La biosíntesis de pirimidina ocurre tanto en el cuerpo como a través de la síntesis orgánica.
Biosíntesis de novo de pirimidina
Pasos | Enzimas | Productos | |
1 | carbamoil fosfato sintetasa II [1] | fosfato de carbamoilo | Este es el paso regulado en la biosíntesis de pirimidina en animales. |
2 | transcarbamolilasa aspártica ( aspartato carbamoil transferasa ) [1] | ácido carbamoil aspártico | El grupo fosfato se reemplaza por aspartato. Este es el paso regulado en la biosíntesis de pirimidina en bacterias. |
3 | dihidroorotasa [1] | dihidroorotato | Formación de anillos y deshidratación. |
4 | dihidroorotato deshidrogenasa [2] (la única enzima mitocondrial) | orotar | Luego, el dihidroorotato ingresa a las mitocondrias donde se oxida mediante la eliminación de hidrógenos. Este es el único paso mitocondrial en la biosíntesis de anillos de nucleótidos. |
5 | orotato fosforribosiltransferasa [3] | OMP | PRPP dona un grupo Ribose. |
6 | Descarboxilasa OMP [3] | UMP | Descarboxilación |
uridina-citidina quinasa 2 [4] | UDP | Fosforilación. Se utiliza ATP. | |
nucleósido difosfato quinasa | UTP | Fosforilación. Se utiliza ATP. | |
CTP sintasa | CTP | Se utilizan glutamina y ATP. |
La biosíntesis de Novo de una pirimidina es catalizada por 3 productos génicos CAD, DHODH y UMPS. Las tres primeras enzimas del proceso están codificadas por el mismo gen en CAD, que consiste en carbamoil fosfato sintetasa II , aspartato carbamoiltransferasa y dihidroorotasa . La dihidroorotato deshidrogenasa (DHODH), a diferencia de CAD y UMPS, es una enzima monofuncional y se localiza en las mitocondrias. UMPS es una enzima bifuncional que consta de orotato fosforribosiltransferasa (OPRT) y orotidina monofosfato descarboxilasa (OMPDC) . Tanto CAD como UMPS se localizan alrededor de las mitocondrias, en el citosol. [5] En Fungi , existe una proteína similar pero carece de la función dihidroorotasa: otra proteína cataliza el segundo paso.
En otros organismos ( bacterias , arqueas y otras eucariotas ), los tres primeros pasos los realizan tres enzimas diferentes. [6]
Catabolismo de pirimidina
Las pirimidinas finalmente se catabolizan (degradan) a CO 2 , H 2 O y urea . Citosina se puede dividir a uracilo , que se puede romper más abajo a N-carbamoil-β-alanina , y luego a beta-alanina , CO 2 , y el amoníaco por beta-ureidopropionase . La timina se descompone en β-aminoisobutirato que puede descomponerse en intermedios que eventualmente conducen al ciclo del ácido cítrico .
El β-aminoisobutirato actúa como un indicador aproximado de la tasa de renovación del ADN. [7]
Regulaciones de la biosíntesis de nucleótidos de pirimidina
A través de la inhibición por retroalimentación negativa, los productos finales UTP y UDP evitan que la enzima CAD catalice la reacción en animales. Por el contrario, el PRPP y el ATP actúan como efectores positivos que mejoran la actividad de la enzima. [8]
Farmacoterapia
Modular farmacológicamente el metabolismo de la pirimidina tiene usos terapéuticos.
Los inhibidores de la síntesis de pirimidina se utilizan en la artritis reumatoide activa de moderada a grave y la artritis psoriásica , así como en la esclerosis múltiple . Los ejemplos incluyen leflunomida y teriflunomida .
Síntesis prebiótica de nucleótidos de pirimidina
Para comprender cómo surgió la vida , se requiere conocimiento de las vías químicas que permiten la formación de los componentes básicos de la vida en condiciones prebióticas plausibles . La hipótesis del mundo del ARN sostiene que en la sopa primordial existían ribonucleótidos de pirimidina y purina que flotaban libremente , las moléculas fundamentales que se combinan en serie para formar ARN . Las moléculas complejas como el ARN deben haber surgido de moléculas relativamente pequeñas cuya reactividad se rige por procesos físico-químicos. El ARN está compuesto de nucleótidos de pirimidina y purina , los cuales son necesarios para la transferencia de información confiable y, por lo tanto, la selección natural y la evolución darwiniana . Becker y col. mostró cómo los nucleósidos de pirimidina se pueden sintetizar a partir de moléculas pequeñas y ribosa , impulsados únicamente por ciclos húmedo-seco. [9]
Referencias
- ^ a b c "Gen Entrez: CAD carbamoil-fosfato sintetasa 2, aspartato transcarbamilasa y dihidroorotasa" .
- ^ "Entrez Gene: DHODH dihidroorotato deshidrogenasa" .
- ^ a b "Entrez Gene: UMPS uridina monofosfato sintetasa" .
- ^ "Entrez Gene: UCK2 uridina-citidina quinasa 2" .
- ^ Chitrakar I, Kim-Holzapfel DM, Zhou W, French JB (marzo de 2017). "Estructuras de orden superior en el metabolismo de purinas y pirimidinas". Revista de Biología Estructural . 197 (3): 354–364. doi : 10.1016 / j.jsb.2017.01.003 . PMID 28115257 .
- ^ Garavito MF, Narváez-Ortiz HY, Zimmermann BH (mayo de 2015). "Metabolismo de pirimidina: vías dinámicas y versátiles en patógenos y desarrollo celular". Revista de Genética y Genómica = Yi Chuan Xue Bao . 42 (5): 195-205. doi : 10.1016 / j.jgg.2015.04.004 . PMID 26059768 .
- ^ Nielsen HR, Sjolin KE, Nyholm K, Baliga BS, Wong R, Borek E (junio de 1974). "Ácido beta-aminoisobutírico, una nueva sonda para el metabolismo del ADN y el ARN en tejido normal y tumoral". Investigación del cáncer . 34 (6): 1381–4. PMID 4363656 .
- ^ Jones ME (junio de 1980). "Biosíntesis de nucleótidos de pirimidina en animales: genes, enzimas y regulación de la biosíntesis de UMP". Revisión anual de bioquímica . 49 (1): 253–79. doi : 10.1146 / annurev.bi.49.070180.001345 . PMID 6105839 .
- ^ Becker S, Feldmann J, Wiedemann S, Okamura H, Schneider C, Iwan K, Crisp A, Rossa M, Amatov T, Carell T. Síntesis prebióticamente plausible unificada de ribonucleótidos de ARN de pirimidina y purina. Ciencias. 4 de octubre de 2019; 366 (6461): 76-82. doi: 10.1126 / science.aax2747. PMID: 31604305
enlaces externos
- Descripción general en Queen Mary, Universidad de Londres