La podofilotoxina ( PPT ) es el ingrediente activo de Podofilox , que es una crema médica que se usa para tratar las verrugas genitales y el molusco contagioso . [1] No se recomienda en infecciones por VPH sin verrugas externas. [1] Puede ser aplicado por un proveedor de atención médica o por la propia persona. [1]
Datos clinicos | |
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Nombres comerciales | Condylox, Wartec, otros |
Otros nombres | (5 R , 5a R , 8a R , 9 R ) -9-hidroxi-5- (3,4,5-trimetoxifenil) -5,8,8a, 9-tetrahidrofuro [3 ', 4': 6,7] nafto [2,3- d ] [1,3] dioxol-6 (5a H ) -ona |
AHFS / Drugs.com | Monografía |
MedlinePlus | a684055 |
Categoría de embarazo |
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Código ATC | |
Datos farmacocinéticos | |
Vida media de eliminación | 1.0 a 4.5 horas. |
Identificadores | |
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Número CAS | |
PubChem CID | |
DrugBank | |
ChemSpider | |
UNII | |
KEGG | |
CHEBI | |
CHEMBL | |
Tablero CompTox ( EPA ) | |
Tarjeta de información ECHA | 100.007.502 |
Datos químicos y físicos | |
Fórmula | C 22 H 22 O 8 |
Masa molar | 414.410 g · mol −1 |
Modelo 3D ( JSmol ) | |
Punto de fusion | 183,3 a 184 ° C (361,9 a 363,2 ° F) |
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(¿qué es esto?) (verificar) |
Es una toxina lignana no alcaloide extraída de las raíces y rizomas de especies de Podophyllum . [2] También está disponible una forma menos refinada conocida como resina de podófilo , pero tiene mayores efectos secundarios. [3] [4]
La podofilotoxina se aisló en 1880. [5]
Usos médicos
La podofilotoxina posee un gran número de aplicaciones médicas, ya que es capaz de detener la replicación del ADN tanto celular como viral uniendo las enzimas necesarias . Además, puede desestabilizar los microtúbulos y prevenir la división celular . Debido a estas interacciones, se considera un fármaco antimitótico. La podofilotoxina y sus derivados se utilizan como agentes catárticos , purgantes , antivirales , vesicantes , antihelmínticos y antitumorales . Los agentes antitumorales derivados de podofilotoxina incluyen etopósido y tenipósido . [6] [7] Estos medicamentos se han utilizado con éxito en la terapia contra numerosos cánceres, incluidos los de testículo, mama, páncreas, pulmón, estómago y ovario. [8]
La crema de podofilotoxina se prescribe comúnmente como un potente antiviral tópico. [10] Se utiliza para el tratamiento de infecciones por VPH con verrugas externas así como infecciones por molusco contagioso. [11] Se prescribe crema PPT al 0.5% para aplicaciones dos veces al día durante 3 días seguidos de 4 días sin aplicación, este ciclo semanal se repite durante 4 semanas. [12] También se puede recetar como gel, en lugar de crema. PPT también se vende bajo los nombres de condyline y warticon. [13]
Efectos adversos
Los efectos secundarios más comunes de la crema de podofilotoxina se limitan típicamente a la irritación del tejido que rodea el sitio de aplicación, incluyendo ardor, enrojecimiento, dolor, picazón e hinchazón. [14] La aplicación puede ser seguida inmediatamente por ardor o picazón. También pueden aparecer pequeñas llagas, picazón y descamación de la piel, por estas razones se recomienda que la aplicación se realice de una manera que limite el contacto con el tejido circundante no infectado [15].
Ni la resina de podofilina ni las lociones o geles de podofilotoxina se utilizan durante el embarazo porque se ha demostrado que estos medicamentos son embroyotóxicos en ratones y ratas. Además, los agentes antimitóticos generalmente no se recomiendan durante el embarazo. [16] Además, no se ha determinado si la podofilotoxina puede pasar a la leche materna a partir de aplicaciones tópicas y, por lo tanto, no se recomienda para mujeres que amamantan . [17]
La crema de podofilotoxina es segura para uso tópico; sin embargo, puede causar depresión del SNC y enteritis si se ingiere . La resina de podófilo de la que se deriva la podofilotoxina tiene el mismo efecto. [18]
Mecanismo de acción
La podofilotoxina desestabiliza los microtúbulos uniéndose a la tubulina y evitando así la división celular. [19] [20] Por el contrario, algunos de sus derivados muestran actividad de unión a la enzima topoisomerasa II (Topo II) durante la etapa S tardía y G2 temprana. Por ejemplo, el etopósido se une y estabiliza la ruptura temporal del ADN causada por la enzima, interrumpe la reparación de la ruptura por la que pasa el ADN de doble hebra y, en consecuencia, detiene el desenrollamiento y la replicación del ADN. [21] Se han descrito mutantes resistentes a la podofilotoxina oa sus derivados inhibidores de la topoisomerasa II, como el etopósido (VP-16), en células de hámster chino. [22] [23] Los patrones de resistencia cruzada mutuamente excluyentes de estos mutantes proporcionan un medio muy específico para distinguir los dos tipos de derivados de podofilotoxina. [23] [24] Las células mutantes de hámster chino resistentes a la podofilotoxina se ven afectadas en una proteína P1 que más tarde se identificó como la proteína chaperonina o HSP60 de mamífero . [25] [26] [27] Además, la podofilotoxina se clasifica como un lignano aritetralina por su capacidad para unirse y desactivar el ADN. [28] Este y sus derivados se unen al Topo II e impiden su capacidad de catalizar la unión del ADN que se ha roto para su replicación. Por último, la evidencia experimental ha demostrado que estos lignanos de aritetralina pueden interactuar con factores celulares para crear aductos químicos de ADN , desactivando aún más el ADN. [28]
Química
Característica estructural
La estructura de la podofilotoxina se dilucidó por primera vez en la década de 1930. [29] La podofilotoxina tiene cuatro centros quirales consecutivos, etiquetados de C-1 a C-4 en la siguiente imagen. La molécula también contiene cuatro anillos fusionados casi planos. La molécula de podofilotoxina incluye varios grupos funcionales que contienen oxígeno: un alcohol , una lactona , tres grupos metoxi y un acetal . [30]
Los derivados de podofilotoxina se sintetizan a medida que se diversifican las propiedades de los anillos y del carbono 1 al 4. Por ejemplo, el anillo A no es esencial para la actividad antimitótica. La aromatización del anillo C conduce a la pérdida de actividad, posiblemente porque el anillo E ya no se coloca en la posición axial. Además, la estereoquímica en C-2 y C-3 configura una trans-lactona, que tiene más actividad que la contraparte cis. La quiralidad en C-1 también es importante, ya que implica una posición axial para el anillo E. [30]
Biosíntesis
La ruta biosintética de la podofilotoxina no se eludió por completo durante muchos años; sin embargo, en septiembre de 2015, se informó por primera vez sobre la identidad de las seis enzimas faltantes en la biosíntesis de podofilotoxina. [31] Varios estudios previos han sugerido una vía común a partir de la conversión del alcohol de coniferilo en (+) - pinoresinol en presencia de un oxidante de un electrón [6] a través de la dimerización de radicales intermedios estereoespecíficos. Posteriormente, el pinoresinol se reduce en presencia del cofactor NADPH a primer lariciresinol y, finalmente, secoisolariciresinol. La lactonización con secoisolariciresinol da lugar a matairesinol. Se supone que el secoisolariciresinol se convierte en yateína a través de intermedios apropiados de quinometano, [6] lo que lleva a la podofilotoxina.
Se ha informado que una secuencia de enzimas involucradas es la proteína dirigente (DIR), para convertir el alcohol de coniferilo en (+) - pinocresol , que es convertido por pinocresol-lariciresinol reductasa (PLR) en (-) - secoisolariciresinol , que es convertido por sericoisolariciresinol deshidrogenasa (SDH) a (-) - matairesinol , que es convertido por CYP719A23 en (-) - pluviatolida , que probablemente es convertido por Phex13114 ( OMT1 ) en (-) - yatein , que es convertido por Phex30848 ( 2-ODD ) en (-) - desoxipodofilotoxina . [31] Aunque no se procedió al último paso de producción de podofilotoxina en sí, una combinación de seis genes de la mayapple permitió la producción de la aglicona de etopósido en las plantas de tabaco . [31]
Síntesis química
La podofilotoxina se ha sintetizado con éxito en un laboratorio; sin embargo, los mecanismos de síntesis requieren muchos pasos, lo que resulta en un bajo rendimiento general. Por tanto, sigue siendo más eficaz obtener podofilotoxina de fuentes naturales. [8]
Se han utilizado cuatro rutas para sintetizar podofilotoxina con éxito variable: una ruta de oxo éster , [32] lactonización de un dihidroxiácido, [33] ciclación de un producto de adición conjugado, [34] y una reacción de Diels-Alder . [35]
Abundancia natural
La podofilotoxina está presente en concentraciones de 0,3% a 1,0% en masa en el rizoma de la manzana maya americana ( Podophyllum peltatum ). [21] [36] Otra fuente común es el rizoma de Sinopodophyllum hexandrum Royle ( Berberidaceae ).
Se biosintetiza a partir de dos moléculas de alcohol de coniferilo mediante acoplamiento oxidativo fenólico y una serie de oxidaciones , reducciones y metilaciones . [21]
Referencias
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