Los mediadores pro-resolutivos especializados ( SPM , también denominados mediadores pro-resolutivos especializados ) son una clase grande y creciente de moléculas de señalización celular formadas en las células por el metabolismo de ácidos grasos poliinsaturados (PUFA) por uno o una combinación de lipoxigenasa , ciclooxigenasa y citocromo P450 enzimas monooxigenasa. Los estudios preclínicos , principalmente en modelos animales y tejidos humanos, implican a la SPM en la orquestación de la resolución de la inflamación . [1] [2] [3] Los miembros destacados incluyen las resolvinas yproteinas .
SPM se une a la larga lista de otros agentes fisiológicos que tienden a limitar la inflamación (ver Inflamación § Resolución de la inflamación ), incluidos los glucocorticoides , la interleucina 10 (una citocina antiinflamatoria), el antagonista del receptor de la interleucina 1 (un inhibidor de la acción de la citocina proinflamatoria). , interleucina 1 ), anexina A1 (un inhibidor de la formación de metabolitos proinflamatorios de ácidos grasos poliinsaturados ) y las resolvinas gaseosas, monóxido de carbono (ver Monóxido de carbono § Fisiología humana normal ), óxido nítrico (ver Óxido nítrico § Funciones biológicas ) , y sulfuro de hidrógeno (ver Ácido sulfhídrico § Función en el cuerpo y Ácido sulfhídrico § Participación en enfermedades ). [4] [5]
Los roles absolutos y relativos del SPM junto con otros agentes antiinflamatorios fisiológicos en la resolución de las respuestas inflamatorias humanas quedan por definir con precisión. Sin embargo, los estudios sugieren que los SPM sintéticos que son resistentes a la inactivación metabólica prometen ser herramientas farmacológicas clínicamente útiles para prevenir y resolver una amplia gama de respuestas inflamatorias patológicas junto con la destrucción de tejidos y la morbilidad que estas respuestas causan. Con base en estudios de modelos animales, las enfermedades basadas en la inflamación que pueden ser tratadas por tales análogos de SPM metabólicamente resistentes incluyen no solo respuestas patológicas y que dañan los tejidos a los patógenos invasores, sino también una amplia gama de condiciones patológicas en las que la inflamación es un factor contribuyente, como la alergia. enfermedades inflamatorias (por ejemplo , asma , rinitis ), enfermedades autoinmunes (por ejemplo, artritis reumatoide , lupus eritematoso sistémico ), psoriasis , enfermedad de aterosclerosis que conduce a ataques cardíacos y accidentes cerebrovasculares , diabetes tipo 1 y tipo 2 , síndrome metabólico y ciertos síndromes de demencia (por ejemplo, Alzheimer enfermedad , enfermedad de Huntington ). [1] [2] [3]
Muchos de los SPM son metabolitos de los ácidos grasos omega-3 y se ha propuesto que son responsables de las acciones antiinflamatorias que se atribuyen a las dietas ricas en ácidos grasos omega-3. [6]
Historia
Durante la mayor parte de su período inicial de estudio, las respuestas inflamatorias agudas se consideraron reacciones autolimitadas del sistema inmunitario innato a organismos extraños invasores, lesiones tisulares y otras agresiones. Estas reacciones fueron orquestadas por varios agentes de señalización solubles tales como a) factores quimiotácticos de oligopéptidos N-formilados derivados de organismos extraños (por ejemplo, N-formilmetionina-leucil-fenilalanina ); b) los componentes del complemento C5a y C3a, que son factores quimiotácticos formados durante la activación del sistema del complemento sanguíneo del huésped por organismos invasores o tejidos lesionados; y c) de acogida derivado de células pro-inflamatorias citocinas (por ejemplo interleucina 1s ), pro-inflamatorias derivadas del huésped quimiocinas (por ejemplo, CXCL8 , CCL2 , CCL3 , CCL4 , CCL5 , CCL11 , CXCL10 ), factor activador de plaquetas , y metabolitos PUFA incluyendo en particular leucotrienos (por ejemplo, LTB4 ), ácidos hidroxieicosatetraenoicos (por ejemplo, 5-HETE , 12-HETE ), ácido heptadecatreineoico hidroxilado , 12-HHT y oxoeicosanoides (por ejemplo, 5-oxo-ETE ). Estos agentes funcionaron como señales proinflamatorias al aumentar la permeabilidad de los vasos sanguíneos locales; activar células proinflamatorias unidas a tejidos tales como mastocitos y macrófagos ; y atraer a los sitios inflamatorios nacientes y activar los neutrófilos , monocitos , eosinófilos , células T gamma delta y células T asesinas naturales circulantes . A continuación, las células citadas procedieron a neutralizar los organismos invasores, limitar la lesión tisular e iniciar la reparación tisular. Por lo tanto, se consideró que la respuesta inflamatoria clásica estaba completamente regulada por los agentes de señalización solubles. Es decir, los agentes formaron, orquestaron una respuesta celular inflamatoria, pero luego se disiparon para permitir la resolución de la respuesta. [7] En 1974, sin embargo, Charles N. Serhan y sus renombrados colegas, Mats Hamberg y Bengt Samuelsson , descubrieron que los neutrófilos humanos metabolizan el ácido araquidónico en dos nuevos productos que contienen 3 residuos de hidroxilo y 4 dobles enlaces, a saber, 5,6, Ácido 15-trihidroxi-7,9,11,13-icosatetraenoico y ácido 5,14,15-trihidroxi-6,8,10,12-icosatetraenoico. [8] [9] Estos productos ahora se denominan lipoxina A4 y B4, respectivamente. Si bien inicialmente se encontró que tenían actividad in vitro , lo que sugiere que podrían actuar como agentes proinflamatorios, Serhan y sus colegas y otros grupos encontraron que las lipoxinas, así como una gran cantidad de metabolitos recientemente descubiertos de otros PUFA poseen principalmente, si no exclusivamente, antiinflamatorios. actividades y, por lo tanto, pueden ser cruciales para causar la resolución de la inflamación. Desde este punto de vista, las respuestas inflamatorias no son autolimitantes sino más bien limitadas por la formación de un grupo particular de metabolitos de PUFA que contrarrestan las acciones de las señales proinflamatorias. [10] Más tarde, estos metabolitos de PUFA se clasificaron juntos y se denominaron mediadores pro-resolutivos especializados (es decir, SPM). [11]
Inflamación
La producción y las actividades del SPM sugieren una nueva visión de la inflamación en la que la respuesta inicial a organismos extraños, lesiones tisulares u otras agresiones involucra numerosas moléculas de señalización celular solubles que no solo reclutan varios tipos de células para promover la inflamación sino que al mismo tiempo hacen que estas células produzcan SPM que se retroalimenta sobre sus padres y otras células para amortiguar su actividad proinflamatoria y promover la reparación. La resolución de una respuesta inflamatoria es, por tanto, un proceso activo más que autolimitante que se pone en marcha al menos en parte por los mediadores proinflamatorios iniciadores (p. Ej., Prostaglandina E2 y prostaglandina D2 ) que instruyen a las células relevantes para producir SPM y asumir fenotipo más antiinflamatorio. La resolución de la respuesta inflamatoria normal, entonces, puede implicar cambiar la producción de metabolitos de PUFA proinflamatorios a antiinflamatorios. Respuestas inflamatorias excesivas a insulto, así como muchas respuestas inflamatorias patológicas que contribuyen a diversas enfermedades tales como aterosclerosis , diabetes , enfermedad de Alzheimer , enfermedad inflamatoria del intestino , etc. (véase Inflamación § Los trastornos inflamatorios ) puede reflejar, en parte, un fallo en esta clase traspuesta. Las enfermedades causadas o agravadas por respuestas inflamatorias no adaptativas pueden ser susceptibles de tratamiento con SPM o SPM sintético que, a diferencia de SPM natural, resisten la inactivación metabólica in vivo. [2] [12] [13] El SPM posee actividades superpuestas que funcionan para resolver la inflamación. Los SPM (normalmente más de uno para cada acción enumerada) tienen las siguientes actividades antiinflamatorias en los tipos de células indicados, según se definen en estudios de modelos animales y humanos: [1] [14] [15] [16]
- Neutrófilos : inhiben su migración desde la circulación sanguínea hacia los tejidos inflamados y su liberación de especies reactivas de oxígeno que dañan los tejidos y enzimas unidas a los gránulos; estimula su expresión del receptor de quimiocinas , CCR5 , para inhibir la señalización de las quimiocinas, aumenta su actividad fagocitaria y promueve su muerte por apoptosis .
- Eosinófilos : inhiben su migración desde la circulación sanguínea hacia los tejidos inflamados.
- Monocitos : inhiben su respuesta migratoria a factores quimiotácticos y liberación de mediadores proinflamatorios.
- Linfocitos : inhiben la infiltración de linfocitos CD4 + y CD8 + en sitios inflamados e inhibe la producción de señales proinflamatorias, interleucina-4 e interferón gamma por linfocitos CD4 +; promueve la apoptosis de linfocitos proinflamatorios Th-17 ; promueve que los linfocitos de células B se diferencien en células secretoras de anticuerpos; inhibe que las células linfoides innatas liberen citocinas proinflamatorias como la interleucina-13 mientras las estimula para secretar anfirregulina , un producto que actúa para restaurar la integridad de la mucosa; Inhibe la producción de citocinas proinflamatorias, interleucina-17 e interleucina-23 , contribuyendo así a amortiguar las respuestas inmunitarias adaptativas en las células T auxiliares 17 ; estimula los linfocitos de células T asesinas naturales para inducir la apoptosis en los neutrófilos y eosinófilos de los tejidos inflamados; y aumenta la citotoxicidad del tipo de linfocitos de células asesinas naturales, por ejemplo, promoviendo su capacidad para inducir apoptosis en neutrófilos y eosinófilos en tejidos inflamados.
- Plaquetas : inhiben su agregación y posiblemente con ello su contribución a la coagulación sanguínea.
- Macrófagos : inhiben su infiltración en tejidos inflamados y la liberación de citocinas proinflamatorias; estimular su conversión de un fenotipo proinflamatorio M1 a un fenotipo antiinflamatorio M2 (ver Macrófagos # Subtipos de macrófagos ) que son más activos en la secreción de la citocina antiinflamatoria , Interleucina-10 , más resistentes a convertirse en apoptóticos y más activos en dejando sitios de inflamación.
- Células de microglía : inhiben la liberación de citocinas proinflamatorias por parte de este tipo de macrófago del sistema nervioso central.
- Mastocitos : inhiben su infiltración en los tejidos inflamados y, en los mastocitos pulmonares, la liberación de histamina .
- Células dendríticas : suprime su migración a los ganglios linfáticos, así como la liberación de citocinas proinflamatorias y la expresión de proteínas MHC de clase II .
- Neuronas : actúan a través de sus receptores acoplados a la proteína G diana para inhibir los receptores del dolor (es decir , TRPV1 , TRPV3 , TRPV4 , TRPA1 , TNFR , NMDAR y / o mGluR ) en las neuronas del sistema nervioso periférico , los ganglios de la raíz dorsal y / o espinal cordón suprimiendo así la percepción del dolor.
Los SPM también estimulan los tipos de respuestas antiinflamatorias y reparadoras de tejidos en las células del epitelio , células del endotelio , fibroblastos , células del músculo liso , osteoclastos , osteoblastos , células caliciformes y podocitos renales [1] , además de activar el sistema hemo oxigenasa de las células aumentando así la producción del gasotransmisor protector de tejidos, monóxido de carbono (ver Monóxido de carbono # Fisiología humana normal ), en tejidos inflamados. [17]
Bioquímica
Los SPM son metabolitos del ácido araquidónico (AA), ácido eicosapentaenoico (EPA), ácido docosahexaenoico (DHA) o n-3 DPA (es decir , 7 , 10 Z , 13 Z , 19 Z - ácido docosapentaenoico o ácido clupanodónico); estos metabolitos se denominan lipoxinas (Lx), resolvinas (Rv), proteinas (PD) (también denominadas neuroprotectinas [NP]) y maresinas (MaR). EPA, DHA y n-3 DPA son ácidos grasos n-3; Se propone que sus conversiones a SPM son un mecanismo por el cual los ácidos grasos n-3 pueden mejorar las enfermedades inflamatorias (ver Ácido graso omega-3 # Inflamación ). [18] Las SPM actúan, al menos en parte, ya sea activando o inhibiendo las células mediante la unión y, por lo tanto, activando o inhibiendo la activación de receptores celulares específicos .
Lipoxinas
Las células humanas sintetizan LxA4 y LxB4 metabolizando en serie ácido araquidónico (ácido eicosatrienoico 5 Z , 8 Z , 11 Z , 14 Z ) con a) ALOX15 (o posiblemente ALOX15B ) seguido de ALOX5 ; b) ALOX5 seguido de ALOX15 (o posiblemente ALOX15B); o c) ALOX5 seguido de ALOX12 . Las células y, de hecho, los seres humanos tratados con aspirina forman las lipoxinas del epímero 15 R- hidroxi de estas dos lipoxinas 15 S, es decir, 15-epi-LXA4 y 15-epi-LXB4, a través de una vía que involucra ALOX5 seguida de lipoxinas tratadas con aspirina. ciclooxigenasa 2 (COX2). La COX-2 tratada con aspirina, aunque inactiva en la metabolización del ácido araquidónico a prostanoides , metaboliza este PUFA a ácido 15 R -hidroperoxi-eicosatetraenoico, mientras que la vía ALOX15 (o ALOX15B) metaboliza el ácido araquidónico a ácido 15 S -hidroperoxi-eicosatetraenoico. Las dos lipoxinas activadas por aspirina (AT-lipoxinas) o epi-lipoxinas difieren estructuralmente de LxA4 y LxB4 solo en la quiralidad S versus R de su residuo 15-hidroxilo. Numerosos estudios han encontrado que estos metabolitos tienen una potente actividad antiinflamatoria in vitro y en modelos animales y en humanos pueden estimular las células al unirse a ciertos receptores (bioquímicos) en o sobre estas células. [12] [19] [20] La siguiente tabla enumera las fórmulas estructurales (ETE significa ácido eicosatetraenoico), actividades principales, objetivos de receptores celulares (cuando se conocen) y páginas de Wikipedia que brindan más información sobre la actividad y síntesis de las lipoxinas.
Nombre trivial | Fórmula | Ocupaciones | Receptor (es) | Ver página de Wikipedia |
---|---|---|---|---|
LxA4 | 5 S , 6 R , 15 S -trihidroxi-7 E , 9 E , 11 Z , 13 E -ETE | Antiinflamatorio, bloquea la percepción del dolor [2] [19] | Estimula FPR2 , AHR [19] [21] | Lipoxina , ácido 15-hidroxiicosatetraenoico # 15S-HETE |
LxB4 | 5 S , 14 R , 15 S -trihidroxi-6 E , 8 Z , 10 E , 12 E -ETE | Antiinflamatorio, bloquea la percepción del dolor [2] [19] | ? | Lipoxina , ácido 15-hidroxiicosatetraenoico # 15S-HETE |
15-epi-LxA4 (o AT-LxA4) | 5 S , 6 R , 15 R -trihidroxi-7 E , 9 E , 11 Z , 13 E -ácido eicosatetraenoico | Antiinflamatorio, bloquea la percepción del dolor [2] [19] | estimula FPR2 [19] | Lipoxina , ácido 15-hidroxiicosatetraenoico # 15R-HETE |
15-epi-LxB4 (o AT-LxB4) | 5 S , 14 R , 15 R -trihidroxi-6 E , 8 Z , 10 E , 12 E -ácido eicosatrienoico | Antiinflamatorio, bloquea la percepción del dolor [2] [19] | ? | Lipoxina , ácido 15-hidroxiicosatetraenoico # 15R-HETE |
- El receptor FPL2 (también denominado receptor ALX, ALX / FPR2) se expresa en neutrófilos humanos , eosinófilos , monocitos , macrófagos , células T , fibroblastos sinoviales y epitelio intestinal y de las vías respiratorias , así como en astrocitos de la médula espinal de ratones; GPR32 (también denominado receptor RvD1 o DRV1) se expresa en neutrófilos, linfocitos , monocitos, macrófagos y tejido vascular humanos . Ambos receptores están involucrados en la regulación de la inflamación. [19] [22] El AHR (es decir, el receptor de hidrocarburo de arilo ) es un factor de transcripción activado por ligando que regula las enzimas metabolizadoras de xenobióticos como las enzimas del citocromo P450 .
Resolvinas
Las resolvinas son metabolitos de ácidos grasos omega-3 , EPA, DHA y 7 Z , 10 Z , 13 Z , 16 Z , 19 Z - ácido docosapentaenoico (n-3 DPA). Los tres de estos ácidos grasos omega-3 son abundantes en el pescado de agua salada, los aceites de pescado y otros mariscos. [18] n-3 DPA (también denominado ácido clupanodónico) debe distinguirse de su isómero n-6 DPA, es decir, ácido 4 Z , 7 Z , 10 Z , 13 Z , 16 Z -docosapentaenoico, también denominado ácido osbond.
Resolvinas derivadas de EPA
Las células metabolizan EPA (ácido 5 Z , 8 Z , 11 Z , 14 Z , 17 Z -eicosapentaenoico) mediante una monooxigenasa (s) del citocromo P450 (en los tejidos infectados, un citocromo P450 bacteriano puede suministrar esta actividad) o ciclooxigenasa-2 tratada con aspirina a 18 R hidroperoxi-EPA que después se reduce a 18 R -hidroxi-EPA y además metabolizado por ALOX5 a 5 S hidroperoxi-18 R -hidroxi-EPA; el último producto puede reducirse a su producto 5,18-dihidroxi, RvE2, o convertirse en su 5,6-epóxido y luego actuar sobre él mediante una epóxido hidrolasa para formar un derivado 5,12,18-trihidroxi, RvE1. In vitro, ALOX5 puede convertir 18 S -HETE en el análogo 18 S de RvE1 denominado 18 S -RvE1. 18 R -HETE o 18 S HETE también pueden ser metabolizados por ALOX15 a su 17 S hidroperoxi y después se redujo a su 17 S producto -hidroxi, RV3. RV3, tal como se detecta en los estudios in vitro, es una mezcla dihidroxi de 18 S dihidroxi (es decir, 18 S -RvE3) y 18 R dihidroxi (es decir 18 R -RvE3) isómeros, los cuales, similar a los otros metabolitos anteriormente mencionados poseer potente actividad SPM en modelos in vitro y / o animales. [23] [24] [25] Los estudios in vitro encuentran que ALOX5 puede convertir el 18 S -hidroperoxi-EPA en el 18 S -hidroxi análogo de RvE2 denominado 18 S -RvE2. 18 S -RvE2, sin embargo, tiene poca o ninguna actividad de SPM [25] y, por lo tanto, no se considera aquí como SPM. La siguiente tabla enumera las fórmulas estructurales (EPA significa ácido eicosapentaenoico), actividades principales, objetivos de receptores celulares (cuando se conocen) y páginas de Wikipedia que brindan más información sobre la actividad y síntesis.
Nombre trivial | Fórmula | Ocupaciones | Receptor (es) | Ver página de Wikipedia |
---|---|---|---|---|
RvE1 | 5 S , 12 R , 18 R -trihidroxi-6 Z , 8 E , 10 E , 14 Z , 16 E -EPA | Antiinflamatorio, bloquea la percepción del dolor [1] [26] | estimula CMKLR1 , antagonistas de los receptores de BLT , la activación inhibe de TRPV1 , TRPV3 , NMDAR , y TNFR receptores [1] [16] [23] | Resolvin # E series resolvinas |
18 S -RvE1 | 5 S , 12 R , 18 S -trihidroxi-6 Z , 8 E , 10 E , 14 Z , 16 E -EPA | Antiinflamatorio, bloquea la percepción del dolor [1] [26] | estimula CMKLR1 , antagonista del receptor de BLT [23] [27] | Resolvin # E series resolvinas |
RvE2 | 5 S , 18 R -dihidroxi-6 E , 8 Z , 11 Z , 14 Z , 16 E -EPA | Antiinflamatorio [1] | agonista parcial del receptor de CMKLR1 , antagonista del receptor de BLT [23] [28] | Resolvin # E series resolvinas |
RVE3 | 17 R , 18 R / S -dihidroxi-5 Z , 8 Z , 11 Z , 13 E , 15 E -EPA | Antiinflamatorio [1] | ? | Resolvin # E series resolvinas |
- CMKLR1 ( receptor tipo 1 de quimiocinas ), también denominado receptor de resolvina ChemR23 o serie E (ERV), se expresa en células NK reguladoras de la inflamación , macrófagos, células dendríticas y células linfoides innatas , así como en células epiteliales y en el cerebro. tejidos renales, cardiovasculares, gastrointestinales y mieloides ; BLT es el receptor de LTB4 junto con ciertos otros agentes proinflamatorios y se expresa en neutrófilos, eosinófilos, monocitos, macrófagos, células T, mastocitos y células dendríticas humanos, así como en tejido vascular; GPR32 (también denominado receptor RvD1 o DRV1) se expresa en neutrófilos, linfocitos , monocitos, macrófagos y tejido vascular humanos que regulan la inflamación . TRPV1 y TRPV3 se expresan en neuronas y células de soporte, principalmente del sistema nervioso periférico , que participan en la percepción sensorial del dolor; el receptor NMDA es un receptor de glutamato y una proteína de canal iónico que participa en el control de la plasticidad sináptica y la memoria. [1] [22] [23]
Resolvinas derivadas de DHA
Las células metabolizan el DHA (4 Z , 7 Z , 10 Z , 13 Z , 16 Z , 19 Z -ácido docosahexaenoico) mediante ALOX15 o una monooxigenasa (s) del citocromo P450 (las bacterias pueden suministrar la actividad del citocromo P450 en los tejidos infectados) o aspirina -ciclooxigenasa-2 tratada a 17 S -hidroperoxi-DHA que se reduce a 17 S -hidroxi-DHA. ALOX5 metaboliza este intermedio a a) 7 S -hidroperoxi, 17 S -hidroxi-DHA que luego se reduce a su análogo 7 S , 17 S- dihidroxi, RvD5; b) 4 S hidroperoxi, 17 S -hidroxi-DHA que se reduce a su 4 S , 17 S analógica dihidroxi, RvD6; c) 7 S , 8 S -epoxi-17 S -DHA que luego se hidroliza para 7,8,17-trihidroxi y 7,16,17-trihydorxy productos, RvD1 y RvD2, respectivamente; y d) 4 S , 5 S -epoxi-17 S -DHA que luego se hidroliza a 4,11,17-trihidroxi y 4,5,17-trihidroxi productos, RvD3 y RvD4, respectivamente. Estos seis RvD poseen un residuo hidroxi 17 S ; Sin embargo, si la ciclooxigenasa-2 tratada con aspirina es la enzima iniciadora, contienen un residuo 17 R -hidroxi y se denominan 17 R -RvD, RvD desencadenado por aspirina o AT-RvD 1 a 6. En ciertos casos, el resultado final Las estructuras de estos AT-RvD se asumen por analogía con las estructuras de sus homólogos de RvD. Los estudios han encontrado que la mayoría (y presumiblemente todos) de estos metabolitos tienen una potente actividad antiinflamatoria in vitro y / o en modelos animales. [22] [23] [24] [29] La siguiente tabla enumera las fórmulas estructurales, las principales actividades con citas, los receptores celulares y las páginas de Wikipedia que brindan más información sobre la actividad y síntesis de estas resolvinas de la serie D.
Nombre trivial | Fórmula | Ocupaciones | Receptor (es) | Ver páginas de Wikipedia |
---|---|---|---|---|
RvD1 | 7 S , 8 R , 17 S -trihidroxi-4 Z , 9 E , 11 E , 13 Z , 15 E , 19 Z -DHA | Antiinflamatorio, bloquea la percepción del dolor [1] [30] | estimula GPR32 , FPR2 , inhibe la activación de TRPV3 , TRPV4 , TRPA1 [23] | Resolvin # D series resolvinas |
RvD2 | 7 S , 16 R , 17 S -trihidroxi-4 Z , 8 E , 10 Z , 12 E , 14 E , 19 Z -DHA | Antiinflamatorio, bloquea la percepción del dolor [1] [31] Aumenta la supervivencia después de la sepsis [32] | estimula GPR32 , GPR18 , FPR2 , inhibe la activación de TRPV1 y TRPA1 [16] [17] | Resolvin # D series resolvinas |
RvD3 | 4 S , 11 R , 17 S -trihidroxi-5 Z , 7 E , 9 E , 13 Z , 15 E , 19 Z -DHA | Antiinflamatorio [1] | estimula GPR32 [23] | Resolvin # D series resolvinas |
RvD4 | 4 S , 5 R , 17S-trihidroxi-6 E , 8 E , 10 Z , 13 Z , 15 E , 19 Z -DHA | ? | ? | Resolvin # D series resolvinas |
RvD5 | 7 S , 17 S -dihidroxi-4 Z , 8 E , 10 Z , 13 Z , 15 E , 19 Z -DHA | Antiinflamatorio [1] | estimula GPR32 [23] | Resolvin # D series resolvinas |
RvD6 | 4 S , 17 S -dihidroxi-5 E , 7 Z , 10 Z , 13 Z , 15 E , 19 Z -DHA | ? | ? | Resolvin # D series resolvinas |
17 R -RvD1 (AT-RvD1) | 7 S , 8 R , 17 R -trihidroxi-4 Z , 9 E , 11 E , 13 Z , 15 E , 19 Z -DHA | Antiinflamatorio, bloquea la percepción del dolor [1] [30] | estimula FPR2 , GPR32 , inhibe la activación de TRPV3 , TRPV4 y TNFR [16] [23] | Resolvin # resolvin D activada por aspirina |
17 R -RvD2 (AT-RvD2) | 7 S , 16 R , 17 R -trihidroxi-4 Z , 8 E , 10 Z , 12 E , 14 E , 19 Z -DHA | ? | ? | Resolvin # resolvin D activada por aspirina |
17 R -RvD3 (AT-RvD3) | 4 S , 11 R , 17 R -trihidroxi-5 Z , 7 E , 9 E , 13 Z , 15 E , 19 Z -DHA | Antiinflamatorio [1] | estimula GPR32 [23] | Resolvin # resolvin D activada por aspirina |
17 R -RvD4 (AT-RvD4) | 4 S , 5 R , 17 R -trihidroxi-6 E , 8 E , 10 Z , 13 Z , 15 E , 19 Z DHA | ? | ? | Resolvin # resolvin D activada por aspirina |
17 R -RvD5 (AT-RvD5) | 7 S , 17 R -dihidroxi-4 Z , 8 E , 10 Z , 13 Z , 15 E , 19 Z -DHA | ? | ? | Resolvin # resolvin D activada por aspirina |
17 R -RvD6 (AT-RvD6) | 4 S , 17 R -dihidroxi-5 E , 7 Z , 10 Z , 13 Z , 15 E , 19 Z -DHA | ? | ? | Resolvin # resolvin D activada por aspirina |
- La distribución y las funciones principales de GPR32, FPR2, TRPV1 y TRPV3 se dan en la sección anterior de resolvinas derivadas de EPA; TRPA1 es un canal de iones quimiosensor ubicado en la membrana plasmática de muchos tipos de células humanas; TRPV4, también denominado canal activado osmóticamente relacionado con el receptor vanilloide (VR-OAC) y miembro 4 del canal potencial del receptor transitorio similar a OSM9 (OTRPC4) 2], está implicado en múltiples funciones y disfunciones fisiológicas. Con respecto al SPMS, ambos receptores median la percepción de diversas formas de dolor desencadenado por inflamación. [1] [23]
- El producto inicial del ataque de la 15-lipoxigenasa al DHA es 17 S -hidroperoxi-4 Z , 7 Z , 10 Z , 13 Z , 15 E , 19 Z -ácido docosahexaenoico (17-HpDHA) que luego puede ser rápidamente reducido por un efecto celular. glutatión peroxidasa (s) a 17 S -hidroxi-4 Z , 7 Z , 10 Z , 13 Z , 15 E , 19 Z -ácido docosahexaenoico (17-HDHA). La 17-HDHA tiene una potente actividad antiinflamatoria y se ha clasificado como SPM aunque no como resolvina. [33] [34] De manera similar, 14 S , 20 R -dihidroxi-4 Z , 7 Z , 10 Z , 12 E , 16 Z , 18 E -ácido docosahexaenoico, aunque aún no se le ha asignado un número de RvD, califica como un RvD- SPM relacionado. Es un metabolito DHA elaborado por eosinófilos de ratón , detectado en el líquido peritoneal de ratones sometidos a peritonitis experimental y que posee la capacidad de inhibir la entrada de leucocitos en el peritoneo de ratones sometidos a peritonitis experimental . [24] [35] Finalmente, dos conjugados de resolvin sulfido (8-glutatiónilo, 7,17-dihidroxi-4Z, 9,11,13Z, 15E, 19Z-ácido docosahexaenoico y 8-cisteinilglicinilo, 7,17-dihidroxi-4Z , 9,11,13Z, 15E, 19Z-ácido docosahexaenoico) se forman a partir de su precursor 7,17-dihidroxi por células in vitro, para acelerar la regeneración de lesiones experimentales en gusanos planarios y para tener un potente efecto antiinflamatorio. actividad en varios sistemas modelo in vitro. [36]
resolvinas derivadas de n-3 DPA
Las resolvinas derivadas de n-3 DPA (es decir, 7 Z , 10 Z , 13 Z , 16 Z , 19 Z -ácido docosahexaenoico) se han identificado recientemente como SPM. En el sistema modelo utilizado para identificarlos, las plaquetas humanas pretratadas con aspirina para formar COX2 acetilada o la estatina , atorvastatina , para formar S-ntrosilada y así modificar la actividad de esta enzima, metabolizar n-3 DPA para formar un 13 R -hidroperoxi-n- 3 intermedio DPA que se pasa a los neutrófilos humanos cercanos ; estas células entonces metabolizar el producto intermedio a cuatro poli- hidroxilo metabolitos denomina resolvina T1 (RvT1), RvT2, RvT3, y RvT4. ( Aún no se ha determinado la quiralidad de sus residuos de hidroxilo). Estas resolvinas de la serie T también se forman en ratones que experimentan respuestas inflamatorias experimentales y tienen una potente actividad antiinflamatoria in vitro e in vivo; son particularmente eficaces para reducir la inflamación sistémica y para aumentar la supervivencia de ratones inyectados con dosis letales de la bacteria E. coli . [24] [37] [38] Otro conjunto de resolvinas n-3 DPA recientemente descritas, RvD1 n-3 , RvD2 n-3 y RvD5 n-3 , se han nombrado en función de sus presuntas analogías estructurales con las resolvins RvD1, RvD2 y RvD5, respectivamente. Estas tres resolvinas derivadas de n-3 DPA no se han definido con respecto a la quiralidad de sus residuos hidroxilo o la isomería Cis-trans de sus dobles enlaces, pero poseen una potente actividad antiinflamatoria en modelos animales y células humanas; también tienen acciones protectoras para aumentar la supervivencia de ratones sometidos a sepsis por E. coli . [38] La siguiente tabla enumera las fórmulas estructurales (DPA significa ácido docosapentaenoico), actividades principales, objetivos de receptores celulares (cuando se conocen) y páginas de Wikipedia que brindan más información sobre la actividad y síntesis.
Nombre trivial | Fórmula | Ocupaciones | Receptor (es) | Ver páginas de Wikipedia |
---|---|---|---|---|
RvT1 | 7,13 R , 20-trihidroxi-8 E , 10 Z , 14 E , 16 Z , 18 E -DPA | Antiinflamatorio [24] [37] | ? | Resolvin # T series resolvinas |
RvT2 | 7,8,13 R -trihidroxi -9 E , 11 E , 14 E , 16 Z , 19 Z -DPA | Antiinflamatorio [24] [37] | ? | Resolvin # T series resolvinas |
RvT3 | 7,12,13 R -trihidroxi -8 Z , 10 E , 14 E , 16 Z , 19 Z -DPA | Antiinflamatorio [24] [37] | ? | Resolvin # T series resolvinas |
RvT4 | 7,13 R -dihidroxi-8 E , 10 Z , 14 E , 16 Z , 19 Z -DPA | Antiinflamatorio [24] [37] | ? | Resolvin # T series resolvinas |
RvD1 n-3 | 7,8,17-trihidroxi-8,10,13,15,19-DPA | Antiinflamatorio [38] | ? | Resolvin # Resolvin Dn-3DPA |
RvD2 n-3 | 7,16,17-trihidroxi-8,10,12,14,19-DPA | Antiinflamatorio [38] | ? | Resolvin # Resolvin Dn-3DPA |
RvD5 n-3 | 7,17-dihidroxi-8,10,13,15,19-DPA | Antiinflamatorio [38] | GPR101 [39] | Resolvin # Resolvin Dn-3DPA |
Protectinas / neuroprotectinas
Proteínas / neuroprotectinas derivadas de DHA
Las células metabolizan el DHA por ALOX15, por una monooxigenasa de citocromo P450 bacteriana o de mamífero (Cyp1a1, Cyp1a2 o Cyp1b1 en ratones; consulte las familias CYP450 # CYP en humanos y animales CYP450 ) o por ciclooxigenasa-2 a 17 S -hidroperoxi tratada con aspirina o 17 R intermedios hidroperoxi (véase la subsección anterior); este intermedio se convierte después en un 16 S , 17 S - epóxido que se hidroliza entonces (probablemente por un epóxido hidrolasa soluble a protectin D1 (PD1, también denominado neuroprotectina D1 [NPD1] cuando se forma en el tejido neural). [2] PDX es formado por el metabolismo de DHA por dos lipoxigenasas en serie, probablemente una 15-lipoxigenasa y ALOX12 . 22-Hydroxy-PD1 (también denominado 22-hydroxy-NPD1) está formado por la oxidación Omega de PD1 probablemente por una enzima citocromo P450 no identificada . Los productos de oxidación omega de la mayoría de los metabolitos de PUFA bioactivos son mucho más débiles que sus precursores, el 22-hidroxi-PD1 es tan potente como el PD1 en los ensayos inflamatorios. El PD1 activado por aspirina (AT-PD1 o AP-NPD1) es el 17 R -hidroxilo diastereómero de PD1 formados por el metabolismo inicial de DHA por COX-2 o, posiblemente, una enzima del citocromo P450 tratado con aspirina a 17 R -hidroxi-DHA y su posterior metabolismo posiblemente en forma similar a la que forma PD1. 10-Epi-PD1 ( ent-AT-NPD1), el diastereómero 10 S -hidroxi de PD1, ha sido detectado d en pequeñas cantidades en neutrófilos humanos . Si bien no se ha definido su vía sintética in vivo, la 10-epi-PD1 tiene actividad antiinflamatoria. [24] [40] La siguiente tabla enumera las fórmulas estructurales (DHA significa ácido docosahexaenoico), actividades principales, objetivos de receptores celulares (cuando se conocen) y páginas de Wikipedia que brindan más información sobre la actividad y síntesis.
Nombre trivial | Fórmula | Ocupaciones | Receptor (es) | Ver páginas de Wikipedia |
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PD1 (NPD1) | 10 R , 17 S -dihidroxi-4 Z , 7 Z , 11 E , 13 E , 15 Z , 19 Z -DHA | antiinflamatorio, protección / regeneración nerviosa, bloquea la percepción del dolor [41] | inhibe la activación de TRPV1 [16] | Neuroprotectina D1 |
PDX | 10 S , 17 S -dihidroxi-4 Z , 7 Z , 11 E , 13 Z , 15 E , 19 Z -DHA | antiinflamatorio, inhibe la activación plaquetaria [42] | ? | Neuroprotectina D1 # Protectina DX y Dihidroxi-E, Z, E-PUFA |
22-hidroxi-PD1 | 10 R , 17 S , 22-trihidroxi-4 Z , 7 Z , 11 E , 13 E , 15 Z , 19 Z -DHA | antiinflamatorio [41] | ? | Neuroprotectina D1 # Protectina DX y Dihidroxi-E, Z, E-PUFA |
17-epi-PD1 (AT-PD1) | 10 R , 17 R -dihidroxi-4 Z , 7 Z , 11 E , 13 E , 15 Z , 19 Z -DHA | antiinflamatorio [13] | ? | Neuroprotectina D1 # PD1 desencadenada por aspirina |
10-epi-PD1 (ent-AT-NPD1) | 10 S , 17 S -Dihidroxi-4 Z , 7 Z , 11 E , 13 E , 15 Z , 19 Z -DHA | antiinflamatorio [41] | ? | Neuroprotectina D1 # 10-epi-PD1 |
- El receptor TRPV1 se analiza en la sección de resolvina derivada de EPA.
- Aunque todavía no se han dado nombres triviales, ciertos isómeros de las proteinas también demuestran tener actividad SPM: el isómero cis-trans 13 Z de 10-epi-PD1, 10 S , 17 S -dihidroxi-4 Z , 7 Z , 11 E , 13 Z , 15 E , 19 Z -DHA, es un metabolito relativamente abundante en comparación con PD1 detectado en el líquido peritoneal de un modelo de peritonitis de ratón (aunque no detectado en leucocitos estimulados) y tiene una actividad antiinflamatoria moderadamente potente en este modelo; 10 R , 17 S -dihidroxi-4 Z , 7 Z , 11 E , 13 E , 15 E , 19 Z -DHA, es un metabolito prominente detectado en leucocitos estimulados, no detectado en el modelo de peritonitis de ratón y tiene un efecto antiinflamatorio moderado actividad en el último modelo; y 10 S , 17 S -dihidroxi-4 Z , 7 Z , 11 E , 13 E , 15 Z , 19 Z -DHA, aunque no se detecta en el modelo de ratón de peritonitis o leucocitos estimulados, es más potente que incluso PD1 en inhibiendo la peritonitis en el modelo de ratón. [43] Además de estos compuestos, dos conjugados de protein-sulfido (16-glutatiónilo, 17-hidroxi-4Z, 7Z, ácido 10,12,14,19Z-docosahexaenoico y 16-cisteinilglicinilo, 17-hidroxi-4Z, 7Z, 10,12,14,19Z-ácido docosahexaenoico) se forman in vitro, aceleran la regeneración de gusanos planarios lesionados y tienen una potente actividad antiinflamatoria en sistemas modelo in vitro. [36]
Protectinas / neuroprotectinas derivadas de n-3 DPA
Se han descrito proteinas derivadas de n-3 DPA con similitudes estructurales con PD1 y PD2, se ha determinado que se forman in vitro y en modelos animales, y se han denominado PD1 n-3 y PD2 n-3 , respectivamente. Se presume que estos productos se forman en mamíferos por el metabolismo de n-3 DPA por una actividad de 15-lipoxigenasa no identificada en intermedio de 16,17-epóxido y la posterior conversión de este intermedio en los productos dihidroxílicos PD1 n-3 y PD2. n-3 . PD1 n-3 tiene actividad antiinflamatoria en un modelo de peritonitis de ratón ; PD2 n-3 tiene actividad antiinflamatoria en un modelo in vitro. [38] [44] La siguiente tabla enumera las fórmulas estructurales (DPA significa ácido docosapentaenoico), las principales actividades, los receptores celulares dianas (cuando se conocen) y las páginas de Wikipedia que brindan más información sobre la actividad y la síntesis.
Nombre trivial | Fórmula | Ocupaciones | Receptor (es) | Ver páginas de Wikipedia |
---|---|---|---|---|
PD1 n-3 | 10,17-dihidroxi-7,11,13,15,19-DPA | antiinflamatorio [38] | ? | - |
PD2 n-3 | 16,17-dihidroxi-7,10,12,14,19-DPA | antiinflamatorio [44] | ? | - |
Maresins
Maresinas derivadas de DHA
Las células metabolizan el DHA por ALOX12 , otra lipoxigenasa (12/15-lipoxigenasa en ratones) o una vía no identificada a 13 S , 14 S - epóxido -4 Z , 7 Z , 9 E , 11 E , 16 Z , 19 Z -DHA intermedio (13 S , 14 S -epoxi-marisina MaR ) y luego hidrolizar este intermedio mediante una actividad epóxido hidrolasa (que poseen ALOX 12 y 12/15-lipoxigenasa de ratón) a MaR1 y MaR2. Durante este metabolismo, las células también forman 7-epi-Mar1, es decir, el isómero 7 S- 12 E de Mar1, así como los metabolitos 14 S -hidroxi y 14 R -hidroxi del DHA. Los últimos hidroximetabolitos pueden ser convertidos por una enzima citocromo P450 no identificada en maresina like-1 (Mar-L1) y Mar-L2 por oxidación omega ; alternativamente, el DHA puede metabolizarse primero a 22-hidroxi-DHA por CYP1A2 , CYP2C8 , CYP2C9 , CYP2D6 , CYP2E1 o CYP3A4 y luego metabolizarse a través de las vías de formación de epóxido citadas a Mar-L1 y MaR-L2. Los estudios han encontrado que estos metabolitos tienen una potente actividad antiinflamatoria in vitro y en modelos animales. [13] [23] [24] La siguiente tabla enumera las fórmulas estructurales (DHA significa ácido docosahexaenoico), actividades principales, objetivos de receptores celulares (cuando se conocen) y páginas de Wikipedia que brindan más información sobre la actividad y síntesis.
Nombre trivial | Fórmula | Ocupaciones | Receptor (es) | Ver páginas de Wikipedia |
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MaR1 | 7 R , 14 S -dihidroxi-4 Z , 8 E , 10 E , 12 Z , 16 Z , 19 Z -DHA | antiinflamatorio, regenerador de tejidos, bloquea la percepción del dolor [13] | Inhibe la activación del receptor vainilloide TRPV1 y TRPA1 [16] [23] | Maresin |
MaR2 | 13 R , 14 S -dihidroxi-4 Z , 7 Z , 9 E , 11 E , 16 Z , 19 Z-DHA | antiinflamatorio [13] | ? | Maresin |
7-epi-MaR1 | 7 S , 14 S -dihidroxi-4 Z , 8 E , 10 Z , 12 E , 16 Z , 19 Z -DHA | antiinflamatorio [41] | ? | Maresin |
MaR-L1 | 14 S , 22-dihidroxi-4 Z , 7 Z , 10 Z , 12 E , 16 Z , 19 Z -DHA | antiinflamatorio [41] [45] | ? | - |
MaR-L2 | 14 R , 22-dihidroxi-4 Z , 7 Z , 10 Z , 12 E , 16 Z , 19 Z -DHA | antiinflamatorio [41] [45] | ? | - |
- Los estudios en ratones detectaron una serie de isómeros del ácido docosahexaenoico R / S 14,21-dihidroxi-4 Z , 7 Z , 10 Z , 12 E , 16 Z , 19 Z (14 R , 21 R -diHDHA, 14 R , 21 Se forman S -diHDHA, 14 S , 21 R -diHDHA y 14 S , 21 S -diHDHA) en tejidos inflamados y en cultivos de macrófagos murinos; los isómeros 14 R , 21-diHDHA y 14 S , 21-diHDHA promovieron la cicatrización de heridas en modelos de inflamación en ratones. [13] [46]
- Los eosinófilos de ratón metabolizan el DHA a un producto similar al marisen, 14 S , 20 R -dihidroxi-4 Z , 7 Z , 10 Z , 12 E , 16 Z , 18 Z -ácido docosahexaenoico. Este producto, así como su isómero 14, S , 20 S posee una potente actividad antiinflamatoria en ratones. [24]
- El receptor TRPV1 se analiza en la sección de resolvina derivada de EPA; el receptor TRPA1 se analiza en la sección de resolvina derivada de DHA.
Maresinas derivadas de n-3 DPA
Se supone que las maresinas derivadas de n-3 DPA se forman en mamíferos mediante el metabolismo de n-3 DPA por una actividad 12-lipoxigenasa indefinida en un intermedio de 14-hidroperoxi-DPA y la posterior conversión de este intermedio en productos di-hidroxilo que tienen han sido denominados MaR1 n-3 , MaR2 n-3 y MaR3 n-3 basándose en sus analogías estructurales con MaR1, MaR2 y MaR3, respectivamente. Se ha encontrado que MaR1 n-3 y MaR n-3 poseen actividad antiinflamatoria en ensayos in vitro de la función de los neutrófilos humanos. Estas maresinas n-3 derivadas de DPA no se han definido con respecto a la quiralidad de sus residuos hidroxilo o la isomería cis-trans de sus dobles enlaces. [38] La siguiente tabla enumera las fórmulas estructurales (DPA significa ácido docosapentaenoico), actividades principales, objetivos de receptores celulares (cuando se conocen) y páginas de Wikipedia que brindan más información sobre la actividad y síntesis.
Nombre trivial | Fórmula | Ocupaciones | Receptor (es) | Ver páginas de Wikipedia |
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MaR1 n-3 | 7 S , 14 S -dihidroxi-8 E , 10 E , 12 Z , 16 Z , 19 Z -DPA | antiinflamatorio [38] [41] | ? | - |
MaR2 n-3 | 13,14-dihidroxi-7,9,111,16,19-DPA | antiinflamatorio [38] | ? | - |
MaR3 n-3 | 13,14-dihidroxi-7,9,111,16,19-DPA | ? | ? | - |
Otros metabolitos de PUFA con actividad similar a SPM
Los siguientes metabolitos de PUFA, aunque todavía no están clasificados formalmente como SPM, se han descrito recientemente y se ha determinado que tienen actividad antiinflamatoria.
metabolitos n-3 DPA
10 R , 17 S -dihidroxi-7 Z , 11 E , 13 E , 15 Z , 19 Z -ácido docosapentaenoico (10 R , 17 S -diHDPA EEZ ) se ha encontrado en exudados inflamados de modelos animales y posee in vitro y en vivo actividad antiinflamatoria casi tan potente como PD1. [41]
metabolitos n-6-DPA
n-6 DPA (es decir, 4 Z , 7 Z , 10 Z , 13 Z , 16 Z -ácido docosapentaenoico u ácido osbond) es un isómero de n-3 DPA (ácido clupanodónico) que se diferencia del último ácido graso solo en la ubicación de sus 5 dobles enlaces. Las células metabolizan n-6 DPA a 7-hidroxi-DPA n-6 , 10,17-dihidroxi-DPA n-6 y 7,17-dihidroxi-DPA n-3 ; Se ha demostrado que los dos primeros metabolitos poseen actividad antiinflamatoria en estudios in vitro y en modelos animales. [38]
metabolitos oxo-DHA y oxo-DPA
Las células metabolizan DHA y n-3 DPA por COX2 a productos 13-hidroxi-DHA y 13-hidroxi-DPA n-3 y por COX2 tratada con aspirina a productos 17-hidroxi-DHA y 17-hidroxi-DPA n-3 y pueden luego oxidar estos productos para no correspondiente oxo (es decir cetónicos derivados), 13-oxo-DHA (también denominada e lectrophilic f atty ácido o xo d erivative o Efox-D6), 13-oxo-DPA n-3 ( Efox -D5) , 17-oxo-DHA (17-EFOX-D6) y 17-oxo-DPA n-3 (17-EFOX-D3). Estos oxo metabolitos activan directamente el receptor nuclear Gamma del receptor activado por proliferador de peroxisomas y poseen actividad antiinflamatoria como se evalúa en sistemas in vitro. [38]
Metabolitos de docosahexaenoil etanolamida
El éster de etanolamida DHA (el análogo DHA de aracindonil etanolamida [es decir, anandamida ]) se metaboliza a 10,17-dihidroxidocosahexaenoil etanolamida (10,17-diHDHEA) y / o 15-hidroxi-16 (17) -epoxi-docosapentaenoil etanolamida (15- HEDPEA) por tejido cerebral de ratón y neutrófilos humanos . Ambos compuestos poseen actividad antiinflamatoria in vitro; La 15-HEDPEA también tiene efectos protectores de tejidos en modelos de ratón de lesión pulmonar y reperfusión tisular. Al igual que la anandamida, ambos compuestos activan el receptor cannabinoide . [47] [48]
Prostaglandinas e isoprostanos
Los derivados de PUFA que contienen una estructura de ciclopentenona son químicamente reactivos y pueden formar aductos con varios tejidos diana, particularmente proteínas. Algunos de estos PUFA-ciclopentenonas se unen a los residuos de azufre en el KEAP1 componente de la KEAP1- NFE2L2 complejo de proteínas en el citosol de las células. Esto niega la capacidad de KEAP1 para unirse a NFE2L2; en consecuencia, NFE2L2 se vuelve libre para translocarse a la nucleasa y estimular la transcripción de genes que codifican proteínas activas en la desintoxicación de especies reactivas de oxígeno ; este efecto tiende a reducir las reacciones inflamatorias. Los PUFA-ciclopentenonas también pueden reaccionar con el componente IKK2 del complejo proteico citosólico IKK2 - NFκB , inhibiendo así que NFκB estimule la transcripción de genes que codifican diversas proteínas proinflamatorias. Uno o ambos de estos mecanismos parecen contribuir a la capacidad de ciertos PUFA-ciclopenetenonas altamente reactivos para exhibir actividad SPM. Los PUFA-ciclopentenonas incluyen dos prostaglandinas , (PG) Δ12-PGJ2 y 15-desoxi-Δ12,14-PGJ2, y dos isoprostanos , 5,6-epoxiisoprostano E2 y 5,6-epoxiisoprostano A2. Ambos PGJ2 son metabolitos derivados del ácido araquidónico fabricados por ciclooxigenasas , principalmente COX-2 , que se induce en muchos tipos de células durante la inflamación. Ambos isoprostanos se forman no enzimáticamente como resultado del ataque al enlace del ácido araquidónico a los fosfolípidos celulares por especies reactivas de oxígeno ; luego se liberan de los fosfolípidos para liberarse y atacar sus proteínas objetivo. Se ha demostrado que los cuatro productos forman y poseen actividad SPM en varios estudios in vitro de tejido humano y animal, así como en estudios in vivo de modelos animales de inflamación; se los ha denominado mediadores pro-resolutivos de la inflamación [49].
Estudios de manipulación genética
Los ratones con deficiencia de su gen 12/15-lipoxigenasa (Alox15) exhiben una respuesta inflamatoria prolongada junto con varios otros aspectos de una respuesta inflamatoria patológicamente mejorada en modelos experimentales de lesión de la córnea , inflamación de las vías respiratorias y peritonitis . Estos ratones también muestran una tasa acelerada de progresión de la aterosclerosis, mientras que los ratones que sobreexpresan la 12/15-lipoxigenasa exhiben una tasa retardada de desarrollo de la aterosclerosis. Los conejos que sobreexpresaban Alox15 mostraron una destrucción tisular reducida y una pérdida ósea reducida en un modelo de periodontitis . [2] De manera similar, los ratones deficientes en Alox5 exhiben un componente inflamatorio empeorado, falta de resolución y / o disminución de la supervivencia en modelos experimentales de enfermedad por virus sincitial respiratorio , enfermedad de Lyme , enfermedad de Toxoplasma gondii y lesión de la córnea . [2] Estos estudios indican que la supresión de la inflamación es una función principal de la 12/15-lipoxigenasa y Alox5 junto con los SPM que producen en al menos ciertos modelos experimentales de inflamación en roedores; Aunque estas lipoxigenasas de roedores difieren de los ALOX15 y ALOX5 humanos en el perfil de los metabolitos de PUFA que producen, así como en varios otros parámetros (por ejemplo, distribución tisular), estos estudios genéticos permiten que los ALOX15, ALOX5 y los SPM humanos que producen puedan desempeñar un papel importante. funciones antiinflamatorias similares en humanos.
La desactivación simultánea de los tres miembros de la familia CYP1 de enzimas del citocromo P450 en ratones, es decir, Cyp1a1, Cyp1a2 y Cyp1b1, provocó un aumento en el reclutamiento de neutrófilos al peritoneo en ratones sometidos a peritonitis experimental; Estos ratones con triple knockout también exhibieron un aumento en el nivel de LTB4 en el líquido peritoneal y disminuciones en los niveles de NPD1 en el líquido peritoneal, así como los precursores de varios SPMS, incluidos el ácido 5-hidroxieicosatetraenoico , el ácido 15-hidroxieicosatetraenoico , el ácido 18-hidroxieicosapentaenoico, el 17-hidroxidocosahexaenoico. ácido y 14-hidroxidocosahexaenoico. Estos resultados apoyan la idea de que las enzimas Cyp1 contribuyen a la producción de ciertas SPM y respuestas inflamatorias en ratones; Por tanto, las enzimas CYP1 pueden desempeñar un papel similar en los seres humanos. [50]
Estudios clínicos
En un ensayo controlado aleatorio , AT-LXA4 y un análogo comparativamente estable de LXB4, 15 R / S -metil-LXB4, redujeron la gravedad del eccema en un estudio de 60 lactantes. [51] [52] Un análogo sintético de ReV1 se encuentra en fase de prueba clínica III (consulte Fases de la investigación clínica ) para el tratamiento del síndrome del ojo seco basado en inflamación ; Junto con este estudio, se están llevando a cabo otros ensayos clínicos (NCT01639846, NCT01675570, NCT00799552 y NCT02329743) que utilizan un análogo de RvE1 para tratar diversas afecciones oculares. [15] RvE1, Mar1 y NPD1 se encuentran en estudios de desarrollo clínico para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas y pérdida auditiva. [2] Y, en un solo estudio, la LXA4 inhalada redujo la broncoprovocación iniciada por LTC4 en pacientes con asma. [15]
Referencias
- ^ a b c d e f g h i j k l m n o p q Qu Q, Xuan W, Fan GH (2015). "Funciones de las resolvinas en la resolución de la inflamación aguda". Cell Biology International . 39 (1): 3-22. doi : 10.1002 / cbin.10345 . PMID 25052386 . S2CID 10160642 .
- ^ a b c d e f g h yo j k Serhan CN, Chiang N, Dalli J (2015). "El código de resolución de la inflamación aguda: mediadores lipídicos pro-resolución novedosos en resolución" . Seminarios de Inmunología . 27 (3): 200–15. doi : 10.1016 / j.smim.2015.03.004 . PMC 4515371 . PMID 25857211 .
- ^ a b Heras-Sandoval D, Pedraza-Chaverri J, Pérez-Rojas JM (2016). "Papel del ácido docosahexaenoico en la modulación de las células gliales en la enfermedad de Alzheimer" . Revista de neuroinflamación . 13 (1): 61. doi : 10.1186 / s12974-016-0525-7 . PMC 4787218 . PMID 26965310 .
- ^ Haworth O, CD de Buckley (2015). "Vías implicadas en la resolución de la enfermedad inflamatoria articular". Seminarios de Inmunología . 27 (3): 194–9. doi : 10.1016 / j.smim.2015.04.002 . PMID 25944272 .
- ^ Wallace JL, Ianaro A, Flannigan KL, Cirino G (2015). "Mediadores gaseosos en la resolución de la inflamación". Seminarios de Inmunología . 27 (3): 227–33. doi : 10.1016 / j.smim.2015.05.004 . PMID 26095908 .
- ^ Serhan CN (2014). "Los mediadores de lípidos pro-resolución son pistas para la fisiología de resolución" . Naturaleza . 510 (7503): 92–101. Código Bibliográfico : 2014Natur.510 ... 92S . doi : 10.1038 / nature13479 . PMC 4263681 . PMID 24899309 .
- ^ Serhan CN (2011). "La resolución de la inflamación: el diablo en el frasco y en los detalles" . Revista FASEB . 25 (5): 1441–8. doi : 10.1096 / fj.11-0502ufm . PMC 3228345 . PMID 21532053 .
- ^ Serhan CN, Hamberg M, Samuelsson B (1984). "Trihidroxitetraenos: una nueva serie de compuestos formados a partir del ácido araquidónico en leucocitos humanos". Comunicaciones de investigación bioquímica y biofísica . 118 (3): 943–9. doi : 10.1016 / 0006-291x (84) 91486-4 . PMID 6422933 .
- ^ Serhan CN, Hamberg M, Samuelsson B (1984). "Lipoxinas: nueva serie de compuestos biológicamente activos formados a partir del ácido araquidónico en leucocitos humanos" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 81 (17): 5335–9. Código Bibliográfico : 1984PNAS ... 81.5335S . doi : 10.1073 / pnas.81.17.5335 . PMC 391698 . PMID 6089195 .
- ^ Watoh Y, Hirosawa J, Saitoh N, Oda M, Sato T, Yamauchi N (1989). "[Anestesia con isoflurano para un niño con distrofia miotónica]". Masui. The Japanese Journal of Anesthesiology (en japonés). 38 (11): 1514–7. PMID 2585721 .
- ^ Serhan CN (2009). "Enfoque de sistemas para la resolución de la inflamación: identificación de nuevos mediadores antiinflamatorios y pro-resolutivos" . Revista de trombosis y hemostasia . 7 Supl. 1: 44–8. doi : 10.1111 / j.1538-7836.2009.03396.x . PMID 19630766 . S2CID 3394218 .
- ^ a b Headland SE, Norling LV (2015). "La resolución de la inflamación: principios y desafíos". Seminarios de Inmunología . 27 (3): 149–60. doi : 10.1016 / j.smim.2015.03.014 . PMID 25911383 .
- ^ a b c d e f Serhan CN, Dalli J, Colas RA, Winkler JW, Chiang N (2015). "Protectinas y maresinas: nuevas familias pro-resolutivas de mediadores en inflamación aguda y metaboloma bioactivo de resolución" . Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Biología molecular y celular de los lípidos . 1851 (4): 397–413. doi : 10.1016 / j.bbalip.2014.08.006 . PMC 4324013 . PMID 25139562 .
- ^ Barnig C, Levy BD (2015). "La inmunidad innata es un factor clave para la resolución de la inflamación en el asma" . Revisión respiratoria europea . 24 (135): 141–53. doi : 10.1183 / 09059180.00012514 . PMC 4490858 . PMID 25726564 .
- ^ a b c Basil MC, Levy BD (2016). "Mediadores pro-resolutivos especializados: reguladores endógenos de infección e inflamación" . Reseñas de la naturaleza. Inmunologia . 16 (1): 51–67. doi : 10.1038 / nri.2015.4 . PMC 5242505 . PMID 26688348 .
- ^ a b c d e f Lim JY, Park CK, Hwang SW (2015). "Funciones biológicas de las resolvinas y sustancias relacionadas en la resolución del dolor" . BioMed Research International . 2015 : 830930. doi : 10.1155 / 2015/830930 . PMC 4538417 . PMID 26339646 .
- ^ a b Shinohara M, Serhan CN (2016). "Moléculas Proresolving endógenas novedosas: mediadores gaseosos y derivados de ácidos grasos esenciales en la resolución de la inflamación" . Revista de aterosclerosis y trombosis . 23 (6): 655–64. doi : 10.5551 / jat.33928 . PMC 7399282 . PMID 27052783 .
- ^ a b Calder PC (2015). "Ácidos grasos omega-3 marinos y procesos inflamatorios: efectos, mecanismos y relevancia clínica". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Biología molecular y celular de los lípidos . 1851 (4): 469–84. doi : 10.1016 / j.bbalip.2014.08.010 . PMID 25149823 .
- ^ a b c d e f g h Romano M, Cianci E, Simiele F, Recchiuti A (2015). "Lipoxinas y lipoxinas activadas por aspirina en la resolución de la inflamación". Revista europea de farmacología . 760 : 49–63. doi : 10.1016 / j.ejphar.2015.03.083 . PMID 25895638 .
- ^ Chandrasekharan JA, Sharma-Walia N (2015). "Lipoxinas: la forma de la naturaleza para resolver la inflamación" . Revista de investigación sobre inflamación . 8 : 181–92. doi : 10.2147 / JIR.S90380 . PMC 4598198 . PMID 26457057 .
- ^ Chiang N, Serhan CN, Dahlén SE, Drazen JM, Hay DW, Rovati GE, Shimizu T, Yokomizo T, Brink C (2006). "El receptor de lipoxina ALX: potentes acciones estereoselectivas y específicas de ligando in vivo". Revisiones farmacológicas . 58 (3): 463–87. doi : 10.1124 / pr.58.3.4 . PMID 16968948 . S2CID 6496181 .
- ^ a b c Duvall MG, Levy BD (2015). "Resinas, proteinas y maresinas derivadas de DHA y EPA en la inflamación de las vías respiratorias" . Revista europea de farmacología . 785 : 144–55. doi : 10.1016 / j.ejphar.2015.11.001 . PMC 4854800 . PMID 26546247 .
- ^ a b c d e f g h yo j k l m n Serhan CN, Chiang N, Dalli J, Levy BD (2015). "Mediadores lipídicos en la resolución de la inflamación" . Perspectivas de Cold Spring Harbor en biología . 7 (2): a016311. doi : 10.1101 / cshperspect.a016311 . PMC 4315926 . PMID 25359497 .
- ^ a b c d e f g h yo j k Barden AE, Mas E, Mori TA (2016). "Suplementación de ácidos grasos n-3 y mediadores proresolving de la inflamación" . Opinión actual en lipidología . 27 (1): 26–32. doi : 10.1097 / MOL.0000000000000262 . PMID 26655290 . S2CID 45820130 .
- ^ a b Oh SF, Pillai PS, Recchiuti A, Yang R, Serhan CN (2011). "Acciones pro-resolutivas y biosíntesis estereoselectiva de resolvinas de la serie 18S E en leucocitos humanos e inflamación murina" . La Revista de Investigación Clínica . 121 (2): 569–81. doi : 10.1172 / JCI42545 . PMC 3026718 . PMID 21206090 .
- ^ a b Ji RR, Xu ZZ, Strichartz G, Serhan CN (2011). "Funciones emergentes de las resolvinas en la resolución de la inflamación y el dolor" . Tendencias en neurociencias . 34 (11): 599–609. doi : 10.1016 / j.tins.2011.08.005 . PMC 3200462 . PMID 21963090 .
- ^ Weylandt KH, Chiu CY, Gomolka B, Waechter SF, Wiedenmann B (2012). "Ácidos grasos omega-3 y sus mediadores lipídicos: hacia una comprensión de la formación de resolvina y protectina". Prostaglandinas y otros mediadores lipídicos . 97 (3–4): 73–82. doi : 10.1016 / j.prostaglandins.2012.01.005 . PMID 22326554 .
- ^ Serhan CN, Chiang N (2013). "Mediadores lipídicos de la fase de resolución de la inflamación: agonistas de la resolución" . Opinión Actual en Farmacología . 13 (4): 632–40. doi : 10.1016 / j.coph.2013.05.012 . PMC 3732499 . PMID 23747022 .
- ^ Winkler JW, Orr SK, Dalli J, Cheng CY, Sanger JM, Chiang N, Petasis NA, Serhan CN (2016). "Estereoasignación de Resolvin D4 y sus nuevas acciones en la protección del huésped y eliminación bacteriana" . Informes científicos . 6 : 18972. Código Bibliográfico : 2016NatSR ... 618972W . doi : 10.1038 / srep18972 . PMC 4705531 . PMID 26743932 .
- ^ a b Farooqui AA (2012). "Mediadores de lípidos derivados de ácidos grasos n-3 en el cerebro: nuevas armas contra el estrés oxidativo y la inflamación". Química Medicinal Actual . 19 (4): 532–43. doi : 10.2174 / 092986712798918851 . PMID 22204329 .
- ^ Klein CP, Sperotto ND, Maciel IS, Leite CE, Souza AH, Campos MM (2014). "Efectos de las resolvinas de la serie D sobre cambios neuroquímicos y de comportamiento en un modelo similar a la fibromialgia en ratones". Neurofarmacología . 86 : 57–66. doi : 10.1016 / j.neuropharm.2014.05.043 . PMID 24929111 . S2CID 34108750 .
- ^ http://www.jimmunol.org/content/198/2/842.long
- ^ Ramon S, Baker SF, Sahler JM, Kim N, Feldsott EA, Serhan CN, Martínez-Sobrido L, Topham DJ, Phipps RP (2014). "El mediador especializado de proresolución 17-HDHA mejora la respuesta inmune mediada por anticuerpos contra el virus de la influenza: ¿una nueva clase de adyuvante?" . Revista de inmunología . 193 (12): 6031–40. doi : 10.4049 / jimmunol.1302795 . PMC 4258475 . PMID 25392529 .
- ^ Kim N, Ramon S, Thatcher TH, Woeller CF, Sime PJ, Phipps RP (2016). "Mediadores pro-resolución especializados (SPM) inhiben la producción de IgE de células B humanas" . Revista europea de inmunología . 46 (1): 81–91. doi : 10.1002 / eji.201545673 . PMC 4710564 . PMID 26474728 .
- ^ Yokokura Y, Isobe Y, Matsueda S, Iwamoto R, Goto T, Yoshioka T, Urabe D, Inoue M, Arai H, Arita M (2014). "Identificación del ácido 14,20-dihidroxi-docosahexaenoico como un nuevo metabolito antiinflamatorio" . Revista de bioquímica . 156 (6): 315-21. doi : 10.1093 / jb / mvu044 . PMID 25012818 .
- ^ a b Dalli J, Ramon S, Norris PC, Colas RA, Serhan CN (2015). "Nuevos proresolving y resolvin tisular regenerativo y protegen vías conjugadas con sulfido" . Revista FASEB . 29 (5): 2120–36. doi : 10.1096 / fj.14-268441 . PMC 4415017 . PMID 25713027 .
- ^ a b c d e Dalli J, Chiang N, Serhan CN (2015). "Elucidación de las nuevas resolvinas de la serie 13 que aumentan con atorvastatina y aclaran las infecciones" . Medicina de la naturaleza . 21 (9): 1071–5. doi : 10.1038 / nm.3911 . PMC 4560998 . PMID 26236990 .
- ^ a b c d e f g h yo j k l Weylandt KH (2015). "Mediadores y metabolitos derivados del ácido docosapentaenoico - El nuevo mundo de la medicina mediadora de lípidos en pocas palabras". Revista europea de farmacología . 785 : 108-115. doi : 10.1016 / j.ejphar.2015.11.002 . PMID 26546723 .
- ^ Flak, MB y col. GPR101 media las acciones pro-resolutivas de RvD5n-3 DPA en artritis e infecciones. Revista de investigación clínica 130, 359–373 (2020).
- ^ Balas L, Guichardant M, Durand T, Lagarde M (2014). "Confusión entre la proteina D1 (PD1) y su isómero protectina DX (PDX). Una visión general de los dihidroxi-docosatrienos descritos hasta la fecha". Biochimie . 99 : 1-7. doi : 10.1016 / j.biochi.2013.11.006 . PMID 24262603 .
- ^ a b c d e f g h Balas L, Durand T (2016). "E, E, Z-docosatrienos dihidroxilados. Una descripción general de su síntesis y significado biológico". Progreso en la investigación de lípidos . 61 : 1-18. doi : 10.1016 / j.plipres.2015.10.002 . PMID 26545300 .
- ^ Lagarde M, Véricel E, Liu M, Chen P, Guichardant M (2014). "Relaciones estructura-función de productos de dioxigenasa no cíclica de ácidos grasos poliinsaturados: poxitrinas como una clase de derivados bioactivos" . Biochimie . 107 Pt A: 91–4. doi : 10.1016 / j.biochi.2014.09.008 . PMID 25223888 .
- ^ Serhan CN, Gotlinger K, Hong S, Lu Y, Siegelman J, Baer T, Yang R, Colgan SP, Petasis NA (2006). "Acciones antiinflamatorias de la neuroprotectina D1 / protectin D1 y sus estereoisómeros naturales: asignaciones de docosatrienos que contienen dihidroxi" . Revista de inmunología . 176 (3): 1848–59. doi : 10.4049 / jimmunol.176.3.1848 . PMID 16424216 .
- ^ a b Dalli J, Colas RA, Serhan CN (2013). "Nuevos inmunoresolventes n-3: estructuras y acciones" . Informes científicos . 3 : 1940. Código Bibliográfico : 2013NatSR ... 3E1940D . doi : 10.1038 / srep01940 . PMC 3672887 . PMID 23736886 .
- ^ a b Hong S, Lu Y, Tian H, Alapure BV, Wang Q, Bunnell BA, Laborde JM (2014). "Los leucocitos y plaquetas producen mediadores de lípidos similares a la maresina y rescatan la función reparadora de los macrófagos con diabetes" . Química y Biología . 21 (10): 1318-29. doi : 10.1016 / j.chembiol.2014.06.010 . PMC 4224612 . PMID 25200603 .
- ^ Lu Y, Tian H, Hong S (2010). "Nuevos ácidos 14,21-dihidroxi-docosahexaenoicos: estructuras, vías de formación y mejora de la cicatrización de heridas" . Revista de investigación de lípidos . 51 (5): 923–32. doi : 10.1194 / jlr.M000059 . PMC 2853460 . PMID 19965612 .
- ^ Shinohara M, Mirakaj V, Serhan CN (2012). "La metabolómica funcional revela nuevos productos activos en el metaboloma DHA" . Fronteras en inmunología . 3 : 81. doi : 10.3389 / fimmu.2012.00081 . PMC 3342038 . PMID 22566962 .
- ^ Yang R, Fredman G, Krishnamoorthy S, Agrawal N, Irimia D, Piomelli D, Serhan CN (2011). "La decodificación de la metabolómica funcional con docosahexaenoil etanolamida (DHEA) identifica nuevas señales bioactivas" . La Revista de Química Biológica . 286 (36): 31532–41. doi : 10.1074 / jbc.M111.237990 . PMC 3173121 . PMID 21757729 .
- ^ Friedli O, Freigang S (2016). "Fosfolípidos oxidados que contienen ciclopentenona y sus isoprostanos como mediadores pro-resolutivos de la inflamación" . Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Biología molecular y celular de los lípidos . 1862 (4): 382–392. doi : 10.1016 / j.bbalip.2016.07.006 . PMID 27422370 .
- ^ Divanovic S, Dalli J, Jorge-Nebert LF, Flick LM, Gálvez-Peralta M, Boespflug ND, Stankiewicz TE, Fitzgerald JM, Somarathna M, Karp CL, Serhan CN, Nebert DW (2013). "Contribuciones de las tres monooxigenasas de CYP1 a vías mediadoras de lípidos proinflamatorias y de resolución de inflamación" . Revista de inmunología . 191 (6): 3347–57. doi : 10.4049 / jimmunol.1300699 . PMC 3810452 . PMID 23956430 .
- ^ Wu SH, Chen XQ, Liu B, Wu HJ, Dong L (2013). "Eficacia y seguridad de la 15 (R / S) -metil-lipoxina A (4) en el tratamiento tópico del eccema infantil". The British Journal of Dermatology . 168 (1): 172–8. doi : 10.1111 / j.1365-2133.2012.11177.x . PMID 22834636 . S2CID 31721094 .
- ^ Aslam I, Sandoval LF, Feldman SR (2014). "Novedades en el tratamiento tópico de las enfermedades alérgicas de la piel". Opinión actual en alergia e inmunología clínica . 14 (5): 436–50. doi : 10.1097 / ACI.0000000000000093 . PMID 25061854 . S2CID 20136504 .