El receptor de prostaglandina EP 3 (53 kDa), también conocido como EP 3 , es un receptor de prostaglandina para prostaglandina E2 (PGE 2 ) codificado por el gen humano PTGER3 ; [5] es uno de los cuatro receptores EP identificados, los otros son EP 1 , EP 2 y EP 4 , todos los cuales se unen y median las respuestas celulares a PGE 2 y también, pero generalmente con menor afinidad y capacidad de respuesta, algunos otros prostanoides (consulte Receptores de prostaglandinas ). [6]La EP ha estado implicada en diversas respuestas fisiológicas y patológicas. [7]
PTGER3 | |||||||||||||||||||||||||
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Identificadores | |||||||||||||||||||||||||
Alias | PTGER3 , EP3, EP3-I, EP3-II, EP3-III, EP3-IV, EP3e, PGE2-R, EP3-VI, receptor 3 de prostaglandina E, lnc003875 | ||||||||||||||||||||||||
Identificaciones externas | OMIM : 176806 MGI : 97795 HomoloGene : 105703 GeneCards : PTGER3 | ||||||||||||||||||||||||
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Ortólogos | |||||||||||||||||||||||||
Especies | Humano | Ratón | |||||||||||||||||||||||
Entrez |
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Ensembl |
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UniProt |
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Ubicación (UCSC) | Crónicas 1: 70,85 - 71,05 Mb | Crónicas 3: 157,57 - 157,65 Mb | |||||||||||||||||||||||
Búsqueda en PubMed | [3] | [4] | |||||||||||||||||||||||
Wikidata | |||||||||||||||||||||||||
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Gene
El gen PTGER3 se encuentra en el cromosoma 1 humano en la posición p31.1 (es decir, 1p31.1), contiene 10 exones y codifica un receptor acoplado a proteína G (GPCR) de la familia de receptores de tipo rodopsina, subfamilia A14 (ver rodopsina- como receptores # subfamilia A14 ). Códigos PTGER3 durante al menos 8 diferentes isoformas en seres humanos, es decir, PTGER3-1 a PGGER3-8 (es decir, EP 3 -1, EP 3 -2, EP 3 -3, EP 3 -4, EP 3 -5, EP 3 - 6, EP 3 -7, y EP 3 -8), mientras que los códigos PTGER3 durante al menos 3 isoformas en ratones, Ptger1-PTGER3 (es decir Ep 3 -α, Ep 3 -β, y Ep 3 -γ). Estas isoformas son variantes elaboradas por corte y empalme alternativo realizado en el extremo 5 ' del ADN para formar proteínas que varían en o cerca de su extremo C-terminal . [5] [8] [9] Dado que estas isoformas son diferentes en sus expresiones tisulares, así como en las vías de señalización que activan, pueden variar en las funciones que realizan. [10] Se necesitan más estudios para examinar las diferencias funcionales entre estas isoformas.
Expresión
EP 3 se distribuye ampliamente en humanos. Su proteína y / o ARNm se expresa en el riñón (es decir, glomérulos, túbulos contorneados distales tardíos negativos a la proteína de Tamm-Horsfall , segmentos de conexión, conductos colectores corticales y medulares , medios y células endoteliales de arterias y arteriolas); estómago (músculo liso vascular y células de la mucosa del fondo gástrico ); tálamo (núcleos anterior, ventromedial, laterodorsal, paraventricular y central medial); epitelio de la mucosa intestinal en el vértice de las criptas; miometrio ( células estromales , células endoteliales y, en el embarazo, placenta, corion y amnios); fibroblastos gingivales de la boca; y ojo (endotelio corneal y queratocitos, células trabeculares, epitelio ciliar y células del estroma conjuntival e iridal, y células de Müller retinianas). [11]
Ligandos
Activar ligandos
Los prostanoides estándar tienen las siguientes eficacias relativas en la unión y activación de EP 3 : PGE 2 > PGF2α = PGI2 > PGD2 = TXA2 . La prostaglandina E1 (PGE 1 ), que tiene un doble enlace menos que la PGE 2 , tiene la misma afinidad y potencia de unión para EP 3 que PGE 2 . [11] PGE 2 tiene una afinidad extremadamente alta ( constante de disociación Kd = 0,3 nM ) por EP 3 . Varios compuestos sintéticos, por ejemplo, sulprostona, SC-46275, MB-28767 y ONO-AE-248, se unen y estimulan con EP 3 de alta potencia pero, a diferencia de PGE 2, tienen la ventaja de ser altamente selectivos para este receptor sobre otros receptores EP y son relativamente resistentes a la degradación metabólica. Están en desarrollo como fármacos para el tratamiento potencial de úlceras de estómago en humanos. [12]
Inhibir ligandos
Numerosos compuestos sintéticos se han encontrado para ser altamente selectiva en la unión a, pero no la estimulación de EP 3 . Estos antagonistas del receptor DG-O41 , L798,106 y ONO-AE3-240 , bloquean que EP 3 responda a PGE 2 u otros agonistas de este receptor, incluyendo sulprostona , ONO-AE-248 y TEI-3356 . Están en desarrollo principalmente como antitrombóticos , es decir, medicamentos para tratar la coagulación sanguínea patológica en humanos. [12]
Mecanismo de activación celular
El EP 3 se clasifica como un tipo inhibidor de receptor de prostanoides en función de su capacidad, tras la activación, de inhibir la activación de la adenil ciclasa estimulada por tipos relajantes de receptores de prostanoides, a saber, receptores de prostaglandina DP , E2 y E4 (véase Receptores de prostaglandina ). Cuando se une inicialmente a PGE 2 u otro de sus agonistas, moviliza proteínas G que contienen varios tipos de proteínas G, dependiendo de la isoforma EP 3 particular : las isoformas EP 3α y EP 3β activan la subunidad Gi alfa (es decir, Gα i ) - G beta- complejos gamma (es decir, Ga i ) -G βγ ) complejos), así como Ga 12 -G βγ complejos mientras que la EP 3γ isoforma activa en adición y la Ga i - G βγ complejos Ga i - G βγ complejos. [13] ( No se han definido los enlaces de proteína G para las otras isoformas de EP 3 ). En consecuencia, los complejos se disocian en componentes Gα i , Gα 12 , G s y G βγ que proceden a activar las vías de señalización celular que conducen a respuestas funcionales, a saber. , vías que activan la fosfolipasa C para convertir los fosfolípidos celulares en diacilglicerol que promueve la activación de ciertas isoformas de la proteína quinasa C , vías que elevan el Ca 2+ citosólico celular que de ese modo regulan las moléculas de señalización celular sensibles al Ca 2+ , y vías que inhiben la adenil ciclasa lo que, por lo tanto, reduce los niveles celulares de monofosfato de adenosina cíclico (cAMP) para reducir la actividad de las moléculas de señalización dependientes de cAMP. [13]
Funciones
Los estudios que utilizan animales modificados genéticamente para carecer de EP 3 y complementados con estudios que examinan las acciones de los antagonistas y agonistas del receptor EP 3 en animales, así como en tejidos animales y humanos, indican que este receptor tiene varias funciones. Sin embargo, una función del receptor EP 3 encontrada en estos estudios no indica necesariamente que sí lo haga en humanos. Por ejemplo, la activación del receptor EP 3 promueve la secreción duodenal en ratones; esta función está mediada por la activación del receptor EP 4 en humanos. [13] Las funciones del receptor EP pueden variar según la especie y la mayoría de los estudios funcionales citados aquí no han traducido sus modelos animales y tisulares a los seres humanos.
Sistema digestivo
La secreción de HCO- 3(anión bicarbonato) de las glándulas de Brunner del duodeno sirve para neutralizar los productos digestivos altamente acidificados que se liberan del estómago y, por lo tanto, previene el daño ulcerativo en el intestino delgado. La activación de los receptores EP 3 y EP 4 en ratones estimula esta secreción, pero en humanos la activación de EP 4 , no de EP 3 , parece ser la responsable de esta secreción. [13] Estos dos receptores prostanoides también estimulan la secreción mucosa intestinal, una función que también puede actuar para reducir el daño ácido al duodeno. [14]
Fiebre
Los ratones deficientes en EP 3 así como los ratones con deleción selectiva de la expresión de EP 3 en el núcleo preóptico medio del cerebro no desarrollan fiebre en respuesta a la endotoxis (es decir, lipopolisacárido derivado de bacterias) o al regulador de la temperatura corporal derivado del huésped, IL-1β . Los inhibidores del óxido nítrico y la PG 2 bloquean la capacidad de las endotoxinas y la IL-1β, pero no la de la PGE 2, para desencadenar fiebre . Los ratones deficientes en EP 3 exhiben respuestas febriles normales al estrés, la interleucina-8 y la proteína 1beta inflamatoria de macrófagos (MIP-1β) . Se sugiere que estos hallazgos indican que a) la activación del receptor EP 3 suprime el tono inhibidor que tiene el hipotálamo preóptico sobre las células efectoras termogénicas en el cerebro; b) la endotoxina y la IL-1β simulan la producción de óxido nítrico que a su vez provoca la producción de PGE 2 y, por lo tanto, la producción de fiebre dependiente de EP 3 ; c) otros factores tales como estrés, interleucina 8 y MIP-1β desencadenan fiebre independientemente de EP 3 ; y d) la inhibición de la PGE 2 -EP 3 vía subyace en la capacidad de la aspirina y otros fármacos antiinflamatorios no esteroides para reducir la fiebre causada por la inflamación en animales y, posiblemente, los seres humanos. [15] [16]
Alergia
En un modelo de ratón de asma inducida por ovoalbúmina, un agonista selectivo de EP 3 redujo la celularidad de las vías respiratorias, el moco y las respuestas de broncoconstricción a la metacolina . En este modelo, los ratones con deficiencia de EP 3 , tras la exposición a ovoalbúmina, mostraron un empeoramiento de la inflamación alérgica medida por el aumento de eosinófilos, neutrófilos, linfocitos y citocinas proalérgicas de las vías respiratorias (es decir, interleucina 4 , interleucina 5 e interleucina 13 ) en comparación con las células silvestres. ratones tipo . [7] [17] Los ratones con deficiencia del receptor EP 3 y / o los ratones de tipo salvaje tratados con un agonista del receptor EP 3 están igualmente protegidos de las respuestas alérgicas en modelos de conjuntivitis alérgica e hipersensibilidad por contacto. [18] Por tanto, el EP 3 parece tener un papel importante en la reducción de la reactividad alérgica al menos en ratones.
Tos
Los estudios con ratones, cobayas y tejidos humanos y en cobayas indican que PGE 2 opera a través de EP 3 para desencadenar respuestas de tos . Su mecanismo de acción implica la activación y / o sensibilización de los receptores TRPV1 (así como TRPA1 ), presumiblemente por un mecanismo indirecto. El polimorfismo genético en el receptor EP3 (rs11209716 [19] ) se ha asociado con la tos inducida por inhibidores de la ECA en humanos. [20] [21] El uso de antagonistas del receptor EP 3 puede justificar un estudio para el tratamiento de la tos crónica en humanos. [22]
Presión sanguínea
La activación de EP 3 contratos receptores lechos vasculares incluyendo rata arteria mesenterio, arteria de la cola de rata, aorta de cobaya, de roedores y de la arteria pulmonar humana, y la vasculatura renal y el cerebro murino. Los ratones empobrecidos en EP 3 están parcialmente protegidos de la lesión cerebral como consecuencia de la isquemia cerebral inducida experimentalmente . Además, los estudios en roedores indican que la activación de EP 3 inducida por agonistas en el cerebro por inyección intracerebroventricular de PGE 2 o agonista selectivo de EP 3 causa hipertensión ; un antagonista del receptor EP 3 altamente selectivo bloqueó esta respuesta inducida por PGE2. Estos estudios, que examinan una respuesta simpático-excitadora (es decir, respuestas en las que la excitación cerebral, como un accidente cerebrovascular, aumenta la presión arterial), sugieren que ciertas respuestas de hipertensión en humanos están mediadas, al menos en parte, por EP 3 . [23]
Permeabilidad vascular
Los estudios de modelos indican que PG 2 (pero no antígenos específicos o reticulación de IgE ) estimula a los mastocitos de ratón y humanos para que liberen histamina mediante un mecanismo dependiente de EP 3 . Además, los ratones deficientes en EP 3 no desarrollan una mayor permeabilidad capilar e hinchazón de los tejidos en respuesta a los agonistas del receptor EP 3 y al precursor metabólico de la PGE 2 , el ácido araquidónico. Se sugiere, con base en estos y otros estudios menos directos, que la señalización de PGE 2 -EP 3 puede ser responsable de la inflamación y el edema de la piel provocados por la terapia fotodinámica tópica con ácido 5-aminolevulínico , el contacto con irritantes químicos, la infección con patógenos y diversos trastornos de la piel en humanos. [24] [25]
Coagulación de la sangre
La activación de los receptores EP 3 en las plaquetas sanguíneas de ratones, monos y seres humanos mejora su agregación, desgranulación y respuesta promotora de coágulos sanguíneos a una amplia gama de placas fisiológicas (p. Ej., Trombina ) y patológicas (p . Ej ., Placas ateromatosas) . del receptor EP 2 o EP 3 inhibe la activación plaquetaria) Se ha demostrado que la inhibición de EP 3 con el antagonista selectivo del receptor EP 3 , DG-041, previene la coagulación sanguínea pero no altera la hemostasia o la pérdida de sangre en ratones e inhibe las plaquetas respuestas de activación en sangre entera humana sin prolongar los tiempos de hemorragia cuando se administra a voluntarios humanos. Se ha propuesto que el fármaco tiene un uso clínico potencial para la prevención de la coagulación de la sangre al tiempo que causa poca o ninguna tendencia a hemorragia. [26] [27]
Dolor
Los ratones deficientes en EP 3 exhiben reducciones significativas en: respuestas de retorcimiento hiperalgésico (es decir, retorcimiento) a la administración de ácido acético; dolor agudo pero no crónico inducido por la infección por Herpes simple ; y alodinia táctil inducida por inyección intratecal de glicoproteína GP120 de la envolvente de VIH -1 . Además, un selectivo EP 3 agonista, ONO-AE-248, dolor induce hiperalgesia en el tipo salvaje, pero no EP 3 ratones deficientes. [28] [29] [30] Si bien la percepción del dolor es un fenómeno complejo que involucra múltiples causas y múltiples receptores, incluidos EP 2 , EP 1 , LTB 4 , bradicinina , factor de crecimiento nervioso y otros receptores, estos estudios indican que los receptores EP 3 contribuyen a la percepción de al menos ciertos tipos de dolor en ratones y también puede hacerlo en humanos.
Cáncer
Los estudios de los efectos directos de la activación del receptor EP 3 sobre el cáncer en modelos animales y tisulares dan resultados contradictorios que sugieren que este receptor no juega un papel importante en la carcinogénesis . Sin embargo, algunos estudios sugieren una función procarcinogénica indirecta para el receptor EP 3 : el crecimiento y la metástasis de células de carcinoma de pulmón de Lewis implantadas , una línea celular de cáncer de pulmón de ratón, se suprime en ratones con deficiencia del receptor EP 3 . Este efecto se asoció con una reducción en los niveles de expresión del factor de crecimiento endotelial vascular y de la metaloproteinasa-9 de la matriz en el estroma del tumor ; expresión del factor de crecimiento pro-linfangiogénico, VEGF-C y su receptor, VEGFR3; y una angiogénesis y linfangiogénesis asociadas a tumores . [31]
Significación clínica
Terapéutica
Muchos fármacos que actúan sobre EP 3 y, a menudo, otros receptores de prostaglandinas, se encuentran en uso clínico. Una lista parcial de estos incluye:
- El misoprostol, un agonista de los receptores EP 3 y EP 4 , se usa clínicamente para prevenir úlceras, inducir el trabajo de parto durante el embarazo, el aborto con medicamentos y el aborto espontáneo tardío, y para prevenir y tratar el sangrado posparto (ver Misoprostol ).
- La sulprostona, un agonista del receptor EP 3 relativamente selectivo [13] con una capacidad débil para estimular el receptor EP 1 , se utiliza clínicamente para inducir el aborto con medicamentos y terminar el embarazo después de la muerte fetal (ver Sulprostona ).
- Iloprost activa los receptores EP 2 , EP 3 y EP 4 ; se utiliza clínicamente para tratar enfermedades que implican la constricción patológica de los vasos sanguíneos, como la hipertensión pulmonar , la enfermedad de Raynaud y la esclerodermia . Presumiblemente, Iloprost actúa estimulando los receptores EP 2 y EP 4 que tienen acciones vasodilatadoras . [32]
Otros fármacos se encuentran en diversas etapas de desarrollo clínico o se ha propuesto que se prueben para el desarrollo clínico. Una muestra de estos incluye:
- Enprostil , que se une y activa principalmente el receptor EP 3 , [13] se encontró en un ensayo controlado aleatorio multicéntrico prospectivo realizado en Japón para mejorar significativamente los efectos de la cimetidina en el tratamiento de la úlcera gástrica. [33] Se considera un tratamiento eficaz y seguro para las úlceras gástricas y duodenales . [34]
- ONO-9054 (Sepetoprost), un agonista del receptor dual de EP 3 / prostaglandina F , se encuentra en estudios de ensayos clínicos de fase 1 para el tratamiento de la hipertensión ocular y el glaucoma de ángulo abierto . [35]
- Se ha propuesto el DG-041, un antagonista de EP 3 altamente selectivo , para justificar un estudio adicional como agente antitrombosis . [26] [27]
- GR 63799X, MB-28767, ONO-AE-248 y TEI-3356 son supuestos agonistas selectivos del receptor EP 3 que se han propuesto para justificar estudios adicionales para tratar y / o prevenir diversos tipos de enfermedades cardiovasculares. [12]
Estudios genómicos
El polimorfismo de un solo nucleótido (SNP) en la variante PTGER3, rs977214 A / G [36] se ha asociado con un aumento de los nacimientos prematuros en dos poblaciones de ascendencia europea; la variante SNP -1709T> A en PTGER3 se ha asociado con asma inducida por aspirina en una población coreana; y 6 variantes de SNP se han asociado con el desarrollo del síndrome de Steven Johnson y su forma más grave, la necrólisis epidérmica tóxica , en una población japonesa. [37] [38]
Ver también
- Receptor de eicosanoides
- Receptor 1 de prostaglandina E2 (EP1)
- Receptor de prostaglandina E2 2 (EP2)
- Receptor 4 de prostaglandina E2 (EP4)
Referencias
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enlaces externos
- "Receptores de prostanoides: EP 3 " . Base de datos IUPHAR de receptores y canales de iones . Unión Internacional de Farmacología Básica y Clínica.
Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos , que es de dominio público .