Regorafenib , vendido bajo la marca Stivarga entre otros, es un inhibidor de múltiples quinasas oral desarrollado por Bayer que se dirige al receptor de tirosina quinasa (RTK) angiogénico, estromal y oncogénico . Regorafenib muestra actividad antiangiogénica debido a su inhibición de tirosina quinasa VEGFR2-TIE2 de doble diana . Desde 2009 se estudió como una posible opción de tratamiento en múltiples tipos de tumores. [1] En 2015, tenía dos aprobaciones en EE. UU. Para cánceres avanzados.
Datos clinicos | |
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Nombres comerciales | Stivarga, Regonix |
Otros nombres | BAHÍA 73-4506 |
AHFS / Drugs.com | Monografía |
MedlinePlus | a613004 |
Datos de licencia |
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Categoría de embarazo |
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Vías de administración | Oral |
Código ATC | |
Estatus legal | |
Estatus legal | |
Datos farmacocinéticos | |
Biodisponibilidad | 69-83% |
Enlace proteico | 99,5% |
Metabolismo | Hepático ( mediado por UGT1A9 ) |
Vida media de eliminación | 20-30 horas |
Excreción | Heces (71%), orina (19%) |
Identificadores | |
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Número CAS | |
PubChem CID | |
DrugBank | |
ChemSpider | |
UNII | |
KEGG | |
CHEBI | |
CHEMBL | |
Tablero CompTox ( EPA ) | |
Tarjeta de información ECHA | 100.248.939 |
Datos químicos y físicos | |
Fórmula | C 21 H 15 Cl F 4 N 4 O 3 |
Masa molar | 482,82 g · mol −1 |
Modelo 3D ( JSmol ) | |
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Homologaciones e indicaciones
Cáncer colorrectal metastásico
Regorafenib demostró aumentar la supervivencia general de los pacientes con cáncer colorrectal metastásico [2] y fue aprobado por la FDA de EE. UU . El 27 de septiembre de 2012. [3]
Después de la apelación de un fabricante, el Regorafenib fue restaurado a la lista de tratamientos financiados por el English Cancer Drugs Fund . [4]
Tumores del estroma gastrointestinal avanzado
El 25 de febrero de 2013, la FDA de EE. UU. Amplió el uso aprobado para tratar a pacientes con tumores del estroma gastrointestinal avanzado que no se pueden extirpar quirúrgicamente y que ya no responden a otros tratamientos aprobados por la FDA para esta enfermedad. En un ensayo clínico con 199 pacientes, los pacientes tratados con regorafenib tuvieron un retraso en el crecimiento del tumor (supervivencia libre de progresión) que fue, en promedio, 3,9 meses más largo que los pacientes que recibieron placebo. [5]
Carcinoma hepatocelular avanzado
El 29 de noviembre de 2018, el Instituto Nacional para la Excelencia en la Salud y la Atención (NICE) aprobó el uso de regorafenib en pacientes con carcinoma hepatocelular avanzado que fueron tratados previamente con sorafenib . [6]
Ensayos clínicos
CRC metastásico: después del ensayo CORRECT, dos ensayos de fase 3 (CONSIGN, CONCUR) mostraron beneficios en comparación con el placebo. La dosis de regorafenib fue de 150 o 160 mg / día durante las primeras 3 semanas de cada ciclo de 4 semanas. [7]
Efectos adversos
Regorafenib está siendo aprobado con un recuadro de advertencia que alerta a los pacientes y a los profesionales de la salud de que se produjo una toxicidad hepática grave y mortal en pacientes tratados con regorafenib durante los estudios clínicos. Los efectos secundarios graves, que ocurrieron en menos del uno por ciento de los pacientes, fueron daño hepático, sangrado severo, ampollas y descamación de la piel, presión arterial muy alta que requirió tratamiento de emergencia, ataques cardíacos y perforaciones (agujeros) en los intestinos. Los efectos secundarios más comunes notificados en pacientes tratados con regorafenib incluyen debilidad o fatiga, pérdida de apetito, síndrome mano-pie (también llamado eritrodisestesia palmo -plantar), diarrea, llagas en la boca (mucositis), pérdida de peso, infección, presión arterial alta, y cambios en el volumen o la calidad de la voz ( disfonía ). [8]
Otras acciones
Regorafenib y al menos uno de sus análogos, sorafenib, son potentes inhibidores de la epóxido hidrolasa soluble (sEH). [9] metaboliza sEH, y en general de ese modo inactiva, ácidos epoxieicosatrienoicos (EETs), ácidos epoxydocosapentaenoic (PEIP), ácidos epoxyeicosatetraenoic (EEQs), y otra epoxi ácidos grasos poliinsaturados que son hechos por varios citocromo P450 epoxigenasas . Los EET, los EDP y los EEQ tienen varios efectos en los animales, incluidas las acciones vasodilatadoras, antihipertensivas y anticoagulantes de la sangre. Sin embargo, los EDP, a diferencia de los EET, inhiben la vascularización, el crecimiento y la metástasis de las células cancerosas humanas in vitro y en modelos animales. [9] Se sugiere que la inhibición de sEH y el consecuente aumento en los niveles de EDP contribuyen a la actividad anticancerígena de regorafenib y análogos relacionados, [9] [10] una posibilidad respaldada por estudios que muestran que 1) el DHA actuó sinérgicamente con regorafenib para aumentar los niveles de EDP e inhibir el crecimiento de varias líneas celulares de cáncer de riñón humano in vitro y 2) el DHA dietético también actuó sinérgicamente con regorafenib para inhibir la invasividad y el crecimiento de una línea celular de cáncer de riñón humano mientras aumenta sus niveles de EPA en ratones. [11] Estos estudios preclínicos sugieren que la suplementación dietética con ácidos grasos omega-3 , particularmente DHA, puede ser útil para mejorar las acciones anticancerígenas del regorafenib en humanos.
Nombres de marca
En Bangladesh con el nombre comercial Regonix. [ cita médica necesaria ] , Regora 40 mg tableta fabricada por Beacon Pharmaceuticals Ltd.
Referencias
- ^ "Bayer anuncia nuevos datos sobre la cartera de oncología que se presentará en el Congreso ECCO-ESMO 2009" . Consultado el 19 de septiembre de 2009 .
- ^ "El ensayo de fase III de Regorafenib en el cáncer colorrectal metastásico cumple el criterio de valoración principal de mejorar la supervivencia general" . Archivado desde el original el 19 de enero de 2012 . Consultado el 26 de octubre de 2011 .
- ^ "La FDA aprueba un nuevo tratamiento para el cáncer colorrectal avanzado" . 27 de septiembre de 2012.
- ^ "Fondo de cáncer indulto por un solo medicamento, Regorafenib" . BBC. 22 de mayo de 2015 . Consultado el 7 de junio de 2015 .
- ^ "La FDA aprueba Stivarga para tumores avanzados del estroma gastrointestinal" . 25 de febrero de 2013.
- ^ "Tratamiento de prolongación de la vida para pacientes con cáncer de hígado avanzado recomendado por NICE" . 29 de noviembre de 2018.
- ^ CONSIGN, CONCUR confirman la eficacia de regorafenib en mCRC. 2015
- ^ "Información de prescripción de la FDA" (PDF) . 27 de septiembre de 2012.
- ^ a b c Zhang G, Kodani S, Hammock BD (enero de 2014). "Los ácidos grasos epoxigenados estabilizados regulan la inflamación, el dolor, la angiogénesis y el cáncer" . Progreso en la investigación de lípidos . 53 : 108-23. doi : 10.1016 / j.plipres.2013.11.003 . PMC 3914417 . PMID 24345640 .
- ^ Hwang SH, Wecksler AT, Zhang G, Morisseau C, Nguyen LV, Fu SH, Hammock BD (julio de 2013). "Síntesis y evaluación biológica de inhibidores de sEH similares a sorafenib y regorafenib" . Cartas de Química Bioorgánica y Medicinal . 23 (13): 3732–7. doi : 10.1016 / j.bmcl.2013.05.011 . PMC 3744640 . PMID 23726028 .
- ^ Kim J, Ulu A, Wan D, Yang J, Hammock BD, Weiss RH (mayo de 2016). "La adición de DHA mejora sinérgicamente la eficacia de regorafenib para la terapia del cáncer de riñón" . Terapéutica del cáncer molecular . 15 (5): 890–8. doi : 10.1158 / 1535-7163.MCT-15-0847 . PMC 4873345 . PMID 26921392 .
enlaces externos
- "Regorafenib" . Portal de información sobre medicamentos . Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.