Resolvinas están especializados mediadores de resolución de pro (SPMs) derivados de ácidos grasos omega-3, ácidos grasos , principalmente el ácido eicosapentanoico (EPA) y ácido docosahexaenoico (DHA), así como el ácido docosapentaenoico (DPA) y ácido clupanodónico . Como autacoides similares a las hormonas que actúan sobre los tejidos locales, las resolvinas se encuentran bajo investigación preliminar por su participación en la promoción de la restauración de la función celular normal después de la inflamación que ocurre después de una lesión tisular. [1] [2] Las resolvinas pertenecen a una clase de ácidos grasos poliinsaturados (PUFA)metabolitos denominados mediadores pro-resolución especializados (SPM). [3] [4]
Bioquímica y producción
Las resolvinas (Rvs) se clasifican en varias subclases basadas en los PUFA de cadena lineal a partir de los cuales se forman y / o un aspecto único de su estructura. Las Resolvin Ds (RvDs) son metabolitos del PUFA de 22 carbonos, DHA (es decir, 4 Z , 7 Z , 10 Z , 13 Z , 16 Z , 19 Z ) -ácido docosahexaenoico); las resolvin Es (RvEs) son metabolitos del PUFA de 20 carbonos, EPA (es decir, 5 Z , 8 Z , 11 Z , 14 Z , 17 Z -ácido 5,8,11,14,17-eicosapentaenoico); la resolvina D n-6DPA (RvDs n-6DPA ) son metabolitos del isómero DPA, ácido osbond (es decir, 4 Z , 7 Z , 10 Z , 13 Z , 16 Z -ácido docosapentaenoico); la resolvina D n-3DPA (RvD n-3DPA ) son metabolitos del isómero DPA, ácido clupanodónico (es decir, ácido 7 Z , 10 Z , 13 Z , 16 Z , 19 Z ) -docosapentaenoico); y las resolvin Ts (RvT) son metabolitos del ácido clupanodónico que, a diferencia de (RvDs n-3DPA (todos los cuales poseen un residuo de 17 S - hidroxilo ), poseen un residuo de 17 R - hidroxilo . Ciertos isómeros de RvD se denominan aspirina resolvin D (AT-RvD) activado porque su síntesis es iniciada por una enzima COX2 modificada por el fármaco para formar el residuo 17 ( R ) -hidroxilo en lugar del 17 ( S ) -hidroxilo de los ReVE; sin embargo, un citocromo P450 aún no identificado Las enzimas también pueden formar este intermedio 17 ( R ) -hidroxi y contribuir así a la producción de AT-RvEs. Todas las resolvinas citadas, excepto las RvDs n-6DPA s, son metabolitos de ácidos grasos omega-3 . [3] [4]
Las siguientes enzimas oxigenasa pueden ser responsables de metabolizar PUFA a resolvinas: 15-lipoxigenasa-1 (es decir, ALOX15 ), posiblemente 15-lipoxigenasa-2 (es decir, ALOX15B ), 5-lipoxigenasa (es decir, ALOX5 ), ciclooxigenasa-2 (es decir, COX-2 ) y ciertas monooxigenasas del citocromo P450 . [3] [5]
Resolvin Ds
Los RvD son metabolitos polihidroxílicos del DHA. Hasta la fecha, se han descrito seis RvD, que varían en el número, la posición y la quiralidad de sus residuos hidroxilo, así como la posición y la isomería cis-trans de sus 6 dobles enlaces . Estos son: RvD1 (7 S , 8 R , 17 S -trihidroxi-DHA), RvD2 (7 S , 16 R , 17 S -trihidroxi-DHA), RvD3 (4 S , 7 R , 17 S -trihidroxi-DHA) , RvD4 (4 S , 5,17 S -trihidroxi-DHA; quiralidad en la posición 5 aún no determinada), RvD5 (7 S , 17 S -dihidroxi-DHA) y RvD6 (4 S , 17 S -dihidroxi-DHA) . (Las estructuras de estos RvD se definen con más detalle en Mediadores pro-resolución especializados # Resolvinas derivadas de DHA ). Estos metabolitos están formados por una amplia gama de células y tejidos mediante el metabolismo inicial de DHA a 7 S -hidroperoxi-DHA y 4 S -hidroperoxi-DHA por una 15-lipoxigenasa (ya sea ALOX15 o posiblemente ALOX15B) seguido por el metabolismo adicional de los dos intermedios de ALOX5 a sus derivados 17-hidroperoxi; estos productos de di-hidroperoxi se alteran adicionalmente a los RvD citados por estas oxigenasas o por reacciones no enzimáticas y la conversión de sus residuos peroxi peroxidasas celulares ubicuas. [3] [5]
Resolvin Es
Los RvE son metabolitos di o trihidroxílicos de EPA. Hasta la fecha, se han descrito cuatro RvE: RvE1 (5 S , 12 R , 18 R -trihidroxi-EPA), 18 S -Rv1 (5 S , 12 R , 18 S -trihidroxi-EPA), RvE2 (5 S , 18 R -dihidroxi-EPA) y RvE3 (17 R , 18 R / S -dihidroxi-EPA). (Las estructuras de los RvE se definen con más detalle en Mediadores pro-resolución especializados # Resolvinas derivadas de EPA ). Las resolvinas Es se forman de manera similar a las Ts que resuelven AT. COX-2 modificado en la actividad por la aspirina o atorvastatina o, alternativamente, un microbiana o, posiblemente, de mamífero citocromo P450 monoxygenase metaboliza EPA a su 18 R hidroperoxi derivado; este intermedio es luego metabolizado por ALOX5 a un epóxido 5,6 que se hidroliza enzimáticamente o no enzimáticamente a RvE1 y 18 S -RvE1 o reduce a RvE2; alternativamente, el hidroperóxido de 18 R se convierte en el producto de diol vecinal 17 R , 18 S , RvE3. [3] [5]
Resolvinas de la serie T
Las plaquetas humanas pretratadas con aspirina o atorvastatina metabolizan el omega-3 DPA, ácido clupanodónico (DPA n-3 ) por la COX2 tratada con aspirina o tratada con atorvastatina a un intermedio de 13 S -hidroperoxi (la aspirina y la atorvastatina cambian la actividad de la COX2 de una ciclooxigenasa . a una enzima formadora de hydroxyperoxidase-El intermedio se hace pasar luego a humanos cercanos neutrófilos que metabolizan, probablemente por la actividad enzimática ALOX5, a cuatro poli- hidroxilo metabolitos: RvT1 (7,13 R , 20-trihidroxi-DPA n-3 ); RvT2 (7,8,13 R -trihidroxi -DPA n-3 ); RvT3 (7,12,13 R -trihidroxi -8 Z , 10 E , 14 E , 16 Z , 19 Z -DPA n-3 ) y RvT4 (7,13 R -dihidroxi-DPA n-3 ). Estudios posteriores encontraron que estos cuatro RvT también están formados por mezclas de neutrófilos humanos y células del endotelio vascular y, además, se detectan en los tejidos infectados de roedores y humanos. [6 ] [7]
Mecanismos putativos
Después de una lesión tisular, la respuesta inflamatoria es un proceso protector para promover la restauración del tejido a la homeostasis . [2] La resolución de la inflamación involucra varios mediadores lipídicos especializados, incluidas las resolvinas. [1] [2] Las resolvinas están bajo investigación de laboratorio por su potencial para actuar a través de receptores acoplados a proteína G (GPR): 1) RvD1 y AT-RvD1 actúan a través del receptor 2 del péptido formilo , que también es activado por ciertas lipoxinas y es por lo tanto, a menudo se denomina receptor ALX / FPR2; 2) RvD1, AT-RVD1, RvD3, AT-RvD3 y RvD5 actúan a través del receptor GPR32 que ahora también se denomina receptor RVD1; 3) RvD2 actúa a través del receptor GPR18 , también denominado ahora receptor RvD2; y 4) RvE1 y el análogo 18 ( S ) de RvE1 son activadores completos, mientras que RvE2 es un activador parcial del receptor CMKLR1 . Todos estos receptores activan sus células madre a través de vías estándar movilizadas por GPR. [4] [8] RvE1, 18 ( S ) -RvE1 y RvE2 inhiben el receptor 1 del leucotrieno B4, que es el receptor de los metabolitos de PUFA que promueven la inflamación, tales como LTB4 y el estereoisómero R de 12-HETE ; inhibiendo la acción de estos mediadores proinflamatorios. [5] [8]
Investigación preliminar
Los metabolitos resolvin de EPA, DHA y DPA y los metabolitos maresin y protectin D1 del DHA están bajo investigación básica por sus posibles influencias sobre la inflamación. [8] Un estudio en humanos informó que no hubo aumento en el contenido de resolvina en orina o plasma después del consumo de aceite de pescado en comparación con un aceite sin omega-3, ya sea antes o después de la exposición a un lipopolisacárido bacteriano conocido por inducir una reacción inflamatoria. [9] Los estudios preliminares en personas con cáncer , enfermedad renal o fibrosis quística mientras recibían PUFA en la dieta o suplementos de aceite de pescado indicaron una mejora de los biomarcadores de inflamación , posiblemente como resultado de las resolvinas. [1]
Referencias
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