Poli (amidoamina) , o PAMAM , es una clase de dendrímero que está hecho de subunidades repetitivamente ramificadas de amida y amina funcionalidad . Los dendrímeros PAMAM, a veces denominados con el nombre comercial Starburst, han sido ampliamente estudiados desde su síntesis en 1985, [1] y representan la familia de dendrímeros mejor caracterizada, así como la primera en ser comercializada. [2]Al igual que otros dendrímeros, los PAMAM tienen una forma de esfera en general y se caracterizan por una arquitectura molecular interna que consta de ramificaciones en forma de árbol, con cada 'capa' o generación externa, que contiene exponencialmente más puntos de ramificación. Esta arquitectura ramificada distingue a los PAMAM y otros dendrímeros de los polímeros tradicionales , ya que permite una baja polidispersidad.y un alto nivel de control estructural durante la síntesis, y da lugar a un gran número de sitios de superficie en relación con el volumen molecular total. Además, los dendrímeros PAMAM exhiben una mayor biocompatibilidad que otras familias de dendrímeros, quizás debido a la combinación de aminas superficiales y enlaces amida internos; estos motivos de enlace recuerdan mucho a la química biológica innata y confieren a los dendrímeros de PAMAM propiedades similares a las de las proteínas globulares . [2] La relativa facilidad / bajo costo de síntesis de dendrímeros de PAMAM (especialmente en relación con moléculas biológicas de tamaño similar como proteínas y anticuerpos), junto con su biocompatibilidad, control estructural y funcionalización, han hecho que los PAMAM sean candidatos viables para su aplicación en fármacos. desarrollo, bioquímica y nanotecnología . [2] [3] [4]
Síntesis
Síntesis divergente
La síntesis divergente se refiere al "crecimiento" secuencial de un dendrímero capa por capa, comenzando con una molécula "iniciadora" central que contiene grupos funcionales capaces de actuar como sitios activos en la reacción inicial. Cada reacción posterior de la serie aumenta exponencialmente el número de grupos de superficies disponibles. Las moléculas centrales que dan lugar a los dendrímeros PAMAM pueden variar, pero los iniciadores más básicos son el amoníaco y la etilendiamina. [6] El crecimiento hacia el exterior de los dendrímeros PAMAM se logra alternando entre dos reacciones:
- La adición de Michael de la superficie terminada en amino sobre el acrilato de metilo, dando como resultado una capa externa terminada en éster, y
- Acoplamiento con etilendiamina para lograr una nueva superficie terminada en amino.
Cada ronda de reacciones forma una nueva "generación", y los dendrímeros PAMAM a menudo se clasifican por número de generación; la abreviatura común para esta clasificación es "GX" o "GX PAMAM", donde X es un número que se refiere al número de generación. El primer ciclo completo de adición de Michael seguido por el acoplamiento con etilendiamina forma la Generación 0 de PAMAM, con posteriores adiciones de Michael dando lugar a "medias" generaciones, y el posterior acoplamiento de amida dando lugar a generaciones "completas" (enteras).
Con la síntesis divergente de dendrímeros, es extremadamente importante permitir que cada reacción se complete; cualquier defecto causado por una reacción incompleta o un acoplamiento intramolecular de nuevas aminas de superficie con grupos de superficie de éster metílico que no han reaccionado podría causar generaciones "rezagadas", atrofiando el crecimiento adicional de ciertas ramas. Estas impurezas son difíciles de eliminar cuando se usa el enfoque sintético divergente porque el peso molecular, el tamaño físico y las propiedades químicas de los dendrímeros defectuosos son de naturaleza muy similar al producto deseado. A medida que aumenta el número de generaciones, se vuelve más difícil producir productos puros de manera oportuna debido a restricciones estéricas. Como resultado, la síntesis de dendrímeros PAMAM de mayor generación puede llevar meses.
Síntesis convergente
La síntesis convergente de un dendrímero comienza con lo que eventualmente se convertirá en la superficie del dendrímero y avanza hacia adentro. El enfoque sintético convergente hace uso de grupos protectores ortogonales (dos grupos protectores cuyas condiciones de desprotección no se eliminarán entre sí); esta es una consideración adicional que no está presente cuando se utiliza un enfoque divergente. La siguiente figura muestra un esquema general para un enfoque sintético convergente.
La síntesis convergente como se muestra arriba comienza con la subunidad dendrítica compuesta por el "grupo focal" reactivo A y el grupo ramificado B ( B puede tener múltiples ramificaciones en el escenario más generalizado, pero los PAMAM solo se dividen una vez en cada punto de ramificación). Primero, A se protege ortogonalmente y se reserva para reacciones posteriores. B también está protegido ortogonalmente, dejando el A desprotegido en esta molécula para acoplarse con cada uno de los grupos B desprotegidos del compuesto inicial. Esto resulta en una nueva especie de mayor generación que está protegido en ambos A y B . La desprotección selectiva de A produce una nueva molécula que se puede volver a acoplar al monómero original, formando así otra nueva generación. Este proceso se puede repetir para formar más y más capas.
- Tenga en cuenta que los grupos protectores negros para el grupo B representan lo que se convertirá en la capa más externa de la molécula final y permanecerán unidos durante todo el proceso de síntesis; su propósito es garantizar que la propagación del crecimiento de dendrímero pueda tener lugar de forma controlada evitando reacciones secundarias no deseadas.
- Al formar cada nueva capa, el número de acoplamientos A B se limita a dos, en marcado contraste con el enfoque sintético divergente, que implica exponencialmente más acoplamientos por capa.
- Los productos de reacción incompletos (aducto de adición única, materiales de partida sin reaccionar) tendrán un peso molecular marcadamente diferente del producto deseado, especialmente para compuestos de generación superior, lo que hará que la purificación sea más sencilla.
- El grupo focal reactivo A debe terminarse en un aceptor final en algún momento durante el proceso de síntesis; hasta entonces, cada compuesto solo puede considerarse un dendrón y no un dendrímero completo (ver página para desambiguación).
- Una ventaja de sintetizar dendrones con el grupo focal A como manipulador químico es la capacidad de unir múltiples equivalentes del dendrón a una molécula central polifuncional; cambiar el elemento central no requiere reconstruir todo el dendrímero. En el caso de PAMAM, los puntos focales de los fragmentos sintetizados de manera convergente se han utilizado para crear dendrímeros asimétricos [7] , así como dendrímeros con varias funcionalizaciones centrales. [8]
- Dado que cada generación sucesiva de dendron se vuelve más voluminosa, siendo la unión final al núcleo dendrímero el paso más prohibitivo de todos, las restricciones estéricas pueden afectar gravemente el rendimiento.
Toxicidad
in vitro
Se ha establecido que las macromoléculas catiónicas en general desestabilizan la membrana celular , lo que puede provocar lisis y muerte celular . [9] La conclusión común presente en el trabajo actual se hace eco de esta observación: el aumento del peso molecular del dendrímero y la carga superficial (ambos dependientes de la generación) aumenta su comportamiento citotóxico. [10] [11] [12] [13] [14] [15]
Los estudios iniciales sobre la toxicidad de PAMAM mostraron que PAMAM era menos tóxico (en algunos casos, mucho menos) que los dendrímeros relacionados, [16] exhibiendo una citotoxicidad mínima en múltiples pantallas de toxicidad, incluidas las pruebas de actividad metabólica ( ensayo MTT ), degradación celular ( ensayo LDH) ) y morfología del núcleo ( tinción DAPI ). [10] Sin embargo, en otras líneas celulares , el ensayo MTT y varios otros ensayos revelaron cierta citotoxicidad. [12] [13] Estas observaciones dispares podrían deberse a diferencias en la sensibilidad de las diversas líneas celulares utilizadas en cada estudio a PAMAM; aunque la citotoxicidad para PAMAM varía entre las líneas celulares, siguen siendo menos tóxicas que otras familias de dendrímeros en general.
Más recientemente, una serie de estudios de Mukherjee et al. [13] [14] [15] han arrojado algo de luz sobre el mecanismo de citotoxicidad de PAMAM, proporcionando evidencia de que los dendrímeros se liberan de su membrana encapsulante ( endosoma ) después de ser absorbidos por la célula, causando daño a las mitocondrias de la célula y eventualmente conduciendo a la muerte celular. Una mayor elucidación del mecanismo de citotoxicidad de PAMAM ayudaría a resolver la disputa sobre cuán tóxicos son los dendrímeros.
En relación con la toxicidad neuronal, se ha demostrado que PAMAM de cuarta generación descompone los transitorios de calcio, alterando la dinámica de las vesículas de neurotransmisores y la transmisión sináptica. Todo lo anterior se puede prevenir reemplazando las aminas superficiales con folato o polietilenglicol. [17]
También se ha demostrado que los dendrímeros PAMAM provocan la rotura de los glóbulos rojos o hemólisis . [12] Por lo tanto, si los dendrímeros PAMAM se van a considerar en aplicaciones biológicas que involucran dendrímeros o complejos dendrímeros que viajan a través del torrente sanguíneo, se debe tener en cuenta la concentración y el número de generación de PAMAM no modificado en el torrente sanguíneo.
en vivo
Hasta la fecha, se han realizado pocos estudios en profundidad sobre el comportamiento in vivo de los dendrímeros PAMAM. Esto podría deberse en parte al comportamiento diverso de los PAMAM en función de la modificación de la superficie (ver más abajo), lo que hace que la caracterización de sus propiedades in vivo dependa en gran medida del caso. No obstante, el destino y el transporte de dendrímeros de PAMAM no modificados es un caso de estudio importante, ya que cualquier aplicación biológica podría involucrar a PAMAM no modificado como subproducto metabólico. En el único estudio sistemático importante del comportamiento de PAMAM in vivo , las inyecciones de niveles altos de PAMAM desnudos durante períodos prolongados de tiempo en ratones no mostraron evidencia de toxicidad hasta G5 PAMAM, y para G3-G7 PAMAM, se observó baja inmunogenicidad . [11] Estas observaciones a nivel sistémico parecen coincidir con la observación de que los dendrímeros PAMAM no son extremadamente citotóxicos en general; sin embargo, se requieren estudios más profundos de la farmacocinética y la biodistribución de PAMAM antes de que se pueda realizar un movimiento hacia aplicaciones in vivo .
Modificacion superficial
Una propiedad única de los dendrímeros como PAMAM es la alta densidad de grupos funcionales de la superficie , que permiten realizar muchas alteraciones en la superficie de cada molécula de dendrímero. En los supuestos dendrímeros PAMAM, la superficie está plagada de aminas primarias, y las generaciones más altas expresan densidades exponencialmente mayores de grupos amino. Aunque el potencial de unir muchas cosas a cada dendrímero es una de sus mayores ventajas, la presencia de cargas positivas altamente localizadas puede ser tóxica para las células. La modificación de la superficie mediante la unión de los grupos acetilo [18] y lauroilo [19] ayuda a enmascarar estas cargas positivas, atenuando la citotoxicidad y aumentando la permeabilidad a las células. Por tanto, estos tipos de modificaciones son especialmente beneficiosos para aplicaciones biológicas. Los grupos amino secundarios y terciarios de la superficie también son menos tóxicos que los grupos amino primarios de la superficie, [10] sugiriendo que es el blindaje de carga lo que tiene mayor influencia sobre la citotoxicidad y no algún efecto secundario de un grupo funcional particular. Además, otros estudios apuntan a un delicado equilibrio a cargo que debe alcanzarse para obtener una citotoxicidad mínima. Las interacciones hidrofóbicas también pueden causar lisis celular, y los dendrímeros de PAMAM cuyas superficies están saturadas con modificaciones no polares como lípidos o polietilenglicol (PEG) sufren de mayor citotoxicidad que sus análogos parcialmente sustituidos. [19] También se ha demostrado que los dendrímeros PAMAM con componentes internos apolares inducen hemólisis. [12]
Aplicaciones
Las aplicaciones que involucran dendrímeros en general aprovechan el relleno de carga en el interior del dendrímero (a veces denominado "caja dendrítica") o la fijación de carga en la superficie del dendrímero. Las aplicaciones de dendrímero de PAMAM se han centrado generalmente en la modificación de la superficie, aprovechando los métodos electrostáticos y covalentes para unir la carga. Actualmente, las principales áreas de estudio que utilizan dendrímeros PAMAM y sus derivados funcionalizados involucran la administración de fármacos y la administración de genes.
Entrega de medicamentos
Dado que los dendrímeros de PAMAM han demostrado capacidad de penetración en una amplia gama de líneas celulares, los complejos simples de PAMAM-fármaco afectarían a un amplio espectro de células al introducirlos en un sistema vivo. Por tanto, se requieren ligandos de direccionamiento adicionales para la penetración selectiva de tipos de células. Por ejemplo, PAMAM derivatizado con ácido fólico es absorbido preferentemente por las células cancerosas , que se sabe que sobreexpresan el receptor de folato en sus superficies. La incorporación de métodos de tratamiento adicionales junto con el ácido fólico, como los isótopos de boro , [20] cisplatino , [21] y metotrexato, ha demostrado ser bastante eficaz. [22] En el futuro, a medida que el control sintético sobre la química de la superficie del dendrímero se vuelva más robusto, PAMAM y otras familias de dendrímeros pueden cobrar importancia junto con otros enfoques importantes para la terapia dirigida contra el cáncer.
En un estudio de PAMAM funcionalizado con ácido fólico, el metotrexato se combinó como un complejo de inclusión dentro del dendrímero o como una unión de superficie covalente. En el caso del complejo de inclusión, el fármaco se liberó del interior del dendrímero casi inmediatamente cuando se sometió a condiciones biológicas y actuó de forma similar al fármaco libre. El método de unión a la superficie produjo complejos solubles estables que fueron capaces de apuntar selectivamente a las células cancerosas y no liberaron prematuramente su carga. [22] La liberación de fármaco en el caso del complejo de inclusión podría explicarse por la protonación de aminas superficiales e interiores en condiciones biológicas, lo que conduce al desempaquetado de la conformación del dendrímero y la consiguiente liberación de la carga interior. Se observó un fenómeno similar con los complejos de PAMAM y cisplatino. [23]
Los dendrímeros PAMAM también han demostrado propiedades farmacológicas intrínsecas. Un ejemplo bastante notable es la capacidad de los dendrímeros PAMAM para eliminar los agregados de proteínas priónicas , [24] los agregados de proteínas mortales responsables de la encefalopatía espongiforme bovina ("enfermedad de las vacas locas") y la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob en humanos. La solubilización de priones se atribuye a la naturaleza policatiónica y dendrimérica de los PAMAM, siendo los dendrímeros de mayor generación (> G3) los más eficientes; Los PAMAM terminados en hidroxi, así como los polímeros lineales, mostraron poco o ningún efecto. Dado que no hay otros compuestos conocidos capaces de disolver los priones que ya se han agregado, los dendrímeros PAMAM han ofrecido un pequeño respiro en el estudio de estas enfermedades mortales y pueden ofrecer información adicional sobre el mecanismo de formación de priones.
Terapia de genes
El descubrimiento de que la mediación de la carga positiva en las superficies de los dendrímeros de PAMAM disminuye su citotoxicidad tiene implicaciones interesantes para las aplicaciones de transfección de ADN . Debido a que la membrana celular tiene un exterior cargado negativamente y la cadena principal de fosfato de ADN también está cargada negativamente, la transfección de ADN libre no es muy eficiente simplemente debido a la repulsión de carga. Sin embargo, sería razonable esperar interacciones cargadas entre la cadena principal de fosfato aniónico del ADN y los grupos de superficie terminados en amino de los dendrímeros de PAMAM, que están ionizados positivamente en condiciones fisiológicas. Esto podría resultar en un complejo PAMAM-ADN, que haría más eficiente la transfección de ADN debido a la neutralización de las cargas en ambos elementos, mientras que la citotoxicidad del dendrímero PAMAM también se reduciría. De hecho, varios informes han confirmado que los dendrímeros de PAMAM son agentes eficaces de transfección de ADN. [16] [26] [27] [28]
Cuando el equilibrio de carga entre los fosfatos de ADN y las aminas de superficie PAMAM es ligeramente positivo, se obtiene la máxima eficacia de transfección; [23] este hallazgo apoya la idea de que el complejo se une a la superficie celular a través de interacciones de carga. Una observación sorprendente es que la "activación" de PAMAM por degradación parcial a través de la hidrólisis mejora la eficiencia de la transfección en 2-3 órdenes de magnitud, [23] proporcionando más pruebas que apoyan la existencia de un complejo acoplado electrostáticamente. Se cree que la fragmentación de algunas ramas del dendrímero afloja la estructura general (menos enlaces amida y limitaciones de espacio), lo que teóricamente daría como resultado un mejor contacto entre el dendrímero y el sustrato de ADN porque el dendrímero no se ve obligado a adoptar una conformación esférica rígida debido a a los estéricos . Esto, a su vez, da como resultado complejos de ADN más compactos que se endocitosan más fácilmente. Después de la endocitosis, los complejos se someten a las condiciones ácidas del endosoma celular . Los dendrímeros PAMAM actúan como un tampón en este entorno, absorbiendo el exceso de protones con multitud de residuos de amina, lo que lleva a la inhibición de la actividad nucleasa endosómica dependiente del pH y, por lo tanto, protege el ADN de carga. Las aminas terciarias en el interior del dendrímero también pueden participar en la actividad amortiguadora, provocando que la molécula se infle; Además, a medida que los PAMAM adquieren una carga cada vez más positiva, se requieren menos para la interacción óptima PAMAM-ADN, y los dendrímeros libres se liberan del complejo. La liberación y la hinchazón de dendrímeros pueden eventualmente lisar el endosoma, dando como resultado la liberación del ADN de carga. Los dendrímeros de PAMAM activados tienen menos barrera espacial para la protonación de amina interior, que se cree que es una fuente importante de su ventaja sobre PAMAM no activado. [25]
En el contexto de los enfoques existentes para la transferencia de genes, los dendrímeros PAMAM ocupan una posición sólida en relación con las principales tecnologías clásicas, como la electroporación , la microinyección y los métodos virales . La electroporación, que implica la pulsación de electricidad a través de las células para crear agujeros en la membrana a través de los cuales puede entrar el ADN, tiene efectos citotóxicos obvios y no es apropiada para aplicaciones in vivo . Por otro lado, la microinyección, el uso de agujas finas para inyectar físicamente material genético en el núcleo celular, ofrece más control, pero es una tarea meticulosa y de gran habilidad en la que se puede transfectar un número relativamente bajo de células. Aunque los vectores virales pueden ofrecer una transfección altamente específica y de alta eficacia, la generación de tales virus es costosa y requiere mucho tiempo; además, la naturaleza viral inherente de la transferencia de genes a menudo desencadena una respuesta inmune, lo que limita las aplicaciones in vivo . De hecho, muchas tecnologías modernas de transfección se basan en liposomas ensamblados artificialmente (tanto los liposomas como los PAMAM son macromoléculas cargadas positivamente). [25] Dado que los dendrímeros PAMAM y sus complejos con ADN exhiben baja citotoxicidad, mayores eficiencias de transfección que los métodos basados en liposomas y son efectivos en una amplia gama de líneas celulares, [16] han ocupado un lugar importante en las metodologías modernas de terapia génica. La empresa de biotecnología Qiagen ofrece actualmente dos líneas de productos de transfección de ADN (SuperFect y PolyFect) basadas en la tecnología dendrímero PAMAM activado.
Queda mucho trabajo por delante antes de que los dendrímeros PAMAM activados puedan usarse como agentes de terapia génica in vivo . Aunque los dendrímeros han demostrado ser altamente eficientes y no tóxicos in vitro , la estabilidad, el comportamiento y el transporte del complejo de transfección en sistemas biológicos aún no se han caracterizado y optimizado. Al igual que con las aplicaciones de administración de fármacos, el direccionamiento específico del complejo de transfección es ideal y también debe explorarse.
Ver también
- Amidoamina
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