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El "envejecimiento prematuro" vuelve a dirigir aquí. Para el envejecimiento en general, consulte Senescencia .

Síndromes progeroides ( PS ) son un grupo de raros trastornos genéticos que imitan fisiológica envejecimiento , por lo que los individuos afectados parecen ser mayores de lo que son. [1] [2] El término síndrome progeroide no necesariamente implica progeria ( síndrome de progeria de Hutchinson-Gilford ), que es un tipo específico de síndrome progeroide.

Progeroid significa "parecido al envejecimiento prematuro", una definición que puede aplicarse a una amplia gama de enfermedades. La enfermedad de Alzheimer familiar y la enfermedad de Parkinson familiar son dos enfermedades de envejecimiento acelerado bien conocidas que son más frecuentes en las personas mayores. Afectan solo a un tejido y pueden clasificarse como síndromes progeroides unimodales. La progeria segmentaria, que se asocia con mayor frecuencia con el término síndrome progeroide , tiende a afectar a múltiples o todos los tejidos mientras hace que los individuos afectados exhiban solo algunas de las características asociadas con el envejecimiento.

Se cree que todos los trastornos dentro de este grupo son monogénicos , [3] lo que significa que surgen de mutaciones de un solo gen . La mayoría conocido PS son debidos a mutaciones genéticas que conducen a cualquiera de defectos en la reparación del ADN mecanismo o defectos en la lamina A / C .

Ejemplos de PS incluyen el síndrome de Werner (WS), síndrome de Bloom (BS), el síndrome de Rothmund-Thomson (RTS), síndrome de Cockayne (CS), xeroderma pigmentosum (XP), tricotiodistrofia (TTD), combinado xeroderma pigmentoso - síndrome de Cockayne (XP- CS), dermopatía restrictiva (DR) y síndrome de progeria de Hutchinson-Gilford (HGPS). Las personas con estos trastornos tienden a tener una esperanza de vida reducida. [3] Los síndromes progeroides se han estudiado ampliamente en los campos del envejecimiento, la regeneración , las células madre y el cáncer.. Los síndromes progeroides más estudiados son el síndrome de Werner y la progeria de Hutchinson-Gilford, ya que se considera que se asemejan más al envejecimiento natural . [3]

Defectos en la reparación del ADN [ editar ]

Una de las principales causas de los síndromes progeroides son las mutaciones genéticas , que provocan defectos en los procesos celulares que reparan el ADN . La teoría del envejecimiento del daño al ADN propone que el envejecimiento es una consecuencia de la acumulación de daños al ADN que ocurren naturalmente . El daño acumulado puede deberse a especies reactivas de oxígeno (ROS), reacciones químicas (p. Ej., Con agentes intercalantes ), radiación , depurinación y desaminación . [ cita requerida ]

Las mutaciones en tres clases de proteínas reparadoras del ADN, helicasas similares a las proteínas RecQ (RECQL), proteínas reparadoras por escisión de nucleótidos (NER) y proteínas de la envoltura nuclear LMNA (laminas) se han asociado con los siguientes síndromes progeroides:

  • Síndrome de Werner (WS)
  • Síndrome de Bloom (BS)
  • Síndrome de Rothmund-Thomson (RTS)
  • Síndrome de Cockayne (CS)
  • Xeroderma pigmentoso (XP)
  • Tricotiodistrofia (TTD)

PS asociado a RecQ [ editar ]

Más información sobre RecQ: RecQ helicase y Helicase

RecQ i es una familia de conservados ATP dependientes helicases necesarios para la reparación del ADN y la prevención de deletéreo recombinación y la inestabilidad genómica . [4] Las helicasas de ADN son enzimas que se unen al ADN de doble hebra y las separan temporalmente. Este desenrollamiento es necesario en la replicación del genoma durante la mitosis , pero en el contexto de la PS, es un paso necesario para reparar el ADN dañado. Por lo tanto, las helicasas de ADN, como RecQ, mantienen la integridad de una célula, y los defectos en estas helicasas están relacionados con una mayor predisposición al cáncer y fenotipos de envejecimiento. [5]Por lo tanto, los individuos con PS asociado a RecQ muestran un mayor riesgo de desarrollar cáncer, [6] que es causado por la inestabilidad genómica y el aumento de las tasas de mutación. [7]

Hay cinco genes que codifican RecQ en humanos (RECQ1-5), y los defectos en RECQL2 / WRN, RECQL3 / BLM y RECQL4 conducen al síndrome de Werner (WS), síndrome de Bloom (BS) y síndrome de Rothmund-Thomson (RTS), respectivamente . [4] [8] A nivel celular, las células de los individuos afectados presentan anomalías cromosómicas, inestabilidad genómica y sensibilidad a los mutágenos . [7]

Síndrome de Werner [ editar ]

El síndrome de Werner se hereda de manera autosómica recesiva, lo que significa que ambos padres deben contribuir con un alelo disfuncional para que un individuo desarrolle la enfermedad.
Artículo principal: síndrome de Werner

El síndrome de Werner (SW) es un trastorno autosómico recesivo poco común . [9] [10] Tiene una tasa de incidencia global de menos de 1 de cada 100.000 nacidos vivos, [9] aunque las incidencias en Japón y Cerdeña son más altas, donde afecta a 1 de cada 20.000 a 40.000 y 1 de cada 50.000, respectivamente. [11] [12] En 2006, se notificaron aproximadamente 1300 casos de WS en todo el mundo. [3] Las personas afectadas normalmente crecen y se desarrollan normalmente hasta la pubertad , cuando no experimentan el estirón típico de la adolescencia . La edad media de diagnóstico es de veinticuatro años. [13]La mediana y la edad media de muerte son 47-48 y 54 años, respectivamente; [14] la principal causa de muerte son las enfermedades cardiovasculares o el cáncer. [3] [13]

Las personas afectadas pueden presentar retraso en el crecimiento, baja estatura, encanecimiento prematuro del cabello, caída del cabello , arrugas , caras envejecidas prematuramente, narices picudas , atrofia de la piel (desgaste) con lesiones similares a la esclerodermia , pérdida de tejidos grasos , deposición anormal de grasa que conduce a adelgazamiento. piernas y brazos, y ulceraciones severas alrededor del tendón de Aquiles y maléolos . Otros signos incluyen cambios en la voz, haciéndola débil, ronca o aguda; atrofia de las gónadas , que conduce a una reducción de la fertilidad ; cataratas bilaterales(opacidad de la lente); arteriosclerosis prematura (engrosamiento y pérdida de elasticidad de las arterias); calcinosis (depósitos de calcio en los vasos sanguíneos); aterosclerosis (bloqueo de los vasos sanguíneos); diabetes tipo 2 ; pérdida de masa ósea ; telangiectasia ; y neoplasias . [3] [9] De hecho, la prevalencia de cánceres raros, como los meningiomas , aumenta en las personas con síndrome de Werner. [15]

Aproximadamente el 90% de las personas con síndrome de Werner tienen alguna de una variedad de mutaciones en el gen del mismo nombre, WRN , el único gen actualmente conectado con el síndrome de Werner. [14] WRN codifica la proteína WRNp, una proteína de 1432 aminoácidos con un dominio central que se asemeja a los miembros de las helicasas RecQ. WRNp es activo para desenrollar el ADN, un paso necesario en la reparación y replicación del ADN . [10] [11] Dado que la función de WRNp depende del ADN, solo es funcional cuando se localiza en el núcleo.

Las mutaciones que causan el síndrome de Werner solo ocurren en las regiones del gen que codifica la proteína y no en las regiones no codificantes . [16] Estas mutaciones pueden tener una variedad de efectos. Pueden disminuir la estabilidad del ARN mensajero transcrito (ARNm), lo que aumenta la velocidad a la que se degradan. Con menos ARNm, hay menos disponibles para traducir a la proteína WRNp. Las mutaciones también pueden conducir al truncamiento (acortamiento) de la proteína WRNp, lo que lleva a la pérdida de su secuencia de señal de localización nuclear , que normalmente la transportaría al núcleo donde puede interactuar con el ADN. Esto conduce a una reducción en la reparación del ADN. [dieciséis]Además, es más probable que las proteínas mutadas se degraden que la WRNp normal. [11] Además de causar defectos en la reparación del ADN, su asociación aberrante con p53 regula negativamente la función de p53, lo que lleva a una reducción de la apoptosis dependiente de p53 y aumenta la supervivencia de estas células disfuncionales. [17]

Las células de los individuos afectados tienen una vida útil reducida en cultivo , [18] más roturas y translocaciones cromosómicas [19] y deleciones extensas. [20] Estos daños en el ADN, aberraciones cromosómicas y mutaciones pueden, a su vez, causar más fenotipos de envejecimiento independientes de RecQ. [ cita requerida ]

Síndrome de Bloom [ editar ]

Artículo principal: síndrome de Bloom

El síndrome de Bloom (SB) es un trastorno autosómico recesivo muy raro. [21] Se desconocen las tasas de incidencia, aunque se sabe que son más altas en personas de origen judío asquenazí , presentándose en alrededor de 1 de cada 50.000. Aproximadamente un tercio de las personas que tienen BS son de ascendencia judía asquenazí. [ cita requerida ]

No hay evidencia del Registro del Síndrome de Bloom o de la literatura médica revisada por pares de que el BS sea una condición progeroide asociada con el envejecimiento avanzado. [ cita requerida ] Sin embargo, está asociado con el cáncer de inicio temprano y la diabetes de tipo adulto y también con el síndrome de Werner, [ cita requerida ] que es un síndrome progeroide, a través de una mutación en las helicasas RecQ. Estas asociaciones han llevado a la especulación de que el BS podría estar asociado con el envejecimiento. Desafortunadamente, la esperanza de vida promedio de las personas con síndrome de Bloom es de 27 años; en consecuencia, no hay información suficiente para descartar por completo la posibilidad de que el SB esté asociado con algunas características del envejecimiento. [ cita requerida ]

Las personas con SB comienzan su vida con poco peso y longitud cuando nacen. Incluso de adultos, por lo general permanecen por debajo de los 5 pies de altura. [22] Los individuos con SB se caracterizan por bajo peso y altura y rasgos faciales anormales, particularmente una cara alargada y estrecha con una mandíbula inferior pequeña, una nariz grande y orejas prominentes. La mayoría también desarrolla fotosensibilidad , que hace que los vasos sanguíneos se dilaten y provoque enrojecimiento de la piel, que generalmente se presenta como un "parche de piel enrojecida en forma de mariposa en la nariz y las mejillas". [23] Otras características de BS incluyen problemas de aprendizaje , un mayor riesgo de diabetes , reflujo gastroesofágico (RGE) yenfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC). El RGE también puede provocar infecciones recurrentes del tracto respiratorio superior , los oídos y los pulmones durante la infancia. El BS causa infertilidad en los hombres y reduce la fertilidad y la menopausia de inicio temprano en las mujeres. De acuerdo con cualquier PS asociado a RecQ, las personas con SB tienen un mayor riesgo de desarrollar cáncer, a menudo más de un tipo.

El BS está causado por mutaciones en el gen BLM, que codifica la proteína del síndrome de Bloom , una helicasa RecQ. [24] Estas mutaciones pueden ser de cambio de marco , sin sentido , sin sentido o mutaciones de otros tipos y es probable que causen deleciones en el producto génico. [25] [26] Aparte de la actividad helicasa que es común a todas las hélices RecQ, también actúa para prevenir la recombinación homóloga inapropiada . Durante la replicación del genoma, las dos copias de ADN, llamadas cromátidas hermanas , se mantienen juntas a través de una estructura llamada centrómero.. Durante este tiempo, las copias homólogas (correspondientes) están muy próximas físicamente entre sí, lo que les permite 'cruzarse' e intercambiar información genética, un proceso llamado recombinación homóloga . La recombinación homóloga defectuosa puede causar mutación e inestabilidad genética. [27] Tal recombinación defectuosa puede introducir brechas y rupturas dentro del genoma y alterar la función de los genes, posiblemente causando retraso en el crecimiento, envejecimiento y riesgo elevado de cáncer. Introduce lagunas y rupturas dentro del genoma y altera la función de los genes, lo que a menudo provoca retraso del crecimiento, envejecimiento y mayores riesgos de cáncer. La proteína del síndrome de Bloom interactúa con otras proteínas, como la topoisomerasa IIIα y RMI2, [28] [29] [30]y suprime los eventos de recombinación ilegítima entre secuencias que son divergentes de la homología estricta, manteniendo así la estabilidad del genoma. [27] Los individuos con SB tienen una mutación con pérdida de función , lo que significa que la recombinación ilegítima ya no se suprime, lo que conduce a tasas más altas de mutación (~ 10-100 veces por encima de lo normal, según el tipo de célula). [31] [32]

PS asociado a la proteína NER [ editar ]

Más información: Reparación por escisión de nucleótidos

La reparación por escisión de nucleótidos es un mecanismo de reparación del ADN. Hay tres vías de reparación por escisión: reparación por escisión de nucleótidos (NER), reparación por escisión de bases (BER) y reparación de desajustes de ADN (MMR). En NER, la hebra de ADN dañada se elimina y la hebra no dañada se mantiene como plantilla para la formación de una secuencia complementaria con la polimerasa de ADN. La ADN ligasa une las hebras para formar dsDNA. Hay dos subrutas para NER, que difieren solo en su mecanismo de reconocimiento: NER genómico global (GG-NER) y NER acoplado a transcripción (TC-NER). [ cita requerida ]

Los defectos en la vía NER se han relacionado con síndromes progeroides. Hay 28 genes en esta vía. Los individuos con defectos en estos genes a menudo tienen defectos de desarrollo y exhiben neurodegeneración . También pueden desarrollar CS, XP y TTD, [33] a menudo en combinación entre sí, como con el síndrome combinado de xeroderma pigmentosa-Cockayne (XP-CS). [34] Las variantes de estas enfermedades, como el síndrome de DeSanctis-Cacchione y el síndrome cerebro- óculo-facio-esquelético (COFS), también pueden ser causadas por defectos en la vía NER. Sin embargo, a diferencia de la PS asociada a RecQ, no todas las personas afectadas por estas enfermedades tienen un mayor riesgo de cáncer. [3] Todos estos trastornos pueden ser causados ​​por mutaciones en un solo gen, XPD,[35] [36] [37] [38] o en otros genes. [39]

Síndrome de Cockayne [ editar ]

Artículo principal: síndrome de Cockayne

El síndrome de Cockayne (SC) es un PS autosómico recesivo poco común. Hay tres tipos de SC, que se distinguen por la gravedad y la edad de aparición. Ocurre a una tasa de aproximadamente 1 en 300,000-500,000 en los Estados Unidos y Europa. [40] [41] La edad promedio de muerte es ~ 12 años, [42] aunque las diferentes formas difieren significativamente. Las personas con la forma de tipo I (o clásica) del trastorno suelen mostrar los primeros síntomas entre uno y tres años y tienen una esperanza de vida de entre 20 y 40 años. El síndrome de Cockayne tipo II (CSB) es más grave: los síntomas se presentan al nacer y los individuos viven hasta aproximadamente los 6 a 7 años de edad. [3] El tipo III tiene los síntomas más leves, se presenta por primera vez más tarde en la niñez, [41]y la causa de la muerte suele ser el deterioro severo del sistema nervioso y las infecciones del tracto respiratorio. [43]

Los individuos con SC parecen envejecer prematuramente y exhiben un severo retraso en el crecimiento que conduce a una baja estatura. Tienen una cabeza pequeña (menos de la desviación estándar de -3), [44] no aumentan de peso y no prosperan . También tienen fotosensibilidad cutánea extrema (sensibilidad a la luz solar), anomalías del desarrollo neurológico y sordera, y a menudo presentan lipoatrofia, piel atrófica, caries dental grave , escasez de cabello, depósitos de calcio en las neuronas, cataratas, hipoacusia neurosensorial, retinopatía pigmentaria y anomalías óseas. . Sin embargo, no tienen mayor riesgo de cáncer. [ cita requerida ]

Se sabe que los tipos I y II son causados ​​por la mutación de un gen específico. La CSA es causada por mutaciones en el gen de complemento cruzado 8 ( ERCC8 ), que codifica la proteína CSA. Se cree que estas mutaciones causan un corte y empalme alternativo del pre-ARNm que conduce a una proteína anormal. [45] La CSB es causada por mutaciones en el gen ERCC6 , que codifica la proteína CSB. [46] CSA y CSB están involucrados en NER acoplado a la transcripción (TC-NER), que está involucrado en la reparación del ADN; que ubiquitinate ARN polimerasa II , deteniendo su progreso por lo tanto permitiendo que el mecanismo TC-NER para ser llevado a cabo. [47] El RNAP II ubiquitinado luego se disocia y se degrada a través de laproteasoma . [48] Las mutaciones en ERCC8, ERCC6 o ambos significan que el ADN ya no se repara a través de TC-NER, y la acumulación de mutaciones conduce a la muerte celular, lo que puede contribuir a los síntomas del síndrome de Cockayne. [41]

Xeroderma pigmentosum [ editar ]

Una niña guatemalteca de ocho años con xeroderma pigmentoso. Los niños con XP a menudo se conocen coloquialmente como Hijos de la noche. [49]
Artículo principal: Xeroderma pigmentosum

Xeroderma pigmentosum (XP) es un trastorno autosómico recesivo raro, que afecta aproximadamente a uno por millón en las poblaciones de Estados Unidos y Europa autóctona [40], pero con una tasa de incidencia más alta en Japón, África del Norte y Oriente Medio. [50] Se han publicado 830 casos entre 1874 y 1982. [51] El trastorno se presenta en la infancia o la niñez temprana.

Xeroderma pigmentosum afecta principalmente a los ojos y la piel. Las personas con XP tienen una sensibilidad extrema a la luz en el rango ultravioleta a partir de uno a dos años de edad, [51] y causa quemaduras solares , pecas en la piel, piel seca y pigmentación después de la exposición. [52] Cuando el ojo se expone a la luz solar, se irrita y se inyecta en sangre , y la córnea se vuelve turbia. Alrededor del 30% de las personas afectadas también desarrollan anomalías neurológicas, incluida la sordera., mala coordinación, disminución de la capacidad intelectual, dificultad para tragar y hablar y convulsiones; estos efectos tienden a empeorar progresivamente con el tiempo. Todas las personas afectadas tienen un riesgo 1000 veces mayor de desarrollar cáncer de piel : [53] la mitad de la población afectada desarrolla cáncer de piel a los 10 años, generalmente en las áreas más expuestas a la luz solar (por ejemplo, cara, cabeza o cuello). [54] También aumenta el riesgo de otros cánceres, como tumores cerebrales , cáncer de pulmón y cánceres oculares . [55]

Hay ocho tipos de XP (XP-A a XP-G), más un tipo de variante (XP-V), todos clasificados según la causa genética. El XP puede ser causado por mutaciones en cualquiera de estos genes: DDB2 , ERCC2 , ERCC3 , ERCC4 , ERCC5 , XPA , XPC . Todos estos genes están involucrados en la vía de reparación de NER que repara el ADN dañado. La forma variante, XP-V, es causada por mutaciones en el gen POLH , que a diferencia del resto no codifica componentes de la vía NER, pero produce una ADN polimerasa que permite una síntesis precisa de translesiones.del daño del ADN resultante de la radiación ultravioleta; su mutación conduce a un aumento general de la mutación dependiente de UV, que finalmente causa los síntomas de XP. [ cita requerida ]

Tricotiodistrofia [ editar ]

Artículo principal: Tricotiodistrofia

La tricotiodistrofia (TTD) es una enfermedad autosómica recesiva rara cuyos síntomas abarcan múltiples sistemas [56] y su gravedad puede variar mucho. Se estima que la tasa de incidencia de TTD es de 1,2 por millón en Europa Occidental. [40] Los casos más leves causan cabello escaso y quebradizo, lo cual se debe a la falta de azufre , [57] un elemento que forma parte de las proteínas de la matriz que le dan fuerza al cabello. [58] Los casos más graves causan retraso en el desarrollo, discapacidad intelectual significativa e infección recurrente; los casos más graves ven la muerte en la infancia o la primera infancia. [ cita requerida ]

El TTD también afecta a la madre del niño afectado durante el embarazo, cuando puede experimentar presión arterial alta inducida por el embarazo y desarrollar el síndrome HELLP . El bebé tiene un alto riesgo de nacer prematuramente y tendrá bajo peso al nacer . Después del nacimiento, el crecimiento normal del niño se retrasa, lo que resulta en una estatura baja.

Otros síntomas incluyen piel escamosa , anomalías de las uñas de las manos y los pies, opacidad del cristalino del ojo desde el nacimiento ( cataratas congénitas ), mala coordinación y anomalías oculares y esqueléticas. La mitad de las personas afectadas también experimentan fotosensibilidad a la luz ultravioleta. [56]

El TTD es causado por mutaciones en uno de los tres genes, ERCC2 , ERCC3 o GTF2H5 , los dos primeros de los cuales también están relacionados con el xeroderma pigmentoso. Sin embargo, los pacientes con TTD no muestran un mayor riesgo de desarrollar cáncer de piel, en contraste con los pacientes con XP. [57] Los tres genes asociados con TTD codifican XPB, XPD y p8 / TTDA del complejo del factor de transcripción general IIH (TFIIH), [59] que participa en la transcripción y la reparación del daño del ADN. Las mutaciones en uno de estos genes provocan la reducción de la transcripción genética, que puede estar involucrada en el desarrollo (incluido el desarrollo placentario ), [60]y así puede explicar el retraso en las habilidades intelectuales, en algunos casos; [57] estas mutaciones también conducen a una reducción en la reparación del ADN, lo que provoca fotosensibilidad. [57] [61]

También existe una forma de TTD sin fotosensibilidad, aunque su mecanismo no está claro. El gen MPLKIP se ha asociado con esta forma de TTD, aunque representa solo el 20% de todos los casos conocidos de la forma no fotosensible de TTD, y la función de su producto génico tampoco está clara. Las mutaciones en el gen TTDN1 explican otro 10% de TTD no fotosensible. [62] Se desconoce la función del producto génico de TTDN1 , pero los órganos sexuales de las personas con esta forma de TTD a menudo no producen hormonas, una afección conocida como hipogonadismo . [62]

Defectos en Lamin A / C [ editar ]

Se requiere lamina en la membrana nuclear interna para asegurar que el núcleo mantenga su forma. Las mutaciones en LMNA provocan disfunciones en la lámina y el núcleo ya no puede mantener su forma. Esto conduce a una ubicación incorrecta de la heterocromatina, que normalmente se encuentra en las proximidades o con la matriz nuclear, la formación de ampollas nucleares y la regulación incorrecta de la expresión génica.

[ cita requerida ]

Más información sobre otras enfermedades causadas por defectos en lamin: Laminopatía

El síndrome de progeria de Hutchinson-Gilford (HGPS) y la dermopatía restrictiva (RD) son dos PS causados ​​por un defecto en lamin A / C, que está codificado por el gen LMNA . [63] [64] Lamin A es un componente nuclear importante que determina la forma y la integridad del núcleo , actuando como una proteína de andamio que forma una malla filamentosa debajo de la envoltura nuclear interna , la membrana que rodea el núcleo.

Síndrome de progeria de Hutchinson-Gilford [ editar ]

Chica con HGPS ( izquierda ). Esta condición es causada por una lámina disfuncional que no puede mantener la forma nuclear ( normal en la parte superior, anormal en la parte inferior ).
Artículo principal: Progeria

El síndrome de progeria de Hutchinson-Gilford es una enfermedad autosómica dominante del desarrollo extremadamente rara , caracterizada por un envejecimiento prematuro y acelerado (~ 7 veces la tasa normal) [65] que comienza en la niñez. Afecta a 1 de cada 4 millones de recién nacidos; se notificaron más de 130 casos en la literatura desde el primer caso descrito en 1886. [66] La edad promedio de diagnóstico es ~ 3 años y la edad promedio de muerte es ~ 13 años. La causa de la muerte suele ser un infarto de miocardio, causado por el endurecimiento severo de las arterias (arteriosclerosis). [67] Actualmente no hay ningún tratamiento disponible. [68]

Los individuos con HGPS generalmente parecen normales al nacer, pero su crecimiento se retrasa severamente, lo que resulta en baja estatura, un peso corporal muy bajo y retraso en la erupción de los dientes. Sus proporciones faciales / craneales y rasgos faciales son anormales, caracterizados por ojos más grandes de lo normal, nariz delgada con pico, labios finos, mentón y mandíbula pequeños ( micrognatia ), orejas protuberantes, cuero cabelludo, cejas y pestañas, pérdida de cabello. , cabeza grande , fontanela grande y generalmente de apariencia envejecida. Otras características incluyen alteraciones esqueléticas (osteólisis, osteoporosis), amiotrofia (atrofia muscular), lipodistrofia y atrofia cutánea (pérdida de tejido subcutáneo y grasa) con lesiones focales esclerodermatosas, aterosclerosis severa y venas prominentes del cuero cabelludo.[69] Sin embargo, el nivel de función cognitiva, las habilidades motoras y el riesgo de desarrollar cáncer no se ven afectados de manera significativa. [66]

La HGPS es causada por mutaciones esporádicas (no heredadas de los padres) en el gen LMNA , que codifica la lamina A. [63] [64] Específicamente, la mayoría de las HGPS son causadas por una mutación puntual dominante, de novo , p.G608G (GGC> GGT). [64] Esta mutación hace que entre en acción un sitio de empalme dentro del exón 11 del pre-ARNm, lo que lleva a que se eliminen los últimos 150 pares de bases de ese exón y, en consecuencia, los 50 aminoácidos cerca del extremo C-terminal. [64] Esto da como resultado un precursor de lamina A truncado (también conocido como progerina o LaminAΔ50). [70]

Después de ser traducido, se agrega un farnesol a la prelamina A usando proteína farnesiltransferasa ; esta farnesilación es importante para dirigir lamin hacia la envoltura nuclear, donde mantiene su integridad. Normalmente, la lamina A es reconocida por ZMPSTE24 (FACE1, una metaloproteasa ) y escindida, eliminando el farnesol y algunos otros aminoácidos.

En el precursor de lamina A truncado, esta escisión no es posible y la prelamina A no puede madurar. Cuando la prelamina A truncada se localiza en la envoltura nuclear, no se procesa y se acumula, [71] lo que lleva a "lobulación de la envoltura nuclear, engrosamiento de la lámina nuclear, pérdida de heterocromatina periférica y agrupamiento de poros nucleares", haciendo que el núcleo pierda su forma e integridad. [72] La prelamina A también mantiene el resto farnesilo y metilo en su residuo de cisteína C-terminal, asegurando su localización continua en la membrana. Cuando se previene esta farnesilación usando inhibidor de farnesiltransferasa (FTI), las anomalías en la forma nuclear se reducen significativamente. [71] [73]

El HGPS se considera autosómico dominante, lo que significa que solo una de las dos copias del gen LMNA necesita mutar para producir este fenotipo. Como el fenotipo está causado por una acumulación de la prelamina A truncada, solo es suficiente la mutación en uno de los dos genes. [72] Se ha demostrado que al menos 16 Otras mutaciones en lamin A / C, [74] [75] o defectos en el gen ZMPSTE24 , [76] causan HGPS y otros síntomas similares a la progeria, aunque estos están menos estudiados.

La reparación de las roturas de la doble hebra del ADN puede ocurrir mediante uno de dos procesos, unión de extremos no homólogos (NHEJ) o recombinación homóloga (HR). Las láminas de tipo A promueven la estabilidad genética al mantener los niveles de proteínas que tienen funciones clave en NHEJ y HR. [77] Las células de ratón deficientes para la maduración de la prelamina A muestran un mayor daño en el ADN y aberraciones cromosómicas y tienen una mayor sensibilidad a los agentes que dañan el ADN. [78] En HGPS, la incapacidad de reparar adecuadamente los daños en el ADN debido a una lámina de tipo A defectuosa puede causar aspectos de envejecimiento prematuro (ver la teoría del envejecimiento del daño al ADN ).

Dermopatía restrictiva [ editar ]

Artículo principal: dermopatía restrictiva

La dermopatía restrictiva (DR), también llamada síndrome de contractura cutánea tensa, es una genodermatosis perinatal autosómica recesiva letal y rara . [79] Dos causas conocidas de RD son mutaciones en el gen LMNA , que conducen a la producción del precursor de prelamina A truncado, y las inserciones en el ZMPSTE24 , que conducen a un codón de parada prematuro. [79]

Los individuos con RD presentan retraso del crecimiento que comienza en el útero , piel rígida y tensa con erosiones, vasculatura superficial prominente e hiperqueratosis epidérmica , rasgos faciales anormales (boca pequeña, nariz pequeña pellizcada y micrognatia), pestañas y cejas escasas o ausentes, defectos de mineralización de la piel. cráneo, clavículas displásicas delgadas, hipoplasia pulmonar y múltiples contracturas articulares. La mayoría de las personas afectadas mueren en el útero o son mortinatos, y los nacidos vivos suelen morir en una semana. [ cita requerida ]

Defectos en FBN1 [ editar ]

Los pacientes con síndrome de Marfan-progeroide-lipodistrofia típicamente presentan lipodistrofia congénita y un aspecto progeroide neonatal. [80] [81] A veces identificado como síndrome progeroide neonatal , el término es un nombre inapropiado ya que no exhiben envejecimiento acelerado. [82] La afección es causada por mutaciones cerca del extremo 3 'del gen FBN1 . [80] [81] [82] [83] [84] [85] [ citas excesivas ]

Una causa común de envejecimiento prematuro [ editar ]

El síndrome de progeria de Hutchinson-Gilford, el síndrome de Werner y el síndrome de Cockayne son los tres trastornos genéticos en los que los pacientes presentan características de envejecimiento prematuro. El envejecimiento prematuro también se desarrolla en algunos modelos animales que tienen alteraciones genéticas. [86] [87] Aunque los pacientes con estos síndromes y los modelos animales con síntomas de envejecimiento prematuro tienen diferentes antecedentes genéticos, todos tienen estructuras anormales de tejidos / órganos como resultado de un desarrollo defectuoso. La teoría del envejecimiento por acumulación y reparación inadecuada [88] [89] sugiere que la anomalía de la estructura del tejido es el punto común entre el envejecimiento prematuro y el envejecimiento normal. [90]El envejecimiento prematuro es el resultado de una construcción incorrecta durante el desarrollo como consecuencia de mutaciones genéticas, mientras que el envejecimiento normal es el resultado de la acumulación de reparaciones incorrectas para la supervivencia de un organismo. Así, el proceso de desarrollo y el de envejecimiento están acoplados por la construcción incorrecta y la reconstrucción incorrecta (reparación incorrecta) de la estructura de un organismo. [ cita requerida ]

Causas desconocidas [ editar ]

Síndrome de Wiedemann-Rautenstrauch [ editar ]

El síndrome de Wiedemann-Rautenstrauch (WR) , también conocido como síndrome progeroide neonatal , [91] es un síndrome progeroide autosómico recesivo. Se han notificado más de 30 casos. [92] La mayoría de las personas afectadas mueren a los siete meses de edad, pero algunas sobreviven hasta la adolescencia.

La WR se asocia con anomalías en la maduración ósea y el metabolismo de lípidos y hormonas. [93] Las personas afectadas presentan un retraso del crecimiento intrauterino y posnatal, lo que lleva a una baja estatura y una apariencia envejecida desde el nacimiento. Tienen anomalías físicas que incluyen una cabeza grande (macrocefalia), cabello escaso, venas prominentes del cuero cabelludo, párpados doblados hacia adentro , fontanelas anteriores ensanchadas, mejillas hundidas (hipoplasia malar), pérdida generalizada de tejido graso debajo de la piel, erupción dental tardía, cabello anormal patrón , narices picudas, retraso mental leve a severo y dismorfismo . [94]

Se desconoce la causa de la WR, aunque se han implicado defectos en la reparación del ADN. [92]

Síndrome de Rothmund-Thomson [ editar ]

Clasificado como un defecto autosómico recesivo , pero la patología aún no se ha investigado bien.

Cáncer [ editar ]

Algunos síndromes progeroides segmentarios, como el síndrome de Werner (WS), el síndrome de Bloom (SB), los síndromes de Rothmund-Thomson (RTS) y el síndrome combinado de xeroderma pigmentosa-Cockayne (XP-CS), se asocian con un mayor riesgo de desarrollar cáncer en el individuo afectado; dos excepciones son la progeria de Hutchinson-Gilford (HGPS) y el síndrome de Cockayne. [95]

Modelos animales [ editar ]

En modelos animales , las primeras observaciones han detectado anomalías en: función mitocondrial general, transducción de señales entre receptores de membrana , proteínas reguladoras nucleares .

Otro [ editar ]

Alteraciones en el metabolismo de lípidos y carbohidratos, un trastorno de triple repetición (distrofia miotónica) y un trastorno idiopático

Sociedad y cultura popular [ editar ]

Personas [ editar ]

Hayley Okines , del 3 de diciembre de 1997 al 2 de abril de 2015, era una niña inglesa con progeria clásica famosa por sus esfuerzos para difundir la conciencia sobre la enfermedad. Apareció en los medios de comunicación. [96]

Adalia Rose Williams es una niña que se convirtió en una sensación en Internet después de que su madre publicara un video de ella bailando " Gangnam Style " y " Ice, Ice, Baby " de Vanilla Ice . Tiene más de trece millones de visitas a la página de Facebook.

Lizzie Velásquez es una oradora motivacional estadounidense que tiene un síndrome que se asemeja a la progeria, aunque la naturaleza exacta no está clara; ahora se cree que es una forma de síndrome progeroide neonatal. [97] Velásquez es un defensor del anti-bullying. [98] [99]

Jesper Sørensen es ampliamente reconocido en Dinamarca como el único hijo en Dinamarca y Escandinavia con progeria (a partir de 2008). [100] Su fama se produjo después de un documental en 2008 en TV 2 sobre Sørensen. [101]

Literatura [ editar ]

El cuento de 1922 de F. Scott Fitzgerald El curioso caso de Benjamin Button trata sobre un niño que nació con la apariencia de un hombre de 70 años y que envejece al revés. Se cree que este cuento está inspirado en la progeria. [102] La descripción de la familia Smallweed ficticia en el Charles Dickens ' Bleak House sugiere los personajes sufrido de la progeria. [103] Christopher Snow, el personaje principal de Dean Koontz 's Moonlight Bay Trilogy , xeroderma pigmentoso padece, como lo hace Lucas de la novela 2002 Salidas por Scarlett Thomas . En la novela visual Chaos; Head, el personaje Shogun eventualmente muere de un síndrome progeroide, y en su secuela Chaos; Child , más personajes adquieren este mismo síndrome progeroide ficticio, que para entonces se llama Síndrome del Niño Caos. [ cita requerida ]

Película [ editar ]

Paa , una película de comedia dramática india de 2009, cuenta con un protagonista, Auro ( Amitabh Bachchan ), que tiene progeria. Jack es una película de comedia dramática estadounidense de 1996, en la que el personaje principal (interpretado por Robin Williams ) sufre del síndrome de Werner. Taiyou no Uta , una película japonesa de 2006, presenta a Kaoru Amane (interpretada por Yui ), una niña de 16 años que sufre de xeroderma pigmentoso.

Ver también [ editar ]

  • Síndrome de DeSanctis-Cacchione , una variante extremadamente rara de xeroderma pigmentoso (XP)
  • Disqueratosis congénita , un raro trastorno congénito progresivo de la piel y la médula ósea que en algunos aspectos se asemeja a la progeria.
  • Anemia de Fanconi , un defecto genético poco común en un grupo de proteínas responsables de la reparación del ADN
  • Síndrome de Li-Fraumeni , un trastorno genético autosómico poco común causado por defectos en la reparación del ADN
  • Síndrome de rotura de Nijmegen , un trastorno genético autosómico recesivo poco común causado por defectos en el mecanismo de reparación del ADN de la unión de Double Holliday

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Lectura adicional [ editar ]

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Enlaces externos [ editar ]

  • Síndrome de progeria de Hutchinson-Gilford descrito en GeneReviews ™
  • Oficina de Investigación de Enfermedades Raras de los NIH (ORDR) : una rama de los Institutos Nacionales de Salud que coordina y apoya la investigación de enfermedades raras
  • Orphanet , un portal de referencia de información sobre enfermedades raras y medicamentos huérfanos