 . PMID 27143514 .
Otras lecturas
- Long KS, Hansen LH, Jakobsen L, Vester B (abril de 2006). "Interacción de derivados de pleuromutilina con el centro de la peptidil transferasa ribosómica" . Agentes antimicrobianos y quimioterapia . 50 (4): 1458–62. doi : 10.1128 / AAC.50.4.1458-1462.2006 . PMC 1426994 . PMID 16569865 . S2CID 8900413 .
- Lolk L, Pøhlsgaard J, Jepsen AS, Hansen LH, Nielsen H, Steffansen SI, et al. (Agosto de 2008). "Un enfoque de química de clic para conjugados de pleuromutilina con nucleósidos o derivados de nucleósidos acíclicos y su unión al ribosoma bacteriano". Revista de química medicinal . 51 (16): 4957–67. doi : 10.1021 / jm800261u . PMID 18680270 . S2CID 931146 .