Los métodos de predicción de la función de las proteínas son técnicas que utilizan los investigadores en bioinformática para asignar roles biológicos o bioquímicos a las proteínas . Estas proteínas suelen ser las que están poco estudiadas o predichas en función de los datos de la secuencia genómica. Estas predicciones suelen estar impulsadas por procedimientos computacionales que requieren gran cantidad de datos. La información puede provenir de homología de secuencias de ácidos nucleicos , perfiles de expresión génica , estructuras de dominios de proteínas , extracción de textos de publicaciones, perfiles filogenéticos, perfiles fenotípicos e interacción proteína-proteína. La función de las proteínas es un término amplio: las funciones de las proteínas van desde la catálisis de reacciones bioquímicas hasta el transporte atransducción de señales , y una sola proteína puede desempeñar un papel en múltiples procesos o vías celulares. [1]
En general, la función se puede considerar como "cualquier cosa que le suceda a una proteína oa través de ella". [1] El Consorcio de Ontología Genética proporciona una clasificación útil de funciones, basada en un diccionario de términos bien definidos divididos en tres categorías principales de función molecular, proceso biológico y componente celular . [2] Los investigadores pueden consultar esta base de datos con un nombre de proteína o número de acceso para recuperar términos o anotaciones de Ontología Genética (GO) asociados basados en evidencia computacional o experimental.
Si bien se pueden utilizar técnicas como el análisis de microarrays , la interferencia de ARN y el sistema de dos híbridos de levadura para demostrar experimentalmente la función de una proteína, los avances en las tecnologías de secuenciación han hecho que la velocidad a la que las proteínas se pueden caracterizar experimentalmente sea mucho más lenta que la velocidad en qué nuevas secuencias están disponibles. [3] Por lo tanto, la anotación de nuevas secuencias se realiza principalmente mediante predicción a través de métodos computacionales, ya que estos tipos de anotaciones a menudo se pueden realizar rápidamente y para muchos genes o proteínas a la vez. El primero de estos métodos infería la función basándose en proteínas homólogas con funciones conocidas ( predicción de función basada en la homología ). El desarrollo de métodos basados en el contexto y en la estructura ha ampliado la información que se puede predecir, y ahora se puede utilizar una combinación de métodos para obtener una imagen de las rutas celulares completas basadas en datos de secuencia. [3] La importancia y la prevalencia de la predicción computacional de la función genética se subraya mediante un análisis de 'códigos de evidencia' utilizados por la base de datos de GO: a partir de 2010, el 98% de las anotaciones se enumeraron bajo el código IEA (inferido de una anotación electrónica) mientras que sólo el 0,6% se basó en pruebas experimentales. [4]
Métodos de predicción de funciones
Métodos basados en homología
Las proteínas de secuencia similar suelen ser homólogas [5] y, por tanto, tienen una función similar. Por lo tanto, las proteínas en un genoma recién secuenciado se anotan de forma rutinaria utilizando las secuencias de proteínas similares en genomas relacionados.
Sin embargo, las proteínas estrechamente relacionadas no siempre comparten la misma función. [6] Por ejemplo, las proteínas de levadura Gal1 y Gal3 son parálogos (73% de identidad y 92% de similitud) que han desarrollado funciones muy diferentes, siendo Gal1 una galactoquinasa y Gal3 un inductor transcripcional. [7]
No existe un umbral estricto de similitud de secuencia para la predicción de funciones "seguras"; muchas proteínas de similitud de secuencia apenas detectable tienen la misma función, mientras que otras (como Gal1 y Gal3) son muy similares pero han desarrollado funciones diferentes. Como regla general, se considera que las secuencias que son más del 30-40% idénticas tienen la misma función o una función muy similar.
Para las enzimas , las predicciones de funciones específicas son especialmente difíciles, ya que solo necesitan unos pocos residuos clave en su sitio activo , por lo que secuencias muy diferentes pueden tener actividades muy similares. Por el contrario, incluso con una identidad de secuencia del 70% o más, el 10% de cualquier par de enzimas tiene sustratos diferentes; y las diferencias en las reacciones enzimáticas reales no son infrecuentes cerca del 50% de identidad de secuencia. [8] [9]
Métodos basados en motivos de secuencia
El desarrollo de bases de datos de dominios de proteínas como Pfam (Base de datos de familias de proteínas) [10] nos permite encontrar dominios conocidos dentro de una secuencia de consulta, proporcionando evidencia de funciones probables. El sitio web dcGO [11] contiene anotaciones tanto para los dominios individuales como para los supra-dominios (es decir, combinaciones de dos o más dominios sucesivos), por lo que a través de dcGO Predictor permite las predicciones de funciones de una manera más realista. Dentro de los dominios de proteínas , las firmas más cortas conocidas como ' motivos ' se asocian con funciones particulares, [12] y las bases de datos de motivos como PROSITE ('base de datos de dominios de proteínas, familias y sitios funcionales') se pueden buscar utilizando una secuencia de consulta. [13] Los motivos se pueden utilizar, por ejemplo, para predecir la localización subcelular de una proteína (a qué lugar de la célula se envía la proteína después de la síntesis). Los péptidos de señal corta dirigen ciertas proteínas a una ubicación particular, como las mitocondrias, y existen varias herramientas para la predicción de estas señales en una secuencia de proteínas. [14] Por ejemplo, SignalP , que se ha actualizado varias veces a medida que se mejoran los métodos. [15] Por lo tanto, los aspectos de la función de una proteína pueden predecirse sin comparación con otras secuencias de proteínas homólogas de longitud completa.
Métodos basados en estructura
Debido a que la estructura de la proteína 3D está generalmente más bien conservada que la secuencia de la proteína, la similitud estructural es un buen indicador de una función similar en dos o más proteínas. [6] [12] Se han desarrollado muchos programas para analizar una estructura de proteína desconocida contra el Protein Data Bank [16] y reportar estructuras similares (por ejemplo, FATCAT (Alineación de estructura flexible por encadenamiento de AFP (pares de fragmentos alineados) con torsiones), [17] CE (extensión combinatoria) [18] ) y DeepAlign (alineación de la estructura de la proteína más allá de la proximidad espacial). [19] Para hacer frente a la situación de que muchas secuencias de proteínas no tienen estructuras resueltas, también se desarrollan algunos servidores de predicción de funciones como RaptorX que primero pueden predecir el modelo 3D de una secuencia y luego usar un método basado en la estructura para predecir funciones basadas en el modelo 3D previsto. En muchos casos, en lugar de la estructura de la proteína completa, se puede apuntar a la estructura 3D de un motivo particular que representa un sitio activo o un sitio de unión. [12] [20] [21] [22] [23] El método de Sitios de Actividad Local Alineados Estructuralmente (SALSA) [21] , desarrollado por Mary Jo Ondrechen y los estudiantes, utiliza propiedades químicas calculadas de los aminoácidos individuales para identificar sitios bioquímicamente activos. Se han desarrollado bases de datos como Catalytic Site Atlas [24] que se pueden buscar utilizando nuevas secuencias de proteínas para predecir sitios funcionales específicos.
Métodos genómicos basados en el contexto
Muchos de los métodos más nuevos para la predicción de la función de las proteínas no se basan en la comparación de la secuencia o estructura como se indicó anteriormente, sino en algún tipo de correlación entre genes / proteínas nuevos y aquellos que ya tienen anotaciones. También conocidos como perfiles filogenómicos, estos métodos basados en el contexto genómico se basan en la observación de que dos o más proteínas con el mismo patrón de presencia o ausencia en muchos genomas diferentes probablemente tengan un vínculo funcional. [12] [25] Mientras que los métodos basados en la homología a menudo se pueden usar para identificar las funciones moleculares de una proteína, los enfoques basados en el contexto se pueden usar para predecir la función celular o el proceso biológico en el que actúa una proteína. [3] [25] Por ejemplo, es probable que las proteínas involucradas en la misma vía de transducción de señales compartan un contexto genómico en todas las especies.
Fusión de genes
La fusión de genes ocurre cuando dos o más genes codifican dos o más proteínas en un organismo y, a través de la evolución, se combinan para convertirse en un solo gen en otro organismo (o viceversa para la fisión de genes ). [3] [26] Este concepto se ha utilizado, por ejemplo, para buscar todas las secuencias de proteínas de E. coli en busca de homología en otros genomas y encontrar más de 6000 pares de secuencias con homología compartida con proteínas individuales en otro genoma, lo que indica una posible interacción entre cada uno. de las parejas. [26] Debido a que las dos secuencias en cada par de proteínas no son homólogas, estas interacciones no se pudieron predecir usando métodos basados en homología.
Co-ubicación / coexpresión
En los procariotas , los grupos de genes que están físicamente juntos en el genoma a menudo se conservan juntos a lo largo de la evolución y tienden a codificar proteínas que interactúan o son parte del mismo operón . [3] Por tanto, la proximidad cromosómica , también denominada método del vecino genético [27], puede utilizarse para predecir la similitud funcional entre proteínas, al menos en procariotas. También se ha visto que la proximidad cromosómica se aplica a algunas vías en genomas eucariotas seleccionados , incluido el Homo sapiens , [28] y con un mayor desarrollo, los métodos de genes vecinos pueden ser valiosos para estudiar las interacciones de proteínas en eucariotas. [25]
Los genes implicados en funciones similares también se cotranscriben a menudo, de modo que a menudo se puede predecir que una proteína no anotada tiene una función relacionada con las proteínas con las que se coexpresa. [12] Los algoritmos de culpabilidad por asociación desarrollados con base en este enfoque pueden usarse para analizar grandes cantidades de datos de secuencias e identificar genes con patrones de expresión similares a los de genes conocidos. [29] [30] A menudo, un estudio de culpabilidad por asociación compara un grupo de genes candidatos (función desconocida) con un grupo objetivo (por ejemplo, un grupo de genes que se sabe que están asociados con una enfermedad en particular) y clasifica los genes candidatos por su probabilidad de pertenecer al grupo objetivo según los datos. [31] Sin embargo, en base a estudios recientes, se ha sugerido que existen algunos problemas con este tipo de análisis. Por ejemplo, debido a que muchas proteínas son multifuncionales, los genes que las codifican pueden pertenecer a varios grupos diana. Se argumenta que es más probable que tales genes se identifiquen en la culpa mediante estudios de asociación y, por lo tanto, las predicciones no son específicas. [31]
Con la acumulación de datos de RNA-seq que son capaces de estimar perfiles de expresión para isoformas empalmadas alternativamente, también se han desarrollado algoritmos de aprendizaje automático para predecir y diferenciar funciones a nivel de isoformas. [32] Esto representa un área de investigación emergente en la predicción de funciones, que integra datos genómicos heterogéneos a gran escala para inferir funciones a nivel de isoformas. [33]
Mapeo computacional de solventes
Uno de los desafíos involucrados en la predicción de la función de las proteínas es el descubrimiento del sitio activo. Esto se complica porque ciertos sitios activos no se forman - esencialmente existen - hasta que la proteína sufre cambios conformacionales provocados por la unión de moléculas pequeñas. La mayoría de las estructuras de proteínas se han determinado mediante cristalografía de rayos X que requiere un cristal de proteína purificado . Como resultado, los modelos estructurales existentes son generalmente de una proteína purificada y, como tales, carecen de los cambios conformacionales que se crean cuando la proteína interactúa con moléculas pequeñas. [35]
El mapeo computacional de solventes utiliza sondas (pequeñas moléculas orgánicas) que se 'mueven' computacionalmente sobre la superficie de la proteína en busca de sitios donde tienden a agruparse. Generalmente se aplican múltiples sondas diferentes con el objetivo de obtener un gran número de conformaciones de sonda-proteína diferentes. Luego, los grupos generados se clasifican en función de la energía libre promedio del grupo. Después de mapear computacionalmente múltiples sondas, el sitio de la proteína donde se forman números relativamente grandes de agrupaciones corresponde típicamente a un sitio activo en la proteína. [35]
Esta técnica es una adaptación computacional del trabajo de 'laboratorio húmedo' de 1996. Se descubrió que determinar la estructura de una proteína mientras está suspendida en diferentes solventes y luego superponer esas estructuras entre sí produce datos donde las moléculas de solvente orgánico (que el las proteínas se suspendieron en) normalmente se agrupan en el sitio activo de la proteína. Este trabajo se llevó a cabo como respuesta a darse cuenta de que las moléculas de agua son visibles en la densidad de electrones mapas producidos por cristalografía de rayos X . Las moléculas de agua interactúan con la proteína y tienden a agruparse en las regiones polares de la proteína. Esto llevó a la idea de sumergir el cristal de la proteína purificada en otros disolventes (por ejemplo , etanol , isopropanol , etc.) para determinar dónde se agrupan estas moléculas en la proteína. Los disolventes se pueden elegir en función de su aproximación, es decir, con qué molécula puede interactuar esta proteína (por ejemplo, el etanol puede sondear interacciones con el aminoácido serina , isopropanol , una sonda para treonina , etc.). Es vital que el cristal de proteína mantenga su estructura terciaria en cada solvente. Este proceso se repite para múltiples disolventes y luego estos datos se pueden usar para intentar determinar los sitios activos potenciales en la proteína. [36] Diez años más tarde, esta técnica fue desarrollada en un algoritmo por Clodfelter et al.
Métodos basados en red
Se pueden usar algoritmos de culpa por asociación para producir una red de asociación funcional para un grupo diana dado de genes o proteínas. Estas redes sirven como una representación de la evidencia de una función compartida / similar dentro de un grupo de genes, donde los nodos representan genes / proteínas y están vinculados entre sí por bordes que representan la evidencia de una función compartida. [37]
Redes integradas
Varias redes basadas en diferentes fuentes de datos se pueden combinar en una red compuesta, que luego puede ser utilizada por un algoritmo de predicción para anotar genes o proteínas candidatos. [38] Por ejemplo, los desarrolladores del sistema bioPIXIE utilizaron una amplia variedad de datos genómicos de Saccharomyces cerevisiae (levadura) para producir una red funcional compuesta para esa especie. [39] Este recurso permite la visualización de redes conocidas que representan procesos biológicos, así como la predicción de componentes novedosos de esas redes. Se han desarrollado muchos algoritmos para predecir la función basándose en la integración de varias fuentes de datos (por ejemplo, genómica, proteómica, interacción de proteínas, etc.), y las pruebas en genes anotados previamente indican un alto nivel de precisión. [37] [40] Las desventajas de algunos algoritmos de predicción de funciones incluyen la falta de accesibilidad y el tiempo requerido para el análisis. Sin embargo, en los últimos años se han desarrollado algoritmos más rápidos y precisos como GeneMANIA (algoritmo de integración de redes de asociación múltiple) [38] y están disponibles públicamente en la web, lo que indica la dirección futura de la predicción de funciones.
Herramientas y bases de datos para la predicción de funciones de proteínas
STRING : herramienta web que integra diversas fuentes de datos para la predicción de funciones. [41]
VisANT : Análisis visual de redes y minería de datos visual integradora. [42]
Ver también
- Predicción de genes
- Genómica estructural
- Genómica funcional
Referencias
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enlaces externos
- La base de datos dcGO
- Banco de datos de proteínas
- Atlas del sitio catalítico
- RaptorX Server para la predicción de funciones de proteínas asistida por modelos
- Blast2GO , herramienta de alto rendimiento para la predicción de funciones de proteínas y la anotación funcional ( página web ).