El activador del receptor del factor nuclear κ B ( RANK ), también conocido como receptor TRANCE o TNFRSF11A , es un miembro de la subfamilia molecular del receptor del factor de necrosis tumoral (TNFR). RANK es el receptor de RANK-Ligand ( RANKL ) y parte de la vía de señalización RANK / RANKL / OPG que regula la diferenciación y activación de los osteoclastos . Está asociado con la remodelación y reparación ósea, la función de las células inmunitarias, el desarrollo de los ganglios linfáticos, la regulación térmica y el desarrollo de las glándulas mamarias. La osteoprotegerina (OPG) es un receptor señuelo para RANKL y regula la estimulación de la vía de señalización RANK compitiendo por RANKL. El dominio citoplásmico de RANK se uneTRAF 1, 2, 3, 5 y 6 que transmiten señales a objetivos posteriores como NF-κB y JNK .
TNFRSF11A , superfamilia del receptor del factor de necrosis tumoral, miembro 11a, activador de NFKB, CD265, FEO, LOH18CR1, ODFR, OFE, OPTB7, OSTS, PDB2, RANK, TRANCER, miembro 11a de la superfamilia del receptor del factor de necrosis tumoral, miembro 11a de la superfamilia del receptor del TNF, TRANCE R
• componente integral de la membrana • membrana • componente integral de la membrana plasmática • superficie celular • lado externo de la membrana plasmática • citosol • membrana plasmática
Proceso biológico
• regulación del proceso apoptótico • respuesta a la citocina • respuesta a la interleucina-1 • respuesta inmune adaptativa • osificación • quimiotaxis de monocitos • homeostasis de la temperatura circadiana • regulación positiva de la actividad de la cinasa JUN • diferenciación de osteoclastos • señalización célula-célula • regulación positiva de la unión al ADN la actividad del factor de transcripción • factor de necrosis tumoral mediada por vía de señalización • glándula mamaria alvéolo desarrollo • multicelular desarrollo organismo • respuesta al factor de necrosis tumoral • respuesta al lipopolisacárido • regulación positiva de la actividad del factor de transcripción NF-kappaB • regulación positiva de la generación de la fiebre por regulación positiva de secreción de prostaglandinas • regulación positiva de la cascada ERK1 y ERK2 a través de la señalización mediada por TNFSF11 • regulación positiva de la proliferación de la población celular • vía de señalización apoptótica • respuesta a la radiación • vía de señalización mediada por TNFSF11 • respuesta inflamatoria • desarrollo de ganglios linfáticos • transducción de señales • posi regulación positiva de la resorción ósea • diferenciación de osteoclastos multinucleares
RANK se expresa constitutivamente en músculo esquelético, timo, hígado, colon, intestino delgado, glándula suprarrenal, osteoclastos , células epiteliales de glándulas mamarias, próstata, células vasculares [5] y páncreas. Más comúnmente, la activación de NF-κB está mediada por RANKL, pero la sobreexpresión de RANK solo es suficiente para activar la vía de NF-κB. [6]
RANKL (activador del receptor para el factor nuclear κ ligando B) se encuentra en la superficie de las células del estroma , osteoblastos , y células T . [7] [8] [9] Las mutaciones que afectan a RANK se han asociado con la osteopetrosis maligna infantil en humanos, ratones y gatos. [10]
Estructura
RANK es una proteína transmembrana de tipo I de 616 aminoácidos . Su dominio extracelular consta de 184 aminoácidos, su dominio transmembrana tiene 21 aminoácidos y su dominio citoplasmático consta de 383 aminoácidos. [11] Al igual que otros miembros de la familia TNFR, tiene cuatro dominios de pseudo-repetición extracelulares ricos en cisteína (CRD). Comparte un 40% de identidad de aminoácidos con CD40 . RANK está codificado en el cromosoma humano 18q22.1. Muestra un 85% de homología entre homólogos de ratón y humanos. [6]
Hay dos monómeros de RANK relacionados por simetría doble no cristalográfica perpendicular al eje largo de las moléculas en la unidad asimétrica. RANK contiene cuatro CRD que abarcan una longitud de 100 Angstroms, lo que lo convierte en el miembro más largo de la familia TNFR hasta la fecha. [12]
La unión de RANKL a RANK trimeriza el receptor y activa una vía de señalización. El complejo RANK-RANKL forma un complejo heterohexámero. Solo dos de los cuatro CRD de RANK están en contacto directo con el RANKL. La mayoría de los residuos del complejo son hidrófilos. A diferencia de otros miembros del TNFSF, cada interacción de superficie en RANK-RANKL es continua. [12]
Función
Osteoclastogénesis
Se ha demostrado que TRAF6 es imprescindible para la vía de osteoclastogénesis relacionada con RANK. [13] RANKL se une a RANK, que luego se une a TRAF6. TRAF6 estimula la activación de las vías c-jun N-terminal quinasa (JNK) y factor nuclear kappa-b (NF-kB) que desencadenan la diferenciación y activación de los osteoclastos. Este sistema está equilibrado por la expresión relativa de OPG a RANKL, que están altamente regulados por muchos factores, incluidas las hormonas, las señales inmunitarias y los factores de crecimiento. Una sobreexpresión de RANKL puede provocar una sobreproducción y activación de los osteoclastos, que descomponen el hueso. El equilibrio entre RANKL y OPG es un objetivo para la terapia en muchas enfermedades, incluidas la osteoporosis asociada a la deficiencia de estrógenos, la artritis reumatoide, la enfermedad de Paget, la enfermedad periodontal y los tumores y neoplasias óseas. [14]
Termorregulación
También se ha demostrado que RANK es una clave en la señalización de termorregulación en las mujeres, que parece estar regulada por las hormonas sexuales ováricas. RANK se expresa en regiones clave del cerebro asociadas con la termorregulación. La inactivación de RANK en estas regiones provoca una pérdida de la respuesta febril al aumento de los niveles de RANKL. También se ha demostrado que es un mediador crítico de la respuesta febril a la fiebre inducida por lipopolisacáridos y citocinas proinflamatorias IL-1B y TNFa. Este papel clave del sistema RANK-RANKL puede vincular la osteoporosis y los sofocos vistos como síntomas de cambios hormonales en mujeres posmenopáusicas. [15]
Desarrollo de la glándula mamaria
RANK se expresa constitutivamente en los tejidos epiteliales mamarios. El calcio transferido de la madre al feto y al recién nacido es proporcionado por la degradación del hueso femenino por el aumento de la actividad osteoclástica, que está regulada por el eje RANK / RANKL. RANKL también trabaja a través de RANK para proporcionar señales proliferativas y de supervivencia para promover las etapas finales del desarrollo de la glándula mamaria lactante. El RANK o RANKL disfuncional provoca la detención de la diferenciación y la expansión de los paquetes alveolares hacia estructuras mamarias lobulo-alveolares maduras, lo que inhabilita la producción de leche. [dieciséis]
Significación clínica
Cáncer
Se ha informado que RANK y RANKL se expresan en algunas líneas celulares de cáncer de mama y cáncer de próstata. La expresión de RANKL en las células T infiltrantes dentro de los carcinomas mamarios activa las células epiteliales mamarias neoplásicas que expresan RANK que estimulan la metástasis. La expresión de RANKL en estas células y la expresión de RANK en células óseas puede ser la presentación biológica de la idea de semilla y suelo de Paget. La afinidad por RANK de RANKL puede ser la razón por la que estos cánceres tienden a hacer metástasis en los huesos. Una vez que el tumor se siembra en el hueso, las células tumorales estimulan la resorción ósea secretando factores como RANKL o haciendo que el estroma circundante exprese factores de crecimiento. Estos factores de crecimiento luego regulan al alza la producción de RANKL, lo que conduce a la osteoclastogénesis y la destrucción ósea. La destrucción del hueso libera más factores de crecimiento y RANKL que induce más osteoclastogénesis, desencadenando un círculo vicioso de destrucción ósea que se observa en los tumores óseos metastásicos. [11]
Terapias dirigidas
La mayoría de las terapias que se dirigen al eje RANK / RANKL / OPG tienen como objetivo regular a la baja la expresión de RANKL o regular al alza la expresión del receptor señuelo OPG. Por ejemplo, denosumab es un anticuerpo monoclonal completamente humano que está dirigido contra RANKL. En los ensayos de fase I y II, el denosumab provocó una disminución de la resorción ósea en pacientes con mieloma múltiple, cáncer de próstata y cáncer de mama. [11] Otro estudio examinó el desarrollo de pequeños miméticos basados en la estructura de OPG que se unen a RANK y RANKL y causan un acoplamiento defectuoso entre los dos. [17]
Interacciones
Se ha demostrado que RANK interactúa con:
TRAF1 , [18] [19]
TRAF2 , [18] [19] [20] [21]
TRAF3 , [18] [19]
TRAF5 , [18] [20] [21] y
TRAF6 . [18] [19] [20] [21] [22]
Ver también
RANKL
Osteoprotegerina
Osteoinmunología
Referencias
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enlaces externos
RANK + Protein en los encabezados de temas médicos (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos , que es de dominio público .