Pravadoline

Pravadoline
Datos clinicos

Código ATC	ninguno
Estatus legal
Estatus legal	En general: legal
Identificadores
Nombre IUPAC (4-metoxifenil) - [2-metil-1- (2-morfolin-4-iletil) indol-3-il] metanona
Número CAS	92623-83-1^norte
PubChem CID	56463
ChemSpider	50942^Y
UNII	P3JW662TWA
CHEMBL	ChEMBL13178^Y
Tablero CompTox ( EPA )	DTXSID2046127
Datos químicos y físicos
Fórmula	C ₂₃H ₂₆N ₂O ₃
Masa molar	378,472 g · mol ⁻¹
Modelo 3D ( JSmol )	Imagen interactiva
Sonrisas O = C (c1ccc (OC) cc1) c2c4ccccc4n (c2C) CCN3CCOCC3
InChI EnChI = 1S / C23H26N2O3 / c1-17-22 (23 (26) 18-7-9-19 (27-2) 10-8-18) 20-5-3-4-6-21 (20) 25 ( 17) 12-11-24-13-15-28-16-14-24 / h3-10H, 11-16H2,1-2H3^Y Clave: MEUQWHZOUDZXHH-UHFFFAOYSA-N^Y
^norteY (¿qué es esto?) (verificar)

Pravadoline ( WIN 48098 ) es un antiinflamatorio y analgésico fármaco con un IC ₅₀ de 4,9 M y una K _i de 2,511 nM a CB ₁ , relacionados en estructura con los fármacos anti-inflamatorios no esteroideos (AINE) tales como la indometacina . Fue desarrollado en la década de 1980 como un nuevo inhibidor antiinflamatorio y de la síntesis de prostaglandinas , que actúa mediante la inhibición de la enzima ciclooxigenasa (COX).

Sin embargo, se encontró que la pravadolina exhibía efectos analgésicos inesperadamente fuertes, que aparecían en dosis diez veces más pequeñas que la dosis antiinflamatoria efectiva y, por lo tanto, no podían explicarse por su acción como inhibidor de la COX . Estos efectos no fueron bloqueados por antagonistas opioides como la naloxona , ^[1] y finalmente se descubrió que la pravadolina representaba el primer compuesto de una nueva clase de agonistas cannabinoides , los aminoalquilindoles. ^[2]

La pravadolina nunca se desarrolló para su uso como analgésico, en parte debido a problemas de toxicidad (aunque más tarde se demostró que eran el resultado de la forma de sal en la que se había preparado el fármaco y no de la pravadolina en sí), ^[3] sin embargo, el descubrimiento de la actividad cannabinoide en esta familia de fármacos estructuralmente novedosa condujo al descubrimiento de varios agonistas cannabinoides nuevos, incluido el fármaco WIN 55,212-2 , que ahora se utiliza ampliamente en la investigación científica. ^[4]^[5]

Estudios con animales [ editar ]

La administración de pravadolina en ratas mostró: ^[1]

Se prolongó la latencia de respuesta inducida por la inmersión de la cola en agua caliente a una temperatura de 55 ° C (dosis mínima efectiva 100 mg / kg sc)
Impedido hiperalgesia en ratas con levadura de cerveza inyecciones durante ( prueba de Randall-Selitto ) (dosis eficaz mínima de 1 mg / kg, po)
Previno la respuesta nociceptiva inducida por la flexión de la pata en la rata con artritis adyuvante (DE ₅₀ 41 mg / kg, po)
Previene la respuesta nociceptiva de la flexión de la cabeza y la pata delantera inducida por bradicinina (DE ₅₀ 78 mg / kg, VO)

La actividad antinociceptiva de la pravadolina no puede explicarse por un mecanismo opioide, porque la antinocicepción inducida por pravadolina no fue antagonizada por la naloxona (1 mg / kg, sc) y la pravadolina no se unió a los receptores opioides en concentraciones de hasta 10 μM. ^[1]

Ver también [ editar ]

AM-630 (6-yodopravadolina)
GANE 54,461 (6-bromopravadolina)
GANAR 55,212-2
RCS-4 (1-pentil-3- (4-metoxibenzoil) indol)

Referencias [ editar ]

^ a b c Haubrich DR, et al. (1990). "Farmacología de la pravadolina: un nuevo agente analgésico" . J. Pharmacol. Exp. Ther . 255 (2): 511–22. PMID 2243340 .
^ Bell MR, et al. (1991). "Indol antinociceptivo (aminoalquil)". J. Med. Chem . 34 (3): 1099-110. doi : 10.1021 / jm00107a034 . PMID 1900533 .
^ Everett RM, et al. (1993). "Nefrotoxicidad del maleato de pravadolina (WIN 48098-6) en perros: evidencia de necrosis tubular aguda inducida por ácido maleico". Fundam Appl Toxicol . 21 (1): 59–65. doi : 10.1006 / faat.1993.1072 . PMID 8365586 .
^ D'Ambra TE, et al. (1992). "Análogos conformacionalmente restringidos de pravadolina: potentes nanomolares, enantioselectivos, (aminoalquil) indol agonistas del receptor de cannabinoides". J. Med. Chem . 35 (1): 124–35. doi : 10.1021 / jm00079a016 . PMID 1732519 .
^ Compton DR, et al. (1992). "Análogos de aminoalquilindol: actividad cannabimimética de una clase de compuestos estructuralmente distintos del delta 9-tetrahidrocannabinol" . J. Pharmacol. Exp. Ther . 263 (3): 1118–26. PMID 1335057 .

[pmid2243340-1] Haubrich DR, et al. (1990). "Farmacología de la pravadolina: un nuevo agente analgésico" . J. Pharmacol. Exp. Ther . 255 (2): 511–22. PMID 2243340 .

[pmid1900533-2] Bell MR, et al. (1991). "Indol antinociceptivo (aminoalquil)". J. Med. Chem . 34 (3): 1099-110. doi : 10.1021 / jm00107a034 . PMID 1900533 .

[pmid8365586-3] Everett RM, et al. (1993). "Nefrotoxicidad del maleato de pravadolina (WIN 48098-6) en perros: evidencia de necrosis tubular aguda inducida por ácido maleico". Fundam Appl Toxicol . 21 (1): 59–65. doi : 10.1006 / faat.1993.1072 . PMID 8365586 .

[pmid1732519-4] D'Ambra TE, et al. (1992). "Análogos conformacionalmente restringidos de pravadolina: potentes nanomolares, enantioselectivos, (aminoalquil) indol agonistas del receptor de cannabinoides". J. Med. Chem . 35 (1): 124–35. doi : 10.1021 / jm00079a016 . PMID 1732519 .

[pmid1335057-5] Compton DR, et al. (1992). "Análogos de aminoalquilindol: actividad cannabimimética de una clase de compuestos estructuralmente distintos del delta 9-tetrahidrocannabinol" . J. Pharmacol. Exp. Ther . 263 (3): 1118–26. PMID 1335057 .

[1]